Спосіб консервативного лікування злоякісних пухлин

Спосіб консервативного лікування злоякісних пухлин, що включає поєднану променеву терапію та хіміотерапію, який відрізняється тим, що хіміопрепарат 5-фторурацил застосовується як синхронізатор клітинного циклу перед проведенням дистанційного опромінення гінекологічного раку та вводиться болюсно перед кожним сеансом дистанційної променевої терапії протягом першого етапу лікування. (19) (21) 99052701 (22) 14.05.1999 (24) 15.02.2001 (46) 15.02.2001, Бюл. №1, 2001р. (72) Шишкіна Валентина Володимирівна, Іванкова Валентина Степанівна, Бондарук Ольга Сергіївна, Євтушенко Галина Володимирівна, Гавриленко Марія Федорівна (73) Український науково-дослідний інститут онкології та радіології Міністерства о хорони здоров'я України 34018 терапії та його застосування не потребує зменшення сумарної дози від курсу, результати інши х досліджень [8, 9] свідчать про зворотне — використання терапевтичних доз 5-FU (4000-5000 мг/м 2) потребує перегляду режимів опромінення. В переважній кількості робіт розглядається ефективність застосування пролонгованих інфузій 5-FU, які на думку авторів [10, 11] підвищують ефективність 5-FU як синхронізатора клітинного циклу та збільшують ефективність впливу. Так, наприклад, Kersch C.R. та співавт. [12], де при лікуванні гінекологічного раку (рак шийки матки, рак тіла матки, рак вульви та вагіни) використовували 96-годинну інфузію 5-FU в дозі 1000 мг/м 2/добу протягом перших чотирьох днів дистанційного опромінення (курсова доза, таким чином, складала 4000 мг/м 2, що відповідає терапевтичній дозі препарату) та болюсну ін'єкцію мітомицину С в перший день лікування з подальшим приєднанням внутрішньопорожнинної променевої терапії, сумарна вогнищева доза (СВД) за рахунок дистанційного опромінення становила 45 Гр, за рахунок внутрішньопорожнинного - 40 Гр. В той же час результати досліджень Sardi І. та співавт., Stehman F.B. та співавт. [13, 14] демонструють відсутність різниці в ефективності впливу 5-FU при болюсному введенні та введенні його шляхом пролонгованої інфузії; різниця тільки в характері побічних ефектів - при болюсному введенні відмічається переважно гематотоксичний ефект 5-FU, при пролонгованій інфузії - ушкодження шлунково-кишкового тракту. За прототип винаходу може вважатися клінічне дослідження виконане Staar S. та співавт. по вивченню ефективності застосування невеликих разових доз 5-FU (300 мг/м 2) перед проведенням дистанційного опромінення при поєднаній променевій терапії раку стравоходу [Staar S., Mueller R.P., Ingenhoff Е., Nolte M. A new approach to unresectable esophageal cancer: simultaneus radiochemotherapy combined with intraluminal brachytherapy // Proc. Int. Congress Radiat. Oncol. — 1993. — P. 429]. Дослідники проводили хіміопроменеву терапію хворим на неоперабельний рак стравоходу. При цьому СВД за рахунок дистанційного опромінення складала 55,8 Гр на вогнище та лімфатичні вузли при разовій вогнищевій дозі (РВД) 1,8 Гр. 96-годинні інфузії 5-FU (300 мг/м 2добу) здійснювалися в 1-й і 5-й тижні лікування. Внутрішньопорожнинна 192Іr-терапія виконувалася в 7-й і 9-й тижні, РВД 7 Гр на відстані 5 мм від поверхні аплікатора. Повна регресія пухлини спостерігалася у 11 пацієнтів, часткова — у 15. У 4 хворих лікування не завершилося. Показники 1- та 2-річного виживання становили 48 % і 22 % відповідно. Враховуючи незначну курсову дозу цитостатику та наявність суттєвого покращення клінічного ефекту у порівнянні з суто променевим лікуванням, автори стверджують про радіомодифікуючий вплив 5-FU. Позитивним у прототипі є те, що