Спосіб лікування хворих на злоякісні пухлини сечевого міхура

1 Спосіб лікування хворих на ЗЛОЯКІСНІ пухлини сечового міхура, що включає хірургічне видалення пухлини, променеве опромінення, системне внутрішньовенне або внутрішньоміхурове введення, селективне внутрішньоартеріальне введення через катетер хіміотерапевтичних засобів до місця локалізації пухлини, який відрізняється тим, що хіміотерапевтичні засоби вводяться суперселективно через кровоносні судини, що жив лять пухлину 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що катетер вводиться в басейн нижньої сідничної артерії або прямокишкової артерії, минаючи верхню сідничну, маткову та промежинну артерії для забезпечення доставки цитостатиків до місця локалізації пухлини 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що суперселективне введення хіміотерапевтичних засобів через катетер до місця розташування пухлини дозволяє збільшити концентрацію цитостатиків в 5-10 разів 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що суперселективна доставка препаратів збільшує терапевтичний ефект, зменшує їх токсичну дію на периферичну кров, кровотворні органи та ІНШІ органи та системи організму в 5-10 разів Винахід стосується медицини, а саме онкоурологм і може бути застосований для лікування раку сечового міхура (РСМ) Пухлини сечового міхура (CM) займають одне із перших місць серед онкоуролопчних захворювань і складають біля 4% усіх злоякісних новоутворень людини і біля 35 - 50% пухлин сечостатевих органів [1,2,3] Прогноз на найближчі роки - рання трансформація сечового уретелія з розвитком інвазійних форм рака [5] Проблема лікування хворих злоякісними новоутвореннями СМ у зв'язку з їх поширенням та тенденцією до зростання їх КІЛЬКОСТІ дуже актуальна Незважаючи на значні досягнення в діагностиці новоутворень, лікування РСМ залишається незадовільним, так як відсоток пізнього виявлення, особливо безсимптомно протікаючих захворювань залишається високим Так в Україні вперше виявлені хворі РСМ в стадії Т34 пухлинного процесу складає 49,7% Метастази в лімфатичні вузли виявляються з 7,4% до 60% випадків [3,5] При хірургічних методах лікування 5 - річне виживання знижується в залежності від стадії пухлини Якщо при стадії Ті - І2 воно складає 27 100%, то при Тз - 0 - 40% У 50% випадків на про тязі 2-х років після операції розвиваються віддалені метастази [2,3] Суттєвою причиною незадовільного прогнозу з'являється також часте рецедивування пухлин навіть після радикального лікування При проведенні органозберігаючих втручань - рецидиви відмічаються у 50 - 85% хворих, після цистектомій - у 20 - 37% випадків [10,13] Вже при первинному звертанні в 58% випадків пухлина діагностується у стадії Тз - Т4 28% хворих є неоперабельні, 9% - інкурабельні [10, 16] Раннє метастазування пухлин СМ не дає можливості обмежитись хірургічним лікуванням, сподіваючись на стійкий ефект, воно повинно поєднуватись з іншими видами лікування Хірургічне лікування CM з променевим впливом дає позитивний вплив, але не гарантує від метастазів пухлин, так як не вдається пригнітити біологічну активність пухлини, діяти на всі регіональні лімфатичні вузли та запобігати лімфогенному поширенню метастазів У такому випадку хіміотерапія є одним з небагатьох засобів впливу на пухлинну клітину, а при пухлинах резістентних до променевого лікування і є єдиним Найкраще вивчена системна (внутрішньовенна) хіміотерапія РСМ і представлена у роботі В І Шипілова (1983) [1, 10] ю 00 47845 Вивчено більш 10 хіміопрепаратів, що володіють певною активністю при РСМ Наприклад 5-фторурацил