Препарат для консервативного лікування злоякісних пухлин

УКРАЇНА (19) UA (11) 30799 (51) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ДЕКЛАРАЦІЙНОГО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (13) A 6 A61K33/00 видається під відповідальність власника патенту (54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН (13) 30799 (11) цинато-серінат Сu[II]. Препарат вводили тваринам внутрішньочеревно у дозі 12 мг/кг раз на добу п'ятиразово. Виявлена протипухлинна активність при експериментальних солідних пухлинах: молочної залози, шийки матки, передшлунку, легені, яєчка. Ефект значно підсилювався при сполученні із хіміотерапевтичними засобами (сарколізін, оксоплатина). Ці дані свідчать, що вказана сполука міді відрізняється від відомих протипухлинних агентів, зокрема, комплексів платини спектром антибластомної дії, механізмами токсичного та протипухлинного ефектів, здатністю модифікувати активність цитотоксичних речовин, механізм дії яких пов'язан із інгибіюванням синтезу ДНК. У клініці препарати міді для лікування онкологічних хворих не використовувалися. Фармакопея передбачає [4] внутрішнє використання сульфату міді для лікування анемій у дітей у краплях від 1 до 5 мг на прийом та як блювотний засіб при гострих отруєннях від 15 до 30 мл 0,5% або 1% водного розчину (кількість сульфату міді від 75 до 300 мг) на прийом. Вища разова доза сульфату міді ставить 500 мг. Недоліком форми призначення сульфату міді у вигляді водного розчину є неможливість ентерального введення середніх терапевтичних доз порядку десятків міліграмів через виражену здатність подразнення слизової оболонки шлунку і рефлекторного викликання блювоти. Прототипом винаходу є експериментальна розробка Сиркіна А.Б. та Членової Е.Л. [5]. У експериментах на тваринах-носіях пухлин (щурі) використали сульфат міді самостійно, або у сполученні із хіміотерапевтичним препаратом цисплатиною. За умовами експериментів, використали 0,1% або 0,5% водний розчин сульфату міді. Шлях введення препарату - пероральний. Препарат вводили один раз на добу. Кратність прийому UA Винахід відноситься до галузі медицини, зокрема – до терапії злоякісних пухлин. Існують розробки використання сполук двохвалентної міді (Cu[II]) у терапії експериментальних злоякісних пухлин на тваринах. Застосування іонів двохвалентної міді, як самостійна воздія, призводить у експерименті до вираженого ушкодження пухлинних клітин [1]. Вивчення протипухлинної активності біхлориду міді (СuСІ2*2Н2O) in vitro показало, що у концентрації 0,001% він викликає загибель 100% клітин асцитного раку Ерліху. При тій ж концентрації відомий протипухлинний препарат ТіОТЕФ викликає загибель тільки 5% клітин. У експериментальних роботах на тваринах тими ж авторами показано, що лікувальна доза біхлориду міді складає при підшкірному шляху введення - 25 мкг/кг, а при внутрішньочеревному - 12,5 мкг/кг. Трохи нижчою виявилася протипухлинна активність сполучень Сu[II] із органічними кислотами, зокрема, із похідними Nфенілантранілової кислоти. Такі ж дані одержані [2] від використання транс-біс-(саліцилальдоксимато) Сu[ІІ] та трансбіс-(резорцилальдоксимато) Сu[II]. Вивчена цитотоксична та протипухлинна активність цих сполук у порівнянні із цисплатиною. Сполуки міді мають здатність інгібувати ділення клітин лейкозу L 1210 на 50% при концентрації у культуральному середовищі, рівній 5 мкмоль/л, і на 100% при концентрації від 6,7 до 7,5 мкмоль/л. Відповідні показники для цисплатини ставлять 0,5 мкмоль/л і від 5 до 7 мкмоль/л. Цитотоксичний ефект сполучень міді у меншій мірі залежав від часу оброблення клітин. Виявлена здатність іонів міді переважно накопичуватися у пухлинних клітинах. У експериментах на тваринах [3] також вивчені протипухлинні властивості комплексів Сu[ІІ] із dамінокислотами. Найбільшу активність показав глі A ТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ - УНДІОР МОЗ УКРАЇНИ (57) Препарат для консервативного лікування злоякісних пухлин, що містить основу - сульфат міді та коригуючу речовину, який відрізняється тим, що в якості коригуючої речовини використовують сухе коров'яче молоко у рівних співвідношеннях до сульфату міді. (19) (21) 98062888 (22) 03.06.1998 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Кіркілевський Станіслав Ігорович (73) УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ ТА РАДІОЛОГІЇ МІНІСТЕРС 30799 засобу становила від одноразового використання до