застосування 5-FU сприяє покращенню безпосередніх та віддалених результатів, збільшуючи середню тривалість життя та термін безрецидивного періоду. Недоліком прототипу є те, що використання вищезгаданих методик призводить до збільшення кількості та тяжкості променевих реакцій та ускладнень, та, крім того, потребує спеціального обладнання для багатогодинних інфузій. У основу винаходу поставлено задачу — створити спосіб для консервативного лікування злоякісних пухлин, зокрема гінекологічних, шляхом використання синергічної дії 5-FU та опромінення, і розробки режимів їх оптимального поєднання, що дозволяють поліпшити безпосередні та віддалені результати лікування. Поставлена задача вирішується розробкою методики поєднаної променевої терапії на фоні застосування 5-FU як радіомодифікатора. На 1-му етапі поєднаної променевої терапії (ППТ) проводилося дистанційне опромінення малого тазу зустрічними полями (16Х16) см 2, РВД=2 Гр, СВД=30 Гр за 15 фракцій. Перед кожним сеансом дистанційної променевої терапії (ДПТ) внутрішньовенно вводився 5-FU в дозі 250 мг (3,53,75) г на курс). Після двотижневої перерви на другому етапі ДПТ продовжували на латеральні відділи малого тазу за загально прийнятою методикою (двовісна ротація (2Х90)° до СВД=45 Гр на тт.В, після чого в режимі чотирьохсекторного коливання підводилось 55 Гр на тт.В). Розміри полів обумовлювались вираженістю інфільтративного процесу в малому тазі. Лікування здійснювалось на аппаратах типу РОКУ С. Брахітерапія виконувалась на апараті АГАТВУ з джерелами випромінювання 60Со. При лікуванні раку шийки матки (РШМ) СВД=40 Гр на тт.А підводилася за 4 фракції, при режимі фракціонування 1 раз на тиждень; при лікуванні раку тіла матки (РТМ) — СВД=(50-60) Гр в тт.А і по контур у тіла матки підводилась при аналогічному режимі фракціонування. За розробленою методикою було проведено лікування 58 хворих на місцево поширені форми РШМ та 23 — на РТМ. Критеріями ефективності використаних методик були повна регресія пухлини, часткова регресія (>50%), стабілізація процесу та пролонгація хвороби, які визначались за даними клінічного обстеження, ультразвукового дослідження, при необхідності - цитологічного. Усі дослідження виконувались після закінчення першого етапу ДПТ, одразу після завершення повного курсу лікування та через 3, 6, 9 та 12 місяців. Термін спостереження складав від 1 до 5 років. Контрольна група складалась з хворих, які отримували традиційний курс ППТ. У результаті проведеного лікування повну регресію пухлини спостерігали у 63, 79 % (37/58) хворих на РШМ та 43,49 % (10/23) хворих на РТМ, часткову регресію — у 32,76 % та 47,83 %, відповідно. Без суттєвого ефекту лікування було завершено у 2 хворих на РШМ та 2 на РТМ. Пролонгація процесу протягом лікування та в перші півроку після лікування не спостерігалася ні в однієї хворої. В усі х випадках лікування, бічних або токсичних ефектів та ускладнень, пов'язаних із застосуванням 5-FU, не спостерігалось. Прикладами реалізації заявленого винаходу можуть вважатись наведені витяги з історій хвороб трьох хворих. 