Спосіб одержання лікарського засобу “фамотидин” у формі таблеток

Спосіб одержання лікарського засобу у формі таблеток, що включає змішування активної речовини з крохмалем та цукром молочним, зволоження та гранулювання одержаної суміші, сушіння вологих гранул, сухе гранулювання з подальшим опудрюванням гранул та таблетуванням, який відрізняється тим, що як активну речовину використовують фамотидин, при змішуванні додають цукрову пудру та/або аеросил, зволоження проводять 5-15% розчином полівінілпіролідону або 515% розчином полівінілпіролідону, змішаному з цукровою пудрою, сушать гранули при 35-50°С, опудрюють їх сумішшю кальцію стеарату та кислоти стеаринової у співвідношенні 1:1, а на отримані таблетки наносять захисне покриття. Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до способів одержання таблеток лікарських засобів, що містять фамотидін. Відомий спосіб одержання лікарського засобу у формі таблеток, що включає приготування таблеткової суміші шляхом змішування активної речовини (наприклад, теофілін), зв'язуючої (етилцелюлоза) та ковзної (стеарат кальцію або магнію та аморфний діоксид кремнію) речовин з подальшим пресуванням одержаної суміші [1]. Відомий засіб одержання лікарського засобу у формі таблеток, що включає змішування активної речовини (наприклад, ремантадин, теофілін, ацетилсаліцилова кислота, кальцитонін) зі зв'язуючою речовиною - сополімером, одержаним радикальною сополімеризацією акриламіду, етилакрилату та вінілпіролідону у водному середовищі при ваговому співвідношенні мономерів 3 : 1 : 1. Одержану суміш ретельно перемішують протягом двох годин, змінюючи напрямок обертання змішувача через кожні 20 хвилин, після чого таблетують на ротаційному пресі [2]. Відомий спосіб одержання таблеток кислотовміщуючого засобу, який здійснюють таким чином: розраховану кількість ацетилсаліцилової кислоти та сухого крохмалю ретельно перемішують, зволожують 5% крохмальним клейстером, гранулюють, після чого отримані гранули сушать при 50°С. Потім висушені гранули повторно зволожують 5% крохмальним клейстером, пропускають через гранулятор і гранули знову сушать при 50°С. Цей процес здійснюють ще 1 - 2 рази, Так само отримують гранули гідрокарбонату натрію, які потім об'єднують з гранулами ацетилсаліцилової кислоти, додають тальк в межах 3%, перемішують і таблетують [3]. Відомий спосіб одержання таблеток, який здійснюють таким чином: гранулювання проводять в псевдозрідженому шарі, активну речовину (наприклад, хлорпірамін - гідрохлорид, меліпрамін, бензциклан, нітрогліцерин, трилебіт, теофілін) змішують з вінілпіролідон - вінілацетатом та поліакриловою кислотою при співвідношенні (5 : 1) - (1 : 5) в присутності 0,5 - 10 мас. % стеаринової кислоти та/або цетилстеаринового спирту в розчині ізопропанолу. Отримані гранули сушать, потім знову гранулюють, після чого гомогенизують з тальком та стеаратом магнію і таблетують [4]. Відомий спосіб одержання таблеток шляхом (19) UA (11) 31438 (13) C2 (21) 98094674 (22) 02.09.1998 (24) 15.04.2002 (46) 15.04.2002, Бюл. № 4, 2002 р. (72) Штейнгарт Марк Вольфович, Гончаров Микола Іванович, Скакун Нонна Миколаївна, Заболотний Вадим Олександрович, Георгієвський Віктор Петрович, Нельзева Людмила Борисівна, Бочарова Людмила Сергіївна, Оболенцева Галина Володимирівна, Брюзгінова Людмила Петрівна, Супрун Ольга Всеволодівна, Серебрякова Ольга Володимирівна, Шульга Юрій Іванович, Шульга Світлана Григорівна (73) Спільне українсько-естонське підприємство "ЮкрЕст ІнтерКом Лтд" у формі товариства з обмеженою відповідальністю (56) EP, A1, 0 473 431, 04.03.1992 US, A, 5,785,995, 28.07.1998 US, A, 5,004,613, 02.04.1991 US, A, 3 31438 4 змішування активної речовини з сополімером та вою пудрою, сушать гранули при 35 - 50°С, опудорганічним розчинником з подальшим упарюванрюють їх сумішшю кальцію стеарату та кислоти ням розчинника, причому як активну речовину вистеаринової у співвідношенні 1 : 1, а на отримані користовують переважно клонідін, як сополімер таблетки наносять захисне покриття. акрилову та/або метакрилову кислоту та/або їх Технічний результат, якого досягають при акрилові ефіри з розміром