його ефективність коливається від 0 до 75% в середньому 35% Щоденна доза коливається від 0,75 до 1,5г Сумарна доза складає 3 - 5г, а при відсутності побічних ускладнень до 7,5г Препарат має помітну токсичність У хворих можуть спостерігатись токсичні прояви із сторони шлунково-кишковий тракту, кровотворення, шкірних покривів Метотрексат в середньому протипухлинний ефект досягнений у 24% хворих Застосовують по ЗО - 40мг раз на день Загальна курсова доза складає 200 - 300мг В період лікування метотрексатом у хворих можуть виникати втрата апетиту, блювання, діарея, стоматит, кон'юнктивіт Вінбластин в середньому протипухлинний ефект близько 15% Середня курсова доза ЮОмг (0,1г) В період лікування хворих вінбластином може виникати загальна слабкість, втрата апетиту, стоматит, нудота, біль у животі, діарея, слабкі парестезії, кропивниця, лейкопенія до агранулоцитоза Доксорубіцин (адріаміцин) протипухлинний ефект від 16% до 56% застосовують в/в по ЗО 35мг/м2 щоденно, 3 дні підряд з перервами в 3 - 4 тижні В період застосування виникає нудота і блювота, стоматит, діарея, анорексія, алопецм, пригнічення гемопоеза, поява болі в області серця, погіршення ЕКГ Найбільш небезпечним і серйозним ускладненням є кумулятивна кардютоксичність Пригнічення гемопоезу проявляється у вигляді лейкопенії, тромбоцитопенії і анемії Цис-платин ефективний у 33% хворих Кращі результати отримують при застосуванні препарату у складі різних лікарських комбінаціях з адріаміцином, фторурацилом, метотрексатом Вводиться по 70 - 80мг/м2 кожні 3 - 4 тижні Курсова доза приблизно 240мг/м2 Основні побічні прояви дії платідіаму є нефротоксичність, що є кумулятивною і залежить від величини введеної дози, нерідко виникає нудота і блювота Пригнічення кровотворення, гепатотоксичність носить зворотній характер, інколи відмічається зниження слуху, нейропатія, електролітні порушення [1, 2, 8,10] Ефект від проведеної хіміотерапії не може приховувати и недоліків і негативних сторін, пов'язаних з розповсюдженням дії хімюагента не тільки на пухлинну тканину, але й на весь організм в цілому по-перше, на кістковий мозок, пригнічуючи лейко- і тромбопоез, на кишківник, визиваючи виразковий ентероколіт, по-друге, пригнічуючи імунну систему організму, що не дозволяє застосовувати препарати в дозах необхідних для повного пригнічення злоякісного росту Якщо врахувати, що життєздатність пацієнтів залежить від дози введеного хіміопрепарату, а по розрахункам Bouchel (1951) [9], для знищення пухлинних клітин необхідна доза в 10 - 12 разів вище тих, що максимально переносяться організмом, стає очевидним, що системна хіміотерапія має межі [1, 2, 4, 6, 7] Схеми, що застосовуються для внутрішньовенного введення хіміопрепаратів (абревіатури схем за першими літерами назв застосованих хі міопрепаратів) 1 M-VAC 2 CMV Метотрексат 30мг/м2 Цис-платин 70 -дні 1, 15, 22 100мг/м2- день 2 Вінбластин Змг/м2 Вінбластин 4мг/м2 дні 1, 15, 22 дні 1, 8 Адріаміцин 30мг/м2 Метотрексат 30мг/м2 дні 2 - дні 1, 8 Цис-платин 70мг/м2 Повторювати через день 2 3 - 4 тижні № З Повторювати через З - 4 тижні № З Недостатня ефективність системної та внутрішньоміхурової (ВМ) хіміотерапії змушує відпрацьовувати нові методи репонарної терапії, котра дозволила б зменшити розповсюдження хіміопрепарату по артерю-венозному руслу, збільшити локальну концентрацію його, зменшити побічні явища [11, 14, 15] Багато ДОСЛІДНИКІВ мають точку зору, що контакт з пухлиною повинен бути принаймні 7 діб [6, 7] Особливо надійні результати отримані при введенні цитостатиків у внутрішні клубові артерії (ВКА), що дає можливість підвести незмінні антибластичні речовини до пухлини, забезпечивши їм рівномірне розповсюдження в капілярній СІТЦІ, як самої пухлинної тканини, так і у тканинах близьких зон репонарного метастазування, що дає умови для зниження загальнотоксичної дії хіміопрепаратів [2, 11, 12, 13, 14, 15, 16] Внутрішньоартеріальне (ВА) селективне катетерне введення препаратів ґрунтується на підведенні катетера до устя ВКА або введення його у дистальні ВІДДІЛИ ствола ВКА При цьому концентрація введеного хіміопрепарату у пухлину сечового міхура вище у порівнянні з в/в або ВМ введенням Селективна катетеризація проводиться катетерами розмірами від 6 до 10F, з прямим або закругленим носиком Встановлення такого катетера обмежене в керуванні та можливе лише до устя ВКА Введення його у дистальні ВІДДІЛИ ВКА можливе лише з однієї сторони (наприклад, з лівої стегнової артерії у праву ВКА) Ефект лікарського впливу спостерігається, але до місця пухлинного ураження потрапляє, у найкращому випадку, не більше 20% від загальної КІЛЬКОСТІ введених ЛІКІВ, т я артерії СМ не мають самостійних гілок від ВКА При проведенні даної методики виражені ускладнення, що обмежують та порушують и подальше проведення, складають біля 20% За прототип винаходу нами прийнятий патент №41034А, де внутрішньоартеріальна поліхімютерапія після резекції сечового міхура, променевої терапії проводилась через катетер, що вводився в устя ВКА [4] Сутність даного винаходу полягає у тому, що спосіб безпосередньої доставки у вогнище пухлини цитостатичних лікарських препаратів введення за допомогою суперселективного способу - через катетер, що вводили до басейну нижньої сідничної і середньої прямокишківної артерій, від яких відходять артерії до CM минаючи верхню сідничну, маткову та промежинну артерії 47845 Поставлена задача виконувалась наступним чином пункція стегнової артерії проводилась по Сельдінгеру Використовували катетери типу Кобра, розмірами 4 - 6F Використовувалась техніка петльової катетеризації - катетер формували у судинному руслі у вигляді петлі та спускали у ВКА на стороні пункції з обох боків Це дозволяло провести катетер суперселективно у басейн нижньої сідничної артерії або середньої прямокишкової артерії (від яких відходять артерії до CM), минаючи таким чином верхню сідничну, маткову та промежинну артерії, які забирають на себе до 80% кровотоку даної зони Дана техніка катетеризації дозволяє знизити до мінімуму ускладнення, які визвані введенням хіміпрепарату Практично не спостерігались типові для селективного введення загальні токсичні прояви та локальні типу інфарктного болю у сідницях, петехіальних висипань з порушенням шкірної чутливості у зоні сідниць і промежини, гіперемії, зуду промежини, набряку статевих органів Повністю використовувався ефект первинної дії з максимальним терапевтичним результатом на клітини пухлини За розрахунковими даними концентрація препарату в зоні введення в 5 - 10 разів перевищувала таку при селективному введенні та в 100 - 150 разів при в/в Різниця селективного та суперселективного способів наведена на фігурах 1 і 2 ВІДПОВІДНО Отримані результати проведеного лікування запропонованим нами методом за останні 3 роки у порівнянні з традиційними методами представлені у таблицях №№ 1, 2 Таблиця № 1 Частота рецидивування раку сечового міхура в стадії пухлинної інвазії м'язового шару стінки сечового міхура без метастазів у регіонарні лімфатичні вузли та віддалених метастазів (стадії T2N0M0) Без рецидивів протягом 3 років КІЛЬКІСТЬ хворих з рецидивами Метод лікування 1 Резекція