Спосіб проведення хіміотерапії у хворих на злоякісні пухлини

1. Спосіб проведення хіміотерапії у хворих на злоякісні пухлини, що включає внутрішньосудинне введення хіміопрепаратів, який відрізняється тим, що хіміопрепарати вводять краплинно шляхом тривалої інфузії зі швидкістю не більше 0,5мл/хв. через фіксований у лімфатичній судині 3 гулювати швидкість інфузії цитостатиків. Використання фіксованого катетера дозволяє уникнути імобілізації хворого під час введення препаратів. Недоліком способу-прототипу є те, що навіть при тривалому введенні хіміопрепарату в кровоносну систему контакту з хіміопрепаратом підлягає менша кількість лімфоїдних клітин, ніж при введенні хіміопрепаратів у лімфу. Кількість імуноцитів, здатних реалізувати опосередкований вплив на пухлину, в крові на декілька порядків менша, ніж у лімфі [Ярема И.В., Уртаев Б.М. Переливание лимфы в хирургической практике //Лимфология (Андижан). -1994.-№1.-с.53-61]. В основу корисної моделі поставлена задача підвищення ефективності хіміотерапії за рахунок забезпечення тривалого знаходження хіміопрепаратів у лімфатичній системі з метою впливу на імунокомпетентні клітини і опосередкованого ними впливу на пухлину, а також технічного забезпечення безпеки проведення внутрішньолімфатичної хіміотерапії хворим на злоякісні пухлини. Поставлена задача вирішується тим, що хіміопрепарати вводять краплинне шляхом тривалої інфузії зі швидкістю не більше 0,5мл/хв. через фіксований у лімфатичній судині стегна катетер, при цьому курсова доза препаратів вводиться протягом декількох діб. Для виконання запропонованого методу хіміотерапії виконують катетеризацію лімфатичної судини стегна за розробленою в клініці методикою [Бондарь Г.В., Шматков Н.И. Диагностическая и лечебная катетеризация периферических лимфатических сосудов //Материалы II Всесоюзного симпозиума "Специальные методы диагностики опухолей" с участием стран СЭВ. Москва. –1981]. Новим у заявленому способі є те, що хіміопрепарати вводять краплинне шляхом тривалої інфузії зі швидкістю не більше 0,5мл/хв. через фіксований у лімфатичній судині стегна катетер, при цьому курсова доза препаратів вводиться протягом декількох діб. При такому способі введення хіміопрепаратів підтримується тривале знаходження їх у лімфатичній системі, що створює умови для тривалого контакту хіміопрепарату з імунокомпетентними клітинами. Більш висока туморотропність ендолімфатичної хіміотерапії продемонстрована експериментальне: на моделі пухлин у щурів показано, що при ендолімфатичному введенні міченого тритієм 5-фторурацилу відзначається вірогідне підвищення його накопичення, порівняно з таким при внутрішньовенному введенні в органах імунної системи, а саме - в лімфатичних вузлах, тимусі, селезінці і в пухлинній тканині [Бордюшков Ю.Н., Златник Е.Ю., Кирсанова Л.Д. Распределение противоопухолевых препаратов в органах крыс с саркомой 45 при эндолимфатическом введении //Эксперим. онкол. 1994. -Т.16. -№4-6. -С.415-418]. Більш вища ефективність і більш нижча токсичність ендолімфатичної хіміотерапії у порівнянні з внутрішньовенною на підставі аналізу клінічного досвіду Донецького обласного протипухлинного центру показана при різних локалізаціях пухлин [Шевченко В.В., Борота О.В., Забудкін О.Ф., Комендант В.В. Ендолімфатична та сполучена хіміотерапія злоякісних ново 33909 4 утворень: 12-річний досвід. //Архив клинич. и эксперим. медицины. -2000, Т.9, №4, -С. 476-482]. Лікарський патоморфоз пухлин під дією ендолімфатичної хіміотерапії вивчений у хворих на розповсюджений рак яєчників, прооперованих після неоад'ювантної хіміотерапії, за такими показниками: співвідношення паренхіми і строми пухлини, ступінь вираження некротичних і дистрофічних змінень в пухлині. Аналіз ступеня вираження морфологічних змін показав, що в групі хворих, у яких хіміотерапія викликала значний патоморфоз пухлини, 88,46% пацієнток одержували ендолімфатичну хіміотерапію. У той час, як у групі хворих, в яких патомофоз пухлин був відсутнім або був слабо виражений, переважав внутрішньовенний метод введення хіміопрепаратів: у 71,43% випадків [Лисовская Н.