2 34018 Хвора П., 33 роки (історія хвороби 94-7069) у грудні 1994 - лютому 1995р. знаходилась у відділенні променевої терапії Українського науководослідного інституту онкології та радіології (УНДІОР) з приводу раку шийки матки III ступеня (T3pvN xMo). Патогістологічне обстеження № 1702/94 від 05.12.94 p. — плоскоклітинний рак. Був виконаний курс поєднаної променевої терапії на фоні 5-FU за розробленою методикою. Вже після першого етапу дистанційного опромінення спостерігалася суттєва регресія пухлини (майже на 50 %), зникла контактна кровоточивість, зменшилися пухлинні параметральні інфільтрати. При проведенні дистанційного опромінення відкритими полями спостерігалися незначні ознаки ентеротоксичності, які не потребували перерви в лікування та зменшились при проведенні відповідної супутньої терапії. Ознаки гематотоксичності практично не спостерігалось протягом всього лікування (рівень лейкоцитів коливався від 3,5 х 109/л до 4,2 х 10 /л; гемоглобіну від 140 до 118 г/л). Перебіг другого етапу опромінення без особливостей. Хвора виписана зі стаціонару в задовільному стані з незначними останніми параметральними інфільтратами. При контрольному клінікосонографічному дослідженні через три місяці після лікування — повна клініко-інструментальна регресія пухлини. Хвора жива до теперішнього часу без ознак рецидиву хвороби. Хвора Н., 66 років (історія хвороби 94-7245) у грудні 1994 - лютому 1995 у знаходилась у відділенні променевої терапії УНДІОР з приводу раку шийки матки (канальна форма) III ступеня (Т3рvМ2 Мо), вторинна анемія, обумовлена основним захворюванням. Патогістологічне обстеження № 18300/94 від 14.12.94 p. — плоскоклітинний рак. Був виконаний курс поєднаної променевої терапії на фоні 5-FU за розробленою методикою, крім того було виконано дистанційне опромінення пахових лімфатичних вузлів СВД 40 Гр. на протязі всього курсу опромінення зберігалась анемія 1 ступеня, незначна лейкопенія; показники червоної та білої крові покращались наприкінці лікування (рівень лейкоцитів коливався від 2,4 х 109/л до 3,9 х 109/л; гемоглобіну від 82 до 114 г/л). Наприкінці першого етапу опромінення спостерігалась діарея II ступеня, було проведено відповідне симптоматичне лікування та зроблена невелика перерва в опроміненні. Після першого етапу дистанційного опромінення відмічалось суттєве зменшення пухлинних параметральних інфільтратів, регресія первинного вогнища (приблизно на 30-40 %). Перебіг другого етапу опромінення без особливостей. Хвора виписана зі стаціонару в задовільному стані з незначними останніми параметральними інфільтратами. При контрольному клініко-сонографічному дослідженні через три місяця після лікування — повна клінікоінструментальна регресія пухлини. Хвора жива до теперішнього часу без ознак рецидиву хвороби. Хвора К., 74 роки (історія хвороби 96-6580) у листопаді 1996 - березні 1997 знаходилась у відділенні променевої терапії УНДІОР з приводу раку тіла матки IV ступеня (T4pvN xMo), вторинна анемія, обумовлена основним захворюванням. Патогістологічне обстеження № 16970-72/96 від 13.11.96 p. — аденокарцинома. Був виконаний курс поєднаної променевої терапії на фоні 5-FU за розробленою методикою. Протягом всього курсу опромінення зберігалась анемія І ступеня, незначна лейкопенія; показники червоної та білої крові покращались наприкінці лікування (рівень лейкоцитів коливався від 3,6 х 10% до 5,8 х 10%; гемоглобіну від 72 до 123 г/л). Після першого етапу дистанційного опромінення відмічалось суттєве зменшення пухлинних параметральних інфільтратів, незначна регресія первинного вогнища. Перебіг другого етапу опромінення без особливостей, враховуючи ураження шийки пухлинним процесом частина сеансів внутрішньопорожнинного опромінення виконувалась з овоїдами. Ознак ентеротоксичності протягом лікування не спостерігалося. Хвора виписана зі стаціонару в задовільному стані. При контрольному обстеженні одразу після лікування спостерігалась регресія параметральних інфільтратів, зменшення розмірів шийки та тіла матки. При контрольному клініко-сонографічному дослідженні через три місяця після лікування — часткова (> 50 %) клініко-інструментальна регресія пухлини. Хвора жива до теперішнього часу без ознак рецидиву хвороби. Джерела інформації. 