CM + крупнофракц промен терап 2 Резекція CM + ад'юв селект ВА хіміотерапія 3 Резекція CM + ад'юв суперселект ВА хіміотерапія Всього Кільк хворих ЗаЗ роки 1 -й рік 2-й рік 3-й рік Абс число % Абс число % 24 14 6 1 21 87,5 3 12,5 14 2 2 1 5 35,7 9 64,3 17 1 2 3 17,7 14 82,3 55 16 9 4 29 26 Таблиця № 2 Частота рецидивів раку сечового міхура в стадії ураження пухлиною усіх шарів стінки сечового міхура та розповсюдження пухлини на паравезікальну клітковину без метастазів у регіонарні лімфатичні вузли та віддалених метастазів (стадії T3N0M0) Без рецидивів протягом 3 років КІЛЬКІСТЬ хворих з рецидивами Метод лікування 1 Резекція CM + крупнофракц промен терап 2 Резекція CM + ад'юв селект ВА хіміотерапія 3 Резекція CM + ад'юв суперселект ВА хіміотерапія Всього Кільк хворих 1-й рік 2-й рік 3-й рік За 3 роки Абс % число Абс число % 4 3 1 4 100 10 3 1 1 5 50 5 50 5 1 1 2 40 3 60 19 6 2 3 11 8 Як видно із приведених таблиць на протязі трьох останніх років нами прооперовано 74 чоловіка, котрим через кожні 3 МІСЯЦІ проводилось контрольне обстеження Частота рецидивування за трьохрічний період у хворих, що отримували після операції ВА суперселективну поліхімютерапію за запропонованою методикою значно менша, ніж у хворих, що додатково отримували променеву терапію, а також у тих, котрі отримували селективну ВА терапію У групі хворих у стадії T2N0M0 за перший рік у першій групі відмічено рецидивування у 14 (58,3%), у другій групі - у 2 (14,3%), у третій групі - без рецидивування У цілому за 3 роки у першій групі 87,5% рецидивів, у другій - 35,7%, у третій -17,7% За 3 роки без рецидивів у першій групі 3 хворих (12,5%), у другій - 9 хворих (64,3%), у третій -14 (82,3%) 47845 У групі хворих стадії T3N0M0 за перший рік у першій групі спостерігалось рецидивування у З (75%), у д руп й - у 3 (30%), у треті й - без рецидивування У цілому за три роки у першій групі 100% рецидивів, у другій - 50% рецидивів, у третій - 40% Без рецидивів прожили 5 (50%) хворих другої групи, 3 (60%) - хворих третьої групи У хворих першої групи відмічались ускладнення після проведеної променевої терапії у вигляді гострого та хронічного променевого циститу, ректиту, тоді як у хворих третьої групи після проведеної ВА суперселективної хіміотерапії гематурія, дизурія, біль та затруднене сечовиділення на 80 -100% купіровались При суперселективному способі введення цитостатиків, у порівнянні з прототипом, при тих же дозах препаратів ефективність збільшується на 10 - 18% в залежності від стадії ураження стінки CM Приклади 1 Хворий К 1946 р н їх №4683 Операція Трансуретральна резекція (ТУР) CM (14 03 2000) Гістологічне дослідження № 3253 від 17 03 2000 Інвазивний помірнодиференційований перехідноклітинний рак CM Застосування ВА суперселективна поліхімютерапія за схемою в перший день -1,5г 5-фторурацилу, 10мг цисплатину в другий день - 1,5г 5-фторурацилу, ЗОмг доксорубіцину в третій день - 1,5г 5-фторурацилу, Юмг цисплатину Таких курсів проводили три з інтервалом три тижні Результат відсутність рецидиву протягом 20 МІСЯЦІВ 2 Хворий К 1932 р н їх № 560 Операція ТУР CM (20 01 2000) Гістологічне дослідження № 767-76 від 28 01 2000 перехідноклітинний рак CM з інфільтративним ростом у м'язову оболонку Застосування ВА суперселективна поліхімютерапія за схемою вищенаведеною (см приклад 1) Результат відсутність рецидиву протягом 22 МІСЯЦІВ 3 Хворий М 1959 р н їх № 9842 Операція ТУР CM (17 06 1999) Гістологічне дослідження № 7099 від 23 061999 високо диференційований перехідноклітиний рак CM Застосування ВА суперселективна поліхімютерапія за схемою