Ю., Кайряк О.В., Гандера В.Ф. Распространенный рак яичников: комплексная оценка эффективности предоперационной химиотерапии //Медико-соціальні проблеми сім'ї. -2001. -Т.6, №3. -С.53-58]. Вивчення показників специфічного імунітету у хворих на рак яєчників у ході проведення їм хіміотерапії також дозволило виявити ряд особливостей у зміненні імунного статусу, котрі дозволяють пояснити більш високу дієвість ендолімфатичної хіміотерапії. Аналізували показники афінності лейкоцитів периферичної крові до антигенів раку яєчників і нормальної тканини яєчників, які одержані в тесті пригнічення адгезії лейкоцитів в динаміці, вважаючи, що індикація лейкоцитів з підвищеною спорідненістю до кожного з вищеперерахованих екстрактів непрямо характеризує присутність в периферичній рециркуляції пулу імунокомпетентних клітин, який прекомитований до відповідної тканини і бере участь в регуляції тканинного гомеостазу в ній [Кайряк О.В., Лісовська Н.Ю. Спосіб виявлення сенсибілізації клітинного типу лейкоцитів людини до тестуючого антигену. Деклараційний патент на винахід №28837А від 16.10.2000. (Україна). Бюл. №5-11]. Аналіз частоти зустрічання різних варіантів змінень індексу афінності лейкоцитів до пухлинних антигенів при порівнянні до і після курсу лікування під дією ендолімфатичної (38 курсів) і внутрішньовенної хіміотерапії (27 курсів) виявив вірогідні відмінності між порівняльними видами хіміотерапії: варіант змінення позитивного індексу на негативний зустрічався вірогідно частіше в результаті ендолімфатичної хіміотерапії (61,76%), ніж під дією внутрішньовенної хіміотерапії (17,65%). Зниження або нівелювання індексу афінності до антигену раку яєчника в результаті хіміотерапії свідчить про інактивацію або елімінацію відповідного клону лімфоцитів та індукції імунологічної толерантності до тестованого антигену. Індукція імунологічної толерантності до пухлинної тканини шляхом елімінації клону лімфоцитів, котрий регулює її морфогенез, є одним з ефектів системної хіміотерапії. Згідно з одержаними даними, ендолімфатична хіміотерапія має більш виражений толерогенний ефект, ніж внутрішньовенна [Кайряк О.В., Лісовська Н.Ю. Критерии эффективности эндолимфатической химиотерапии у больных с распространенным раком молочной железы и яичников //Укр. 5 хіміотерапевтичний журнал. -2000. -№4 (8). -С.1721]. Спосіб здійснюють таким чином. Операція катетеризації лімфатичної судини виконується з дотриманням правил асептики й антисептики в умовах операційної або чистої перев'язочної з використанням місцевої інфільтраційної анестезії. Перевагою місцевої анестезії для виконання катетеризації лімфатичної судини є гідравлічне препарування тканин, необхідне для пошуку глибокої лімфатичної судини. Необхідність пошуку глибоких лімфатичних судин пов'язана з їх більшим діаметром, ніж у поверхневих. Катетеризація глибокої лімфатичної судини підвищує безпечність інфузії хіміопрепаратів - знижує ризик розвитку сегментарного лімфатичного набряку. Орієнтирами для вибору місця розрізу на стегні є: - межа середньої і верхньої третини по лінії, яка з'єднує внутрішній виросток стегнової кістки і місце пульсації стегнової артерії - внутрішній край кравецького м'яза на рівні вершини пахово-стегнового трикутника - велика підшкірна вена стегна. Розріз шкіри виконують в подовжньо-косому напрямку з урахуванням розташування силових ліній шкіри на передньо-внутрішній поверхні стегна (паралельно їм) і з урахуванням напрямку скорочення підлягаючих розрізу м'яз (перпендикулярно їм). Шкіру розсікають акуратно, не пошкоджуючи підшкірну жирову клітковину, яку розсовують тупим шляхом затискачем типу "москіт". Препаруючи окремі фрагменти підшкірної клітковини, знаходять підшкірну лімфатичну судину достатнього для катетеризації діаметра (від 0,4 до 1,5мм). Виділену ділянку судини довжиною до 2см розташовують на спеціальній площадці-фіксаторі [Шматков Н.