зерен 50 - 500 мм, після здійсненні винаходу, полягає у забезпеченні стабіупарювання розчинника сухий залишок подрібнюльності лікарського засобу "Фамотидин" в процесі ють в присутності інертного носія і таблетують з його виробництва, зберігання та використання, додаванням допоміжних речовин [5]. відповідності його основним фармакопейним виВідомий спосіб одержання таблеток нікорандімогам до лікарської форми, а також забезпечення лу, який здійснюють таким чином: маніт, подрібненеобхідного рівня фармако-терапевтичних власний на струминному млині на частинки з середнім тивостей. розміром 3мкм, помішають в ємкість і замішують Лікарський засіб "Фамотидин", який одержують водою, потім пропускають через сито (35 меш) і по заявляємому способу, відноситься до III поковисушують при 50°С на протязі 3 годин. Висушені ління Н2 гістамінблокаторів і має такі властивості: частинки маніта гранулюють на ситі (35 меш), піспригнічує продукцію соляної кислоти як базальної, ля чого змішують з нікоранділом, кальцію карбоктак і стимульовану гістаміном, гастрином та ацесиметилцелюлозою та стеаратом магнію. Одертилхоліном, знижує активність пепсину. Застосожану суміш таблетують [6]. вують при виразковій хворобі шлунка та дванадцяНайбільш близьким до заявляемого є спосіб типалої кишки у фазі загострення, при одержання таблеток фенасалу, який здійснюють профілактиці загострень виразкової хвороби, при таким чином: розраховану кількість фенасалу, цусимптоматичних виразках, синдромі Золлінгера кру молочного та крохмалю картопляного просіюЕллісона та інше. Тривалість дії засобу при одноють через капронове сито № 11, потім ретельно разовому прийомі залежить від дози і складає від все перемішують і суміш зволожують 5% розчином 12 до 24 годин. крохмального клейстеру. Зволожену масу пропусНаводимо конкретні приклади здійснення викають через гранулятор з діаметром отворів баранаходу. бана 3мм. Одержаний вологий гранулят сушать Приклад 1. В змішувач загружають 8,0 кг фапри температурі 70 - 80°С до залишкової вологості мотидину, 37,0 кг крохмалю, 36,0 кг цукру молоч3 - 4%, після чого проводять суху грануляцію на ного, 0,4 кг цукрової пудри та 0,4 кг аеросилу, погрануляторі з діаметром отворів барабана 2мм. тім перемішують протягом 20 хвилин, після чого Сухий гранулят опудрюють сумішшю крохмалю вводять при перемішуванні 14,0 кг 10% розчину картопляного, кальцію стеарату та аеросилу і табполівінілліролідону. Отриману масу гранулюють, летують на роторному пресі РТМ-41. Одержані потім сушать при 40°С до залишкової вологості 2 таблетки сушать при 105 - 110°С [7]. 3%. Висушені гранули знову гранулюють, а потім До недоліків прототипу слід віднести те, що опудрюють сумішшю кислоти стеаринової (0,4 кг) при його здійсненні неможливо забезпечити стабіта кальцію стеарату (0,4 кг), після чого таблетують льність лікарського засобу "Фамотидін" в процесі на ротаційному пресі РТМ-41. На знепилені таблейого виробництва, зберігання та вживання, що тки-ядра наносять плівкове покриття. проявляється у невідповідності цільового продукту Приклад 2. В змішувач загружають 8,0 кг фаосновним фармакопейним вимогам: пресуємість, мотидйну, 37,0 кг крохмалю, 36,0 кг цукру молочміцність на стирання, розпадаємість, розчинність, ного та 0,4 кг аеросилу, потім перемішують протяточність та однорідність дозування активної речогом 15 хвилин, після чого вводять при вини, а також необхідний рівень фармакоперемішуванні 14,4 кг суміші 10% розчину полівінітерапевтичних властивостей. лпіролідону (14,0 кг) з цукровою пудрою (0,4 кг). В основу винаходу поставлено завдання ствоОтриману масу гранулюють, потім сушать при рення способу одержання лікарського засобу "Фа45°С до залишкової вологості 2 - 3%. Висушені мотидин" шляхом підбору технологічних прийомів гранули знову гранулюють, а потім опудрюють та комбінацій компонентів у такій послідовності та сумішшю кислоти стеаринової (0,4 кг) та кальцію взаємозв'язку і з такими режимами та параметрастеарату (0,4 кг), після чого таблетують на ротами, які б забезпечили стабільність лікарського заційному пресі РТМ-41. На знепилені таблетки-ядра собу "Фамотидин" в процесі