Похідні біцикло[3.2.1]октиламіду та їх застосування

Реферат: У цьому винаході запропоновані похідні біцикло[3.2.1]октиламіду формули (І): O R 1 N H L R 2 , (I) 1 2 де L, R і R є такими, як визначено в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі; фармацевтичні композиції і способи їх використання. UA 109802 C2 (12) UA 109802 C2 UA 109802 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Галузь техніки, до якої відноситься винахід У цьому винаході запропоновані похідні біцикло[3.2.1]октиламіду, а також фармацевтичні композиції і способи лікування з їх використанням. Попередній рівень техніки Цей винахід відноситься до похідних біцикло[3.2.1]октиламіду, які діють як алостеричні модулятори метаботропного глутаматного рецептора 5 (рецептори mGlu5 або mGluR5), а також до фармацевтичних композицій і до способів лікування з використанням даних сполук. Глутамат є основним збуджуючим нейротрансмітером в центральній нервовій системі ссавців. Одним із засобів модуляції глутаматної нейротрансмісії є вплив на метаботропні глутаматні рецептори (mGluR); другим об'єктом є іонотропні рецептори. В даний час вісім mGluR були клоновані і класифіковані на три групи на підставі ступеня гомології між послідовностями, переважного шляху сигнальної трансдукції і фармакології. Група I рецепторів mGluR включає рецептори mGluR1 і mGluR5, тоді як група II рецепторів включає рецептори mGluR2 і mGluR3, і група III рецепторів включає рецептори mGlu4, 6, 7 і 8. Рецептори mGlu відіграють істотну роль в нормальних функціях мозку, а також при неврологічних, психіатричних і нейром'язових розладах. Рецептори mGlu5 локалізовані, головним чином, постсинаптично з високою експресією в лімбічних ділянках мозку. Рецептори mGlu5 також експресовані в таламусі, спинному мозку і вагусних нервових системах, а також периферично в шкірі на нервових закінченнях і C-волокнах. Як було показано, ліганди рецепторів mGlu5 є перспективними засобами для лікування розладів периферичної і центральної нервової систем. Див., наприклад, G. Jaeschke et al., "mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential", Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142. Проте деякі вважають, що низьке проникнення в мозок і недостатня селективність відносно різних підтипів рецепторів mGluR можуть обмежувати направлену дію аналогів глутамату на ортостеричний центр зв'язування. Синтетичні агоністи можуть приводити до безперервної стимуляції рецептора, оскільки вони часто створені метаболічно стабільними. Безперервна стимуляція ніколи не є бажаною унаслідок можливої десенсибілізації рецептора. Крім того, відносно ступеня зайнятості рецепторів, синтетичні антагоністи можуть приводити до тривалої блокади функції рецептора, що може бути несумісним з кінетикою патології розладу центральної нервової системи. Проте, більш селективна і контрольована "тонкою настройкою" дія на рецептор mGlu5 допустима через алостеричну модуляцію. Дивіться, наприклад, P. Bach et al., "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications", Expert Opin. Ther. Patents, 2007, 17, 4: 371-381. Алостерична модуляція відноситься до зв'язування модуляторного ліганду з сайтом на рецепторі, який відрізняється від ортостеричного первинного субстрату або сайту зв'язування лігандів. Цей процес зв'язування лігандів приводить до конформаційних змін, які можуть глибоко впливати на функцію білка (наприклад, рецепторів, зв'язаних з G-білком, таких як рецептори mGluR, включаючи рецептори mGluR5). Нові ліганди mGluR5, які алостерично модулюють рецептор mGlu5, можуть поліпшити терапевтичне вікно традиційних засобів, що діють на центральну нервову систему, і/або лікування розладів центральної нервової системи. Цей винахід спрямований на ці та інші важливі цілі. Суть винаходу Цим винаходом пропонуються сполуки формули (I): 45 50 55 де: L являє собою -NHCO- або -CONH-; і 1 2 кожен R і R незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, кетоциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, які, необов'язково, незалежно моно-, ди- або три-заміщені алкілом, алкокси, галогеном, ціано, нітро, трифторалкілом, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ацилом, арилом, 3 3 3 3 гетероарилом, гетероциклілом, гетероцикліл-R , -NHR , -N(алкіл)R , -C(O)NHR , 3 3 3 3 C(O)N(алкіл)R , -NHC(O)R , -N(алкіл)C(O)R , -OH або -OR , де: 3 R являє собою C1-C6алкіл або C1-C6циклоалкіл, який необов'язково заміщений галогеном, CN, -NH2, -NH(C1-C3-алкіл), -N(C1-C3-алкіл)2, C1-C3-алкілгетероциклілом, C1-C3-алкілкарбаматом, 1 UA 109802 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 -C(O)NH(C1-C3-алкіл), -C(O)N(C1-C3-алкіл)2, -NHC(O)-C1-C3-алкілом, -N(C1-C3-алкіл)-C(O)-C1-C3алкілом, -OH або -O-C1-C6-алкілом; або їх фармацевтично прийнятні солі. Цим винаходом також пропонується фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій. Цим винаходом також пропонується спосіб лікування захворювання або розладу, причому вказаний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі ссавцеві, що потребує цього, в якому вказаним захворюванням або розладом є захворювання або розлад центральної нервової системи. У деяких варіантах здійснення способу