вищенаведеною (см приклад 1) Результат відсутність рецидиву протягом 29 МІСЯЦІВ 4 Хворий 3 1947 р н їх № 9728 Операція ТУР СМ (15 06 1999 р ) Гістологічне дослідження № 7091 від 22 06 1999 перехідноклітинний рак СМ Застосування ВА суперселективна поліхімютерапія за схемою вищенаведеною (см приклад 1) 8 Результат відсутність рецидиву протягом 29 МІСЯЦІВ 5 Хворий І 1927 р н їх № 14043 Операція ТУР СМ (20 08 1998 р ) Гістологічне дослідження № 11183 від 26 081998 перехідноклітинний рак СМ з проростанням у м'язевий шар Застосування ВА суперселективна поліхімютерапія за схемою вищенаведеною (см приклад 1) Результат відсутність рецидиву протягом 39 МІСЯЦІВ 6 Хворий X 1945 р н їх №10135 Операція ТУР СМ (11 06 1998 р ) Гістологічне дослідження № 6716 від 19 06 1998 перехідноклітинний рак СМ Застосування ВА суперселективна поліхімютерапія за схемою вищенаведеною (см приклад 1) Результат відсутність рецидиву протягом 41 місяця Таким чином, запропонований нами спосіб суперселективного введення цитостатиків дозволив значно покращити результати лікування хворих на РСМ порівняно з прототипом на 10 18%, що дозволило нам запровадити його в кліничну практику Головного військового КЛІНІЧНОГО госпіталю МО України Література 1 Шипілов В І Рак сечового міхура — Москва Медицина, 1983 —192 с 2 Карпенко В С , Романенко А М , Гойхберг М І Епітеліальні пухлини сечового міхура — Київ Здоров'я, 1986 —172с 3 Возіанов О Ф , Романенко А М , Ямамото Ш .Фукушима Ш Прогнозування розвитку раку сечового міхура у осіб, що мешкають в забруднених радіонуклідами регіонах України Український журнал патології 1999 4 Патент № 41034А від 12 01 2001 Публікація 15 08 2001 Бюл № 7 "Спосіб лікування хворих із злоякісними пухлинами сечового міхура" 5 Романенко А М Шостий конгрес патологів України, 1998 6 Вахтін Ю Б , Пінчук В Г , Швембергер І М , Бутенко Е А Клонально-селективна концепція пухлинного раку Київ Наукова думка — 1987 7 Франкфурт О С КЛІТИННІ механізми хіміотерапії пухлин Москва — 1976 8 Шпарик Я В , Ковальчук У В, Білинський БТ Довідник онколога Львів —2000 —108 с 9 Bouchel (1951) Цит за Г К Расказовим, 1974 10 A Boutan-Laroze, М Mahjoubi, J P Droz, P Charrot, P Fargeot, P Kerbrat, A Caty, Р М Voism, М Spielman, A Rey and В Giraud M-VAC (Methotrexate, Vmblastme, Doxorubicm and Cisplatm) for Advanced Carcinoma of the Bladder Eur J Cancer, Vol 27, No 12, pp 1690 -1694,1991 11 Mocanna A Transartenal infusion of cisplatm and doxorubicm in bladder cancer (Acta Onkol 1997 v36№2-p(175-181) 12 Okada H, Oguchi N, Uchida J Study on platinum concentration in internal iliac venous blood after iliac artery cisplatm infusion for invasive bladder 47845 cancer Himokika Kiyo 1999 145-148p 13 Dimopoulos MA, Moulopoulos LA Role of adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive carcinoma of the urinary bladder // J Clm Oncol — 1998 —16(4) — P1601 -1612 14 Kondas J , Engloner L , Vacn L , Konder G Transuretral resection and mtraarterial chemotherapy for muscle invasive bladder cancer // J International Urology Nefrol —1996 — v 28(2) — P 181 -187 15 Naito H, Masui M, Imamoto T, Ishiki S, 10 Komiya A, Ito H Intra - arterial chemotherapy for invasive bladder cancer // Gan To Kagaku Ryoho 1999 —26(12) — P 1948-50 16 TSUJII H , Akaza H , Ohtam M , Miynaga N , Shimazoi T, Uchida К, Preliminary Results of Bladder-Preserving Therapy with Definitive Radiotherapy and Intraarterial Infusion of Chemotherapy//Strahlenther Onkol —1994 — № 9 — P 531 - 537 ФІГ. 1 Фіг. 2 11 47845 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 12