його виробництва, наносять плівкове покриття. зберігання та використання, відповідність його Приклад 3. В змішувач загружають 8,0 кг фаосновним фармакопейним вимогам. мотидину, 30,0 кг крохмалю, 40,0 кг цукру молочПоставлене завдання вирішується тим, що в ного, 0,4 кг цукрової пудри та 0,4 кг аеросилу, поспособі одержання лікарського засобу у формі, тім перемішують протягом 10 хвилин, після чого який включає змішування активної речовини з кровводять при перемішуванні 14,0 кг 15% розчину хмалем та цукром молочним, зволоження та граполівінілпіролідону. Отриману масу гранулюють, нулювання одержаної суміші, сушку вологих грапотім сушать при 35°С до залишкової вологості 2 нул, сухе гранулювання з подальшим 3%. Висушені гранули знову гранулюють, а потім опудрюванням гранул та таблетуванням, у відпоопудрюють сумішшю кислоти стеаринової (0,4 кг) відності з винаходом як активну речовину використа кальцію стеарату (0,4 кг), після чого таблетують товують фамотидин, при змішуванні додають цукна ротаційному пресі РТМ-41. На знепилені таблерову пудру та/або аеросил, зволоження проводять тки-ядра наносять плівкове покриття. 5 - 15% розчином полівінілпіролідону або 5 - 15% Приклад 4. В змішувач загружають 8,0 кг фарозчином полівінілпіролідону, змішаному з цукромотидину, 40,0 кг крохмалю, 33,0 кг цукру молоч 5 31438 6 ного та 0,4 кг аеросилу, потім перемішують протяну (ПВП). Водночас він виконує функцію зволожугом 15 хвилин, після чого вводять при перемішувача таблеткової маси та зв'язуючого компонента. ванні 14,4 кг суміші 5% розчину полівінілпіролідону Окрім того, він є солюбілізатором фамотидину в (14,0 кг) з цукровою пудрою (0,4 кг). Отриману мапроцесі розчинення таблетки, поліпшуючи його су гранулюють, потім сушать при 50°С до залишвивільнення: без ПВП вивільнюється менше 70% кової вологості 2 - 3%. Висушені гранули знову фамотидину, з ПВП - більше 80%. Додатково ПВП гранулюють, а потім опудрюють сумішшю кислоти забезпечує зв'язування вільної води у процесі сустеаринової (0,4 кг) та кальцію стеарату (0,4 кг), шки. Концентрація розчину ПВП установлена експісля чого таблетують на ротаційному пресі РТМпериментальне і визначне впливає на стабіліза41. На знепилені таблетки-ядра наносять плівкове цію, розчинність та вивільнення активної покриття. речовини. Так, підвищувати концентрацію розчину Взаємозв'язок та послідовність технологічних ПВП більше 15% не можна, тому що виникає операцій заявляемого способу, підбір режимів та ефект вклеювання частинок компонентів, що негапараметрів, а також комбінацій компонентів забезтивно впливає на однорідність гранульованої мапечуюють виконання поставленого у винаході заси. При концентрації менше 5% не виконуються всі вдання. вищеназвані функції цього компонента. Фамотидин - активна речовина об'єкта винаНеобхідно мати на увазі, що в деяких випадках ходу, по своїм фізико-хімічним характеристикам, якість субстанції фамотидину коливається (в оснофармако-терапевтичним та технологічним властивному показник пресуємості). Тому для коригуванвостям відноситься до речовин, що потребують ня таких обставин в заявляемому способі передзахисного покриття. Але нанесіння покриття на бачені варіанти зволожувача, а саме комбінація таблетку-ядро, що містить фамотидин, не вирішує розчину ПВП з цукровою пудрою. Використання всі проблеми, які виникають в процесі його виробкомбінованого зволожувача забезпечує ефективне ництва. Порошок фамотидину має малу пресуєзв'язування компонентів, що "занадто" розпадамість, при високих температурах та тривалому ються, наприклад, при великій кількості крохмалю, контакті з вологим середовищем він починає розякий має малу пресуємість. кладатися, з'являються домішки у вигляді продукЯк опудрювальний компонент використовують тів розкладу, що зрештою знижує його специфічну суміш однакових кількостей кальцію стеарату та активність, погіршує властивості готової лікарської кислоти стеаринової. Використання комбінації форми. Тому підбір решти компонентів, порядок та двох речовин, що "офіційно" виконують ту саму послідовність їх введення, режими та параметри функцію при, пресуванні (ковзні), обгрунтовано. технологічного