И. "Фиксатор сосуда", Патент №1274684 от 10.11.1984], пунктують отвір судини пінцетом-розширювачем з голчастими браншами [Шматков Н.И. Расширитель лимфатических сосудов". Патент №1073 от 11.04.1974] і заводять катетер з мандреном через отвір в судину. Потім фіксують катетер до судини двома лігатурами, розташовуючи їх на вузькій і широкій частинах катетера, і виводять вільний кінець катетера на шкіру через контрапертуру. Накладують шви на шкіру, з'єднуючи краї рани, і окремим швом фіксують катетер до шкіри на місці його виходу. За основний метод введення хіміопрепаратів у лімфатичне русло використовується інфузійне введення за допомогою звичайної системи для внутрішньовенного краплинного введения, середня швидкість інфузії складає 0,3-0,5мл/хв. Середня тривалість перебування катетера у лімфатичній судині складає 5-10 днів, при необхідності і збереженні катетера може бути продовжена. Курсова доза препаратів вводиться ендолімфатично протягом 5-7 33909 6 днів, причому препарати вводяться щоденно максимально в перші 5 днів. Приклад здійснення способу. Хвора М., 1942р. н. IX №15810. Діагноз: Рак яєчників III с ст. (Т3сN0М0) II кл. гр. Установлений 23.01.02, верифікований при цитологічному дослідженні асцитичної рідини, в якій виявлені клітини аденокарциноми. 25.01.02 виконана катетеризація лімфатичної судини лівого стегна за описаною вище методикою. Хворій проведено 3 курси неоад'ювантної ендолімфатичної хіміотерапії препаратами карбоплатин, циклофосфан у курсових дозах 450мг і 3г, відповідно. В результаті проведеного лікування досягнута повна клінічна регресія пухлини. 3.04.06 хвора радикально прооперована: виконана надпіхвова ампутація матки з придатками, резекція великого сальника. ПГЗ №1357-81 папілярна аденокарцинома. Одержала 4 курси ад'ювантної ендолімфатичної хіміотерапії препаратами карбоплатин, циклофосфан. Тривалість безрецидивного періоду - 56 місяців. Хвора К., 1936р. н., IX №13457. Діагноз: Рак лівої молочної залози ІІIB ст. (Т4BN1М0) II кл. гр. Установлений 23.06.1998, верифікований при цитологічному дослідженні пунктату пухлини. 24.06.98 виконана катетеризація лімфатичної судини лівого стегна за описаною вище методикою. Хворій проведено 5 курсів ендолімфатичної хіміотерапії препаратами циклофосфан (3г на курс), метотрексат (100мг на курс), 5-фторурацил (3г на курс). В результаті проведеного лікування досягнута часткова клінічна регресія пухлини (фото 1, 2, 3, 4). Хворій проведений курс дистанційної променевої терапії за радикальною програмою на пухлину і шляхи лімфовідтоку. Від оперативного лікування відмовилась, одержувала консолідуючу ефект ендолімфатичну та внутрішньовенну хіміотерапію. Тривалість безрецидивного періоду - 29 місяців. За заявленим способом проведено лікування 7552 пацієнтам; усього проведено 14719 курсів ендолімфатичної хіміотерапії. Аналіз структури захворюваності серед цих хворих показав, що найчастіше метод ендолімфатичної хіміотерапії застосовувався у хворих на рак ободової і прямої кишок (18,48%), молочної залози (18,33%), шлунка (17,75%), яєчників (10,13%), решта 35,31% приблизно рівномірно розподілені серед хворих з пухлинами голови та шиї, раком легені, шийки матки, сечового міхура і меланомою. Аналіз і порівняння результатів внутрішньовенної та ендолімфатичної хіміотерапії при лікуванні хворих з найбільш розповсюдженими солідними пухлинами та лімфопроліферативними захворюваннями показав підвищення ефективності лікування при використанні заявленого способу, порівняно зі стандартним внутрішньовенним на 18-27,6%. 7 Комп’ютерна верстка C.Литвиненко 33909 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601