п'ятиразового за 5 діб. При цьому діапазон доз сульфату міді коливався від 10 мг/кг до 120 мг/кг. Встановлено, що максимально переносимою дозою є інтервал від 80 мг/кг до 120 мг/кг. Для запобігання подразнення слизової оболонки шлунку щурів, водний розчин сульфату міді безпосередньо перед використанням змішували із нативним коров'ячим молоком. При сполученні лікування сульфатом міді із хіміотерапією, паралельно із введенням сульфату міді щурам вводили хіміотерапевтичні препарати, зокрема, цисплатину. Автори встановили, що сульфат міді чинить інгібіючу дію на ріст пухлин (гальмування росту пухлин становило майже 99,4%), причому, протипухлинний ефект не залежав від режиму і дози, в деяких випадках найменші дози (10 мг/кг) були більш ефективні, ніж високі. Незважаючи на високі відсотки гальмування росту пухлин, сульфат міді у жодному випадку не спричинив значного зростання тривалості життя тварин. Також встановлено, що на протипухлинну ефективність цисплатини сульфат міді не воздіяв. Однак, він достовірно знижував явища нефротоксичності цисплатини. Позитивним у прототипі є те, що застосування сульфату міді спричиняє значне гальмування росту пухлин. Також позитивним є запобігання подразнюючої дії йонів міді на слизову оболонку шлунку шляхом сумісного використання сульфату міді із нативним коров'ячим молоком. Недоліком прототипу є те, що застосовану медикаментозну форму - суміш водного розчину сульфату міді та нативного коров'ячого молока – неможливо тривало зберігати і необхідно приготовляти ex tempore - безпосередньо перед вживанням. У основу винаходу поставлено задачу – створити медикаментозний препарат для консервативного лікування злоякісних пухлин, який містить дійовий початок - сульфат міді - шляхом використання основного та коригуючого інгредієнтів препарату у вигляді сухих речовин, вміщених у желатинову капсулу, щоб забезпечити можливість тривалого зберігання препарату. Проголошена задача вирішується створенням препарату, який являє собою механічну суміш порошку сульфату міді та сухого коров'ячого молока у рівних співвідношеннях, вміщену у розчинну желатинову капсулу для готових медикаментозних форм. Кількість речовини у суміші обмежується вимогами Фармакопеї і не повинна перевищувати 500 мг сульфату міді. Визнана доцільною доза у 20 мг сульфату міді і, відповідно, у 20 мг сухого коров'ячого молока на одну капсулу. Для виготовлення медикаментозної форми використовують сульфат міді (Стаття 191 Фармакопеї, десяте видання) та сухе цільне коров'яче молоко, що виробляє харчова промисловість. Інгредієнти змішують у вищеозначених пропорціях та розфасовують у стандартні розчинні желатинові капсули для ентерального прийому готових медикаментозних форм, що випускає фармацевтична промисловість. Сухе молоко у медикаментозній суміші являє собою коригуючий компонент, призначений запобіганню подразнюючої дії сульфату міді. Сульфат міді у суміші є активна речовина і водночас консервант, що має виражені протимікробні та фунгіцидні властивості. Отже, медикаментозна форма у даній композиції оптимально відповідає висунутій задачі. Від відомого прототипу винахід відрізняється тим, що інгредієнти суміші використовують у вигляді сухих речовин та вміщують у желатинову капсулу. Цим досягають точність дозування ліків та створюють умови для тривалого їх зберігання. Препарат призначається у дозі по 1 капсулі на прийом від одного до трьох разів на день після їжі. Розмір добової дози залежить від розміру наявної пухлини, оскільки клітини пухлини накопичують іони міді і рівень їх концентрації у тканині пухлини зумовлює терапевтичний ефект. Вживання сульфату міді призначається разом із променевою терапією одночасово з її початком і продовжується постійно, як під час курсів опромінення та інтервалу між ними, так і після їх закінчення. Після вибирання максимальної вогнищевої дози променевої терапії не виключається проведення курсів моно- або поліхіміотерапії за однією з стандартних методик. Критеріями припинення прийому сульфату міді є стійка повна регресія пухлини або декомпенсоване погіршання стану хворого внаслідок прогресування хвороби. Тривалість прийому може коливатися від 2 до 12 місяців. Попередні клінічні випробування винайдених способу та засобу лікування проведені при лікуванні 18 хворих на занедбаний рак стравоходу та шлунку, або на рецидиви чи метастази раку цих локалізацій. Строки лікування хворих коливалися від 2 до 12 місяців. Кількість курсів променевої терапії - від 1 до 2. Дози прийому препарату сульфату міді ставили від 1 до 3 капсул на добу. У результаті проведенного лікування у 11 хворих (61,1%) спостерігали повну регресію пухлин, у 4 (22,2%) - часткову регресію та у 3 хворих (16,7%) - стабілізацію. В усіх випадках лікування бічних або токсичних ефектів та ускладнень, пов'язаних із призначенням препарату, не спостерігали. У якості прикладів реалізації запропонованого винаходу наводимо витяги з історій хвороб трьох хворих. 