1. Гарин A.M., Хлебнов А.В., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой лекарственной терапии. М.: Ультра-Мед. — 1993. — С.38. 2. Fujiwara К., Kohno I., Mi yao J., Sekiba K. The effect on cell proliferation and the uptake of anticancer drugs into tumor //Hyperthemic Oncology. — 1984. —vol.1.—p.405-408. 3. Shimizu Y; Umezawa S; Hasumi K. Intraarterial chemotherapy with 5-FU and CDDP for patients with cervical cancer recurrent after radiotherapy //In: Anti-Cancer Treatment, Sixth International Congress, Paris, France, February 6-9, 1996. — P. 137. 4. Pendharkar D; Nayyar SS; Bhandari V. Phase II feasibility study of ifosfamide/mesna and 5FU in recurrent advanced squamous cell carcinoma //Cancer Conference 12th Asia Pacific, Singapore, October 17-20, 1995. — P. 276. 5. Kaem J., Trope С., Sundfoer К:., Kristensen G.B. Cisplatin/5-fluorouracil treatment of recurrent cervical carcinoma: a phase 11 study with long-term follow-up //Gynecol. Oncol. — 1996. — Vol. 60. P. 387-392. 6. Fishman A., Chiu J.K., Gil-tanner R.E. et al. Phase I-II study of combined 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy and altered fractionation radiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the cervix //Am. J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 20. — P. 342-347. 7. Drescher C.W., Carpentier Y., Loirette M. et al. Continuous infusion of low-dose 5-fmorouracil and radiation therapy for prognosis squamous cell carcinoma of the uterine cervix //Gynecol. Oncol. — 1992. — Vol. 44. — P. 227-230. 8. Roberts W.S. Kavanagh J.J., Greenberg H. et al. Concominant radiation therapy and chemotherapy in the treatment of advanced squamous carcinoma of the female genital tract //Gynecol. Oncol. — 1989. — Vol. 34. — P. 183186. 3 34018 9. Rakovitch E., Fyles A.W., Pintilie M., Leung P.M. Role ofmitomycin С in the development of late bowel toxicity following ehemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix //Int. J. Radial Oncol. Biol. Phys. — 1997. — Vol. 38. — P. 979987. 10. Ludgate S.M., Crandon A.J., Hudson C.N. et al. Synchronous 5-fluorouracil, mitomycin С and radiation therapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1988. — Vol. 15.—P. 893-899. 11. Demange L., Carpentier Y., Loirette M. et al. Chronology of combined chemotherapy (5-FU) and radiotherapy. 11 - in vivo study //Anticancer Research. — 1993. —Vol. 13. —P. 2181-2186. 12. Kersch C.R., Constable W.C., Spaulding C.A. at al. A phase I-II trial of multimodalitty management of bulky gynecologic malignancy //Cancer. — 1990. — Vol. 66. — P. 30-34. 13. Sardi I., Giaroli A., Sananes C. et al. Randomized trial with neoadjuvant chemotherapy in stage IIIB squamous carcinoma cervix uteri: an unexpected therapeutic management //Int. J. Gynecol. Cancer. — 1996. — Vol. 6. — p. 85-93. 14. Stehman F.B., Bundy B.N., Kucera P.R. et. Al. Hydro xyurea, 5-fluorouracil infusion, and cisplatin adjunct to radiation therapy in cervical carcinoma: a phase I-II trial of the Gynecologic Oncology Group //Gynecol. Oncol. — 1997. — Vol. 66. — P. 262267. 15. Staar S., Mueller R.P., higenhofFE., Nolte M. A new approach to unresectable esophageal cancer: simultaneus radiochemotherapy combined with intraluminal brachytherapy // Proc. Int. Congress Radiat. Oncol. — 1993. — P. 429 (прототип). ____________________________________________ ДП “Український інститут промислової власності” (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4