Спосіб одержання ін’єкційного засобу на основі речовини з р-вітамінною активністю

1. Спосіб одержання ін'єкційного засобу на основі речовини з Р-вітамінною активністю, що включає розчинення активної речовини в гарячій воді для ін'єкцій в присутності натрію тетраборату і 34049 (флавоноїдного глікозиду), який здійснюють таким чином. В реактор заливають воду для ін'єкцій, яку нагрівають до 85-95°С , а потім при перемішуванні завантажують порошок натрію тетраборату. Після розчинення порошку завантажують сорбіт, трилон Б й гіфларин, перемішують протягом 20-30 хв до повного розчинення речовин, після чого завантажують пропіленгліколь. Через 10-15 хв розчин охолоджують до 19-25°С і доводять водою для ін'єкцій до 100,0 л (рН 5,3-6,3). Одержаний розчин фільтрують спочатку на нутч-фільтрі, а потім проводять стерилізуючу фільтрацію, після чого проводять ампулювання розчину гіфларину і стерилізацію ампул текучою парою при 100°С протягом 30 хв (8). До недоліків прототипу слід віднести те, що послідовність та взаємозв'язок технологічних операцій, підбір режимів та параметрів, компонентів та їх комбінацій не дозволяють досягти необхідного рівня якості і стабільності ін'єкційного розчину важкорозчинної речовини флавоноїдної природи, підвищити рівень його біо-доступності. В основу винаходу поставлено завдання створення способу одержання ін'єкційного розчину речовини з Р-вітамінною активністю - кверцетину шляхом підбору технологічних операцій, якісних та кількісних співвідношень компонентів в такій послідовності та взаємозв'язку та з такими режимами та параметрами, які б забезпечили необхідний рівень якості і стабільності ін'єкційного розчину кверцетину, підвищити рівень біодоступності засобу. Поставлене завдання вирішується тим, що в способі одержання ін'єкційного розчину на основі речовини з Р-вітамінною активністю, що включає розчинення активної речовини в гарячій воді для ін'єкцій в присутності натрію тетраборату і трилону Б, охолодження одержаного розчину, фільтрацію та ампулювання розчину з подальшою стерилізацією ампул, у відповідності з винаходом як активну речовину використовують кверцетин, воду для ін'єкцій нагрівають до 7585°С, в розчин вводять спочатку трилон Б, а потім натрію тетраборат, кверцетин і полівінілпіролідон при рН розчину 6,3-7,3, причому кверцетин, натрію тетраборат, полівінілпіролідон та трилон Б використовують у співвідношенні 1:(0,7-1,0):(5,5-8,0):(0,01-0,015) відповідно. Технічний результат, якого досягають в результаті здійснення винаходу, полягає в одержанні ін'єкційного розчину важкорозчинної речовини кверцетин необхідного рівня якості і стабільності, з підвищеним рівнем біодоступності. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. В реактор заливають 90 л води для ін'єкцій, нагрівають її до 75оС, після чого при перемішуванні завантажують 0,015 кг трилону Б, потім 1,0 кг натрію тетраборату, а після їх розчинення завантажують 1,0 кг кверцетину і продовжують перемішування протягом 10-15 хв. Припиняють перемішування, завантажують 8,0 кг полівініпіролідону і поновлюють перемішування до повного розчинення всіх компонентів. Одержаний розчин охолоджують до кімнатної температури, доводять водою для ін'єкцій до 100 л, фільтрують і розливають в ампули (рН розчину 7,3). Запаяні ампули стерилізують при 120°С, тиску 0,11 МПа протягом 8-10 хв. Приклад 2. В реактор заливають 90 л води для ін'єкцій, нагрівають її до 80оС, після чого при перемішуванні завантажують 0,01 кг трилону Б, потім 0,8 кг натрію тетраборату, а після їх розчинення завантажують 1,0 кг кверцетину і продовжують перемішування протягом 10-15 хв. Припиняють перемішування, завантажують 6,0 кг полівінілпіролідону і поновлюють перемішування до повного розчинення всіх компонентів. Одержаний розчин охолоджують до кімнатної температури, доводять водою для ін'єкцій до 100 л, фільтрують і розливають в ампули (рН розчину 6,6). Запаяні ампули стерилізують при 120°С, тиску 0,11 МПа протягом 8-10 хв. Приклад 3. В реактор заливають 90 л води для ін'єкцій, нагрівають її до 85°С, після чого при перемішуванні завантажують 0,01 кг трилону Б, потім 0,7 кг натрію тетраборату, а після їх розчинення завантажують 1,0 КГ кверцетину і поновлюють перемішування протягом 10-15 