1. Хворому К., 58 років (історія хвороби № 971055) з приводу плоскоклітинного раку середньої третини стравоходу у клініці Українського науководослідного інституту онкології та радіології МОЗ України (УНДІОР) 18.03.1997 було виконано операцію - резекцію стравоходу із пластикою шлунком за Льюісом. У серпні 1997 p. хворий був госпіталізований у клініку УНДІОР вторинно із клінікою механічної жовтяниці. Клініко-лабораторні дослідження підтвердили наявність механічної жовтяниці. При ультразвуковому дослідженні був виявлений конгломерат метастазів пухлини у воротах печінки та у парааортальних лімфовузлах, який блокував загальний жовчний протік. За життєвими показниками хворому був призначений курс паліативної променевої терапії на зону метастазів та прийом препарату, що пропонується. Променева терапія проводилася з 10.08.1997 по 28.08.1997 на 2 30799 гамаустановці "РОКУС" у статичному режимі разовими фракціями по 5 Гр до сумарної дози 30 Гр. Препарат сульфату міді був призначений з 20.08.1997 по 1 капсулі на добу. У ході проведення лікування стан хворого поліпшувався, явища жовтяниці зменшувались і через 2 тижні після початку терапії зникли. При контрольному ультразвуковому дослідженні через 1 місяць від початку лікування була констатована повна регресія метастазів. Хворий у задовільному стані був виписаний додому. 2. Хворому В., 59 років (історія хвороби № 960455) з приводу каблучкоподібноклітинного кардіоезофагіального раку 06.02.1996 у клініці УНДІОР було виконано резекцію стравоходу та проксимальних відділів шлунку із пластикою шлунком за Льюісом. У липні 1997 р. хворий був госпіталізований у клініку вторинно із метастазами у шийному лімфовузлі та у стравоході вище стравохідношлункового анастомозу. 14.07.1997 метастаз у лімфовузлу був видалений хірургічно. 29.07.1997 був розпочатий курс променевої терапії (телегаматерапія на установці "РОКУС") на метастаз у стравоході на фоні прийому препарату "Купролак" по 1 капс. на добу. З 29.07.1997 по 11.08.1997 була підведена сумарна вогнищева доза опромінення 20 Гр. По закінченню лікування була проведена контрольна фіброєзофагоскопія (12.08.1998), під час якої встановлено: метастаз у стравоході повністю регресував. 3. Хворому К., 61 рік (історія хвороби № 976352) з приводу низькодиференцийованого раку нижньої третини стравоходу 18.12.1997 у клініці УНДІОР була виконана резекція стравоходу із пла стикою шлунком за Льюісом. У квітні 1998 p. хворий був госпіталізований у клініку вторинно. При проведенні фіброезофагоскопії у хворого був виявлений рецидив раку, який знаходився у стравоході вище стравохідно-шлункового анастомозу і розповсюджувався на анастомоз і майже на усю куксу шлунку. З 04.051998 по 15.05.1998 хворому був проведений курс телегаматерапії на рецидив пухлини сумарною вогнищевою дозою 30 Гр., який супроводжувався прийомом препарату "Купролак" по 1 капсулі тричі на добу. При контрольній фіброезофагоскопії 12.05.1998 констатована повна регресія рецидиву. У задовільному стані хворий був виписаний додому. Джерела інформації 1. Крисс Е.Е., Гарницкая О.Г., Григорьева А.С., Конахович Н.Ф. и др. Антинеопластическая и цитотоксическая активность комплексов меди [II] с производными N-фенилантраниловой кислоты // Хим-фарм. журнал. – 1983. - № 5. - С. 567-571. 2. Antitumor activity und metal complexes, a comparison. Lumme Paavo О., Elo Hannu О. // Inorg. Chim. Acta. 1985, v. 107, № 2, L15-L16. 3. Трещалина Е.М., Коновалова А.Л., Преснов М.А. Глицинато-L-серинат меди [II] – представитель нового класса противоопухолевых препаратов // Вестн. АМН СССР. – 1986. -№ 5. С. 51-56. 4. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - К.: Здоров'я, 1988. - 640 с. 5. Сыркин А.Б., Членова Е.Л. Антидотные и противоопухолевые свойства сульфата меди // Бюлл. эксп. биологии и медицины. – 1988. -Т. СV. № 4. - С. 477-479 (прототип). __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3