лікуванню піддають симптом захворювання або розладу. Докладний опис винаходу У одному аспекті цим винаходом пропонуються похідні біцикло[3.2.1]октиламіду. Цей винахід включає сполуку формули (I-A) або (I-B): де: 1 2 кожен R і R незалежно являє собою алкіл, циклоалкіл, кетоциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, які, необов'язково, незалежно моно-, ди- або три-заміщені алкілом, алкокси, галогеном, ціано, нітро, трифторалкілом, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ацилом, арилом, 3 3 3 3 гетероарилом, гетероциклілом, гетероцикліл-R , -NHR , -N(алкіл)R , -C(O)NHR , 3 3 3 3 C(O)N(алкіл)R , -NHC(O)R , -N(алкіл)C(O)R , -OH або -OR , де: 3 R являє собою C1-C6алкіл або C1-C6циклоалкіл, який необов'язково заміщений галогеном, CN, -NH2, -NH(C1-C3-алкіл), -N(C1-C3-алкіл)2, C1-C3-алкілгетероциклілом, C1-C3-алкілкарбаматом, -C(O)NH(C1-C3-алкіл), -C(O)N(C1-C3-алкіл)2, -NHC(O)-C1-C3-алкілом, -N(C1-C3-алкіл)-C(O)-C1-C3алкілом, -OH або -O-C1-C6-алкілом; або її фармацевтично прийнятну сіль. Термін "алкіл", використовуваний самостійно або як частина назви групи, означає в даному документі, якщо не вказано інше, або прямий, або розгалужений насичений вуглеводень, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 атом вуглецю. Якщо термін "алкіл" приводиться тут без вказівки кількості атомів вуглецю, то це означає, що їх число знаходиться в інтервалі C 1-C8. Приклади насичених вуглеводневих алкільних радикалів включають, але цим не обмежуються, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, нпентил, н-гексил і тому подібне. Термін "алкокси", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, -O-алкіл, де "алкіл" має значення, вказані тут вище. Приклади алкоксигруп включають, але цим не обмежуються, хімічні групи, такі як метокси, етокси, ізопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси і гомологи, ізомери і тому подібне. "Алкокси" відноситься також до -O-алкільної групи, де алкільна група заміщена гідрокси, ціано, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, алкіламідом, діалкіламідом і тому подібним, включаючи без обмеження -OC1-C4алкіл-OH, -OC1-C4алкіл-OCH3, -OC1-C4алкіл-NHCH3, -OC1-C4алкіл-N(CH3)2, OC1-C4алкіл-CONHCH3, -OC1-C4алкіл-CON(CH3)2, -OC1-C4алкіл-NHCOCH3 і -OC1-C4алкілN(CH3)COCH3. Як використовується в цьому описі, термін "циклоалкіл", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, циклічну алкільну групу, що має від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю, де "алкіл" є таким, як визначено тут. Приклади циклоалкільних груп включають, але цим не обмежуються, хімічні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Як використовується в цьому описі, термін "кетоциклоалкіл", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, 2 UA 109802 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкіл, що містить приєднаний до нього кето-радикал, де "циклоалкіл" є таким, як визначено тут. Приклади включають циклопентанон або циклогексанон. Терміни "гало" або "галоген", використовувані самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означають в даному документі, якщо не вказано інше, фтор, хлор, бром або йод. Термін "арил", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, ароматичний вуглеводень, що містить до 14 атомів вуглецю, який може являти собою одинарне кільце (моноциклічний) або багато кілець (наприклад, біциклічний, трициклічний, поліциклічний), сконденсованих або сполучених ковалентно. Будь-яке відповідне положення кільця арильної групи може бути ковалентно зв'язане з певними хімічними структурами. Приклади арильних груп включають, але цим не обмежуються, хімічні групи, такі як феніл, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил і тому подібне. Арильна група може бути незаміщеною або заміщеною, як описано в даному документі. Термін "гетероарил", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, моноциклічне або поліциклічне (сконденсоване або зв'язане ковалентно) ароматичне вуглеводневе кільце, що містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Гетероарильна група містить до 14 атомів вуглецю і від 1 до 6 гетероатомів. Приклади гетероарильної групи включають, але цим не обмежуються, піридиніл, піридазиніл, триазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, (1,2,3)- і (1,2,4)-триазоліл, піразиніл, піримідиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, 2-хінолініл, 2-хіназолініл, 3-феніл-2-хінолініл і тому подібне. Гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною, як описано в даному документі. Термін "гетероцикліл", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, одновалентну групу, утворену шляхом видалення атома водню від будь-якого кільцевого атома гетероциклу. Термін "ацил", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, групи формули -C(O)-алкіл, де алкіл має значення, описані тут раніше; тобто алкілкарбоніл, такий як форміл, ацетил і тому подібне. Термін "аміноалкіл", використовуваний самостійно або у поєднанні з іншими термінами, означає в даному документі, якщо не вказано інше, алкіл-аміно, де термін "алкіл" має значення, вказані тут вище, і термін "аміно" являє собою -NH2, -NH- або -N