ХВ. Припиняють перемішування, завантажують 5,5 кг полівініпіролідону і поновлюють перемішування до повного розчинення всіх компонентів. Одержаний розчин охолоджують до кімнатної температури, доводять водою для ін'єкцій до 100 л, фільтрують і розливають В ампули (рН розчину 6,3). Запаяні ампули стерилізують при 120оС, тиску 0,11 МПа протягом 8-10 хв. Послідовність та взаємозв'язок технологічних операцій заявлюваногоспособу, підбір режимів та параметрів, компонентів та іх кількісних співвідношень повністю виконують поставлене у винаході завдання. Використання кверцетину як активної речовини обумовлено широким спектром його фармакологічних властивостей. Кверцетин (3,4,7, 3'4'-пентаоксифлавон, аглікон рутину,) - є одним з представників класу флавоноїдних глікозидів - флаванолів, що мають Р-вітамінну активність (рутин, кверцетин, гіперозид, кемпферол, мірицетин та інші). Застосовують препарати з Р-вітаміннною активністю для профілактики та лікування гіпо- та авітамінозу Р і при захворюваннях, які супроводжуються порушенням проникності судин, геморагічних діатезах, крововиливах у сітківку ока, капіляротоксикозах, променевій хворобі, сетичному ендокардиті, ревматизмі, гломерулонефриті, гіпертонічний хворобі, арахноїдиті, алергічних захворюваннях, кору, скарлатині, висипному тифу та інше, а також для профілактики та лікування уражень капілярів, пов'язаних з застосуванням антикоагулянтів, саліцилатів, миш'яковистих сполук. Такий широкий спектр фармакологічної дії, різноманіття фізико-хімічних властивостей поряд а практично повною відсутністю токсичності навіть при тривалому застосуванні великих доз робить цю групу сполук дуже привабливою для дослідників. 2 34049 Це повною мірою відноситься і до кверцетину, ін'єкційну форму якого одержують по заявлюваному способу. Кверцетин впливає на ферментативні системи, імунні та обмінні процеси в організмі, викликає гіполіпідемічний, гіпоазотемічний, гіпоглікемічний ефекти, виявляє протизапальні, антигістамінні та антиоксидантні властивості. Однак, на шляху створення лікарських форм на основі флавонолів, в тому числі кверцетину, існують певні труднощі. Відноситься це, в основному, до рідких лікарських форм, тому що ці сполуки практично нерозчинні В воді, схильні до деструктивних процесів, наприклад, до автоокиснення під впливом кисню в лужних, спиртових та водноспиртових розчинах. Так, в процесі досліджень було встановлено, що при тривалому перебуванні субстанції кверцетину в водних розчинах (при рН 6-8 і температурі 25°С) кількість її значно зменшується за рахунок глибокої руйнації структури сполуки. Всі ці факти ставлять дослідників перед необхідністю створення певної стратегії приготування ін'єкційних розчинів лікарських засобів на основі флавонолів шляхом підбору системи розчинників, стабілізаторів, солюбілізаторів, послідовності і взаємозв'язку технологічних операцій, встановленні температурних режимів, рН середовища та інше. Причому, незважаючи на приналежність цих речовин до одного виду сполук, незважаючи на значну подібність їх фізико-хімічних характеристик, для кожної речовини необхідне дотримання індивідуального комплексу умов при створенні лікарської форми. Вищевказане повністю підтверджується результатами досліджень авторів заявлюваного способу, коли вони здійснили спробу відтворення способу-прототипу з використанням кверцетину як активної речовини, вважаючи на подібність кверцетину та гіфларину по фізикохімічним характеристикам та фармакологічним властивостям. При різних варіантах здійснення способу, при використанні різних компонентів у різних співвідношеннях, одержували неякісні ін'єкційні розчини кверцетину, що проявлялось, наприклад, в утворенні зависі у терміні від двох тижнів до п’яти місяців. Тому авторам довелося вирішувати завдання створення "індивідуального" способу одержання ін'єкційного розчину кверцетину. В таблиці наводяться результати досліджень залежності якості Ін’єкційного засобу на основі кверцетину від технологічних параметрів способу, якісних та кількісних характеристик компонентів. Одержаний препарат відповідає фармакопейним вимогам саме у межах заявлюваних значень. В процесі експериментів було виявлено, що при зменшенні рН зменшується розчинність кверцетину, а