процесу обумовлені цими обставиПри використанні одного кальцію стеарату збільнами. шується час розпадаємості таблетки фамотидину, Автори винаходу намагались ввести в склад а отже і його біодоступність, зменшується міцність лікарської форми як можна меншу кількість компотаблетки, тому що кальцію стеарат має достатньо нентів, що дозволило спростити технологічний високий рівень гідрофобних властивостей. При процес, зробити його найбільш прийнятним для використанні тільки кислоти стеаринової не досявиробника, а кінцевий продукт - лікарський засіб, гається необхідний у даному випадку рівень ковзбільш екологічним для споживача. Тому кожний з них та змазуючих властивостей, що проявляється компонентів є поліфункціональним, виконує декіу наявності ефекту підвищеної адгезії, налипанні лька завдань. Так, цукор молочний та крохмаль таблетованої маси на прес-інструменти. Це, в наповнювачі та розрихлювачі, причому кожний з свою чергу, призводить до погіршення однорідносних не є інертний формоутворювач, а в значній ті механічних та фізичних властивостей в обсязі мірі визначає повноту та швидкість всмоктування пресування, збільшує брак таблеток по сколам та активної речовини, її стабільність. розшаруванням. При використанні цукрової пудри як формоутТемпературні режими сушки необхідні і доставорювача для зміцнювання лікарської форми витні для успішного здійснення заявляемого спосоконується ще і функція зв'язування вільної води, бу. При температурі вище 50°С споетерігається що небайдуже для активної речовини фамотидирізке зростання домішок за рахунок розкладу субну. А в комбінації з аеросилом, котрий вводять в станції фамотидину, що проявляється, зокрема, у таблеткову масу, а не в опудрювальну суміш, в зміні кольору таблеткової маси. При температурі лікарській формі досягається ефект підвищення нижче 35°С збільшується термін проведення техміцності на стирання, яка для фамотидину повинологічного процесу, з'являються сторонні домішнна бути вище, ніж це обумовлено фармакопейки - продукти розкладу фамотидину, що знахоними вимогами. Так, в заявляемому способі ця диться тривалий час у вологому середовищі. величина складає 99,7 - 99,9%, а в ГФ XI - 97,0%. Далі в таблиці наводиться порівняльний анаОсобливу роль при здійсненні заявляемого ліз заявляемого способу та способу-прототипу. способу виконує 5 - 15% розчин полівінілпіролідо 7 31438 8 Таблиця Порівняльний аналіз заявляемого способу та способу – прототипу 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Спосіб - прототип Змішування активної речовини (фенасал) з допоміжними речовинами (крохмаль, цукор молочний) . Зволоження одержаної суміші 5% крохмальним клейстером. Гранулювання вологої суміші. Сушка одержаних гранул при 70 - 80°С до залишкової вологості 3 – 4%. Сухе гранулювання. Опудрювання сухих гранул сумішшю крохмалю, кальцію стеарату та аеросилом (5 : 1 : 1). Таблетування (пресування) грануляту. Сушка одержаних таблеток при 105 110°С. Заявляємий спосіб Змішування активної речовини (фамотидин) з допоміж1. ними речовинами (крохмаль, цукор молочний цукрова пудра та/або аеросил). Зволоження одержаної суміші 5 - 15% розчином полівіні2. лпіролідону або 5-15% розчином поліві-нілпіролідону, змішаному з цукровою пудрою. 3. Гранулювання вологої суміші. Сушка одержаних гранул при 35 - 50°С до залишкової 4. вологості 2 – 3%. 5. Сухе гранулювання. Опудрювання сухих гранул сумішшю кальцію стеарату та 6. кислоти стеаринової (1 : 1). 7. Таблетування (пресування) грануляту. 8. Нанесення захисного покриття на таблетки - ядра. Таким чином, заявляємий винахід цілком вирішує завдання по створенню високоефективного та економічного способу одержання лікарського засобу "Фамотидин" у формі таблеток - стабільно го у процесі його виробництва, зберігання та застосування, відповідаючого основним фармакопейним вимогам, з необхідним рівнем фармакотерапевтичних властивостей. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хохлових, 15, м. Київ, 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90 ТОВ “Міжнародний науковий комітет” вул. Артема, 77, м. Київ, 04050, Україна (044) 216 – 32 – 71