при підвищенні рН зменшується стабільність розчину. За межами значень рН менше заявлюваних відбувається окиснення кверцетину в лужному середовищі, що проявляється у зміні кольору з жовтого на оранжевий та темнооранжевий. При значеннях рН більше заявлюваних колір розчину залишається у межах норми, але з'являються продукти розкладу кверцетину у вигляді зависі. Зміна температурних режимів та кількісних значень компонентів також призводить до цих негативних наслідків. В процесі досліджень автори виявили, що порядок введення компонентів відіграє свою роль у підвищенні якості цільового продукту. При введенні трилону Б в розчин раніше інших компонентів досягається підвищений ефект стабілізації розчину та підвищення його чистоти за рахунок зв'язування поверхнево-активною речовиною трилоном Б слідових кількостей іонів металів, які є каталізаторами розкладу активної речовини. В експерименті була виявлена перевага полівінілпіролідону перед пропіленгліколем при введенні його в розчин як солюбілізатора та розчинника. Кількісні значення полівінілпіролідону встановлені експериментально. На підставі вищенаведеного можна зробити висновок, що в заявлюваному способі шляхом підбору технологічних операцій, їх послідовності режимів та параметрів, а також шляхом підбору компонентів та їх кількісних співвідношень автори змогли досягти високої якості та стабільності ін'єкційного розчину кверцетину, підвищити рівень біодоступності кверцетину за рахунок одержання його розчинної норми. Порівняльний аналіз заявлюваного способу і способу-прототипу Спосіб-прототип Заявлюваний спосіб 1. Розчинення при перемішуванні натрію тетраборату в 1. Розчинення при перемішуванні трилону Б, а потім нагрітій до 85-95оС воді для ін’єкцій. натрію тетраборату в нагрітій до 75-85°С воді для ін'єкцій. 2. Додавання сорбіту, трилону Б і гіфларину при 2. Додавання кверцетину при перемішуванні. перемішуванні. 3. Додавання пропіленгліколю і перемішування до повно- 3. Додавання полівінілпіролідону і перемішування до го розчинення компонентів. повного розчинення компонентів. 4. Охолодження одержаного розчину до 20-25°С при рН 4. Охолодження одержаного розчину до 20-25°С при рН 6,3-7,3. 5,3-6,3. 5. Фільтрація розчину. 5. Фільтрація розчину. 6. Ампулювання розчину. 6. Ампулювання розчину. 7. Стерилізація ампул при 120°С протягом 8-10 хв. 7. Стерилізація ампул при 100°С протягом 30 хв. 3 34049 Таким чином, заявлюваний спосіб дозволяє одержати стабільний, якісний, з підвищеною біодоступністю активної речовини ін'єкційний розчин кверцетину. ЛІТЕРАТУРА 1. Патент Российской Федерации № 2008015, кл. А 61 К 35/78. Опубл. БИ. 1994, № 4. 2. Патент Российской Федерации № 2014841, кл. А 61 К 35/78. Опубл. БИ, 1994, № 12. 5. Максютіна Н.П., Пилипчук Л.Б., Лукачина В.Б. Вивчення взаємодії кверцетину з глюкозою у водних розчинах /Фармацевтичний журнал, 1995. № 1, с. 75-77. 4. Горбановская Л.Г. Изучение растворимости кверцетина и бутадиона в присутствии некоторых природных и синтетических полимеров/ Тез. докл. IV съезда фармацевтов УССР, Запорожье: 1984, с. 219. 5. Максютіна Н.П., Пилипчук Л.Б. Використання методу гель-хроматографії для вивчення взаємовпливу кверцетину, пектину і глюкози в штучних сумішах /Фармацевтичний журнал, 1992, № 1, с. 85-86. 6. Патент СРР № 69701, кл. А 61 К 9/08. Опубл. 26.11.79. 7. Временные межреспубликанские технические условия на раствор 1% гиперозида. Москва, 1964. 8. Патент України № 25318 А, кл. А 61 К 9/08. Опубл. офіц. бюл. "Промислова власність", 1998, № 6 (прототип). Таблиця Залежність якості ін'єкційного засобу "Кверцетин" від технологічних параметрів способу, якісних та кількісних характеристик компонентів Співвідношення: кверцетину, натрію тетраборату, полівінілпіролідону, трилону Б (в частках) рН розчину Температурні режими (оС) Тривалість теплової обробки (хв) Наявність зміни забарвлення 1:2:10:0,02 1:1,5:9:0,017 1:1:8:0,015 1:0,8:6:0,01 1:0,7:5,5:0,01 8,0 40 7,5 60 7,3 75 6,6 80 6,3 85 30 20 15 10 9 темнооранжевий оранжевий прозорий- прозорий жовтий жовтий прозорий жовтий ____________________________________________ ДП “Український інститут промислової власності” (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4 1:0,6:5:0,01 6,0 100 8 поява зависті