Спосіб одержання похідних пірідіна (його варіанти)

С А Союз Советских Социалистических Республик К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту — Кл. (22) Заявлено 2 9 . 0 6 . 7 9 (21)2781817/23-04 (23) Приоритет (31) 7807404-4 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий С 07 D 211/86 //А 61 К 31/44 (32) 3 0 . 0 6 . 7 8 (33) Швеция Опубликовано 15.0881 Бюллетень № 30 Дата опубликования описания* 15088_1 (53)УДК 547.827.07 (088.8) Иностранцы Педер Бернхард Бернтссон, Стиг Айк Ингемар Карлссон, Ян Эрнульф Гаардер и Бенгг Рихард Люнг (Швеция) (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "А.Б. Хессле" (Швеци°я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА (ЕГО ВАРИАНТЫ) 1 Изобретение относится к способу ( R^ - этил, иэопропил, трет-буполучения новых производных пиридитил, метилпропил, метоксина (его вариантам), которые обладают метилэтил, изопропш.оксиценными фармакологическими свойстваэтил, метоксидиметилэтил, ,-5 ми и могут найти применение в медици этоксиэтил, пропаргил, мене. тилаллил, причем R1 и R1* не имеют 'одинаковое значение; Известен способ получения произR9 - хлор, метокси; водных пиридина из ^ -дикарбонильных R * - хлор, метил, метокси, соединений и fb -енаминокарбоннльных соединений [1] . '° вариант получения которого заключается в том, что соединение общей формуЦель изобретения - разработка на лы основе известного метода способа получения новых производных пиридина, к* которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. t5 Указанная цель достигается способом получения производных пиридина общей формулы ~ор•Я* 1 где R - метил, этил, метоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтил, диэтоксиметил; 20 *е Rl и R1 имеют указанное значение 5 R имеет значение, указанное для Rл или R 2 , подвергают взаимодействию с соедине25 нием общей формулы H2N о 0TV \ 856380 італлизуется. После перекристаллизации из простого изопропилового эфира по-1 ,лучают чистый 3-сложный метиловый эфир - 5-сложный этиловый эфир 2,6-диметил-4-{2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидрспиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т . п л . 145°С. Выход 75% теории. П р и м е р 2. 5,74 г сложного метилового эфира 2,3-дихлорбенэилиденацетилуксусной кислоты, 2,6 г этилацетоацетата и 2,8 мл концентриto рованного аммиака растворяют в 25 мл третичного бутанола. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего третичный бутанол отгоняют и остаток 15 растворяют в простом изопропиловом эфире. После охлаждения целевой продукт кристаллизуется. После перекристаллизации из простого изопропилового эфира получают чистый 3-сложный где R имеет значение радикала R , если R5 имеет значение радикала R^ , или значение радикала R"2 , если R имеет значение радикала * 1 , и целевой продукт выделяют, или его другой вариант, заключающийся в том, что соединение указанной общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы о. J> где R6 имеет указанное значение для R" или R2 , в присутствии аммиака, и целевой продукт выделяют. П р и м е р 1. 2,87 г сложного метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетилуксусной кислоты и 1,3 г сложного этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты растворяют в 10 мл третичного бутанола. Реакционную cMecbjg метиловый эфир - 5-сложный этиловый эфир 2,б-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)оставляют при комнатной температуре -1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой s течение 4 дней, посла чего третичкислоты с т.пл.14 5°С. Выход 59% теоный бутанол отгоняют, остаток расрии. творяют и перемешивают с небольшим Аналогично примерам 1,2 получают количеством простого изопропилового 25соединения, приведенные в табл.1. эфира. При этом целевой продукт крисТ а б л и ц а ї - * Иримвр '3 *4 -сн „ 4 я!1 Я? Т.ПЛ., °С Выход, -CHtCH^J^ ut . СІ 148 47 4 "снз -СНІСНзїСН^СН^ СІ ct 123 Ь4 5 -с(снг)3 -сна(сн3)сн2оснг СІ ct 156 32 ь -сн5 -снэ СІ СІ 160 44 7 -сн3 — {* ІЛ -оси, СІ 148 29 8 -снасн^осн^ — Г U I (* U ^ СІ СІ 132 31 У -CH a CH г, -сн(сн^)г СІ СІ СІ СІ 118 116 44 10 -СН а СН а ОСНіСН 3 -(сн2сн2о)аснь 11 -сн, -снаснаоснісн3 jj СІ СІ 110 28 12 13 -сн3 -снг -C(CH-j)aCH2OCH3 СІ 120 17 -сн1сн1осан5 СІ СІ СІ 150 14 -сан4осн^ -сн2с=сн СІ СІ 149 32 15 -сн3с(сн3)=сн2 2СЩСН г ) г СІ ct 152 26 16 -снъ -сн 3 -OCHj СІ 141 21 17 -сан4осн3 -сан5 -осн 3 СІ 109 36 18 19 -С а Нд0СНа -CHICH э ) -осн'з СІ СІ -осн 3 107 135 29 11 " СІ С! СІ -оснг -сн3 163 150 17 18 * Сї СІ -снъ 9П Lti Г LJ лігіі і а -сн(сн3)с1н5 -СН(СНЇ)О d. U '21 - С На -схн? 22 -сн г -Сг 5 23 ес,н 4 осн, І -оснл 26 190- 25 192 48 139 6 856380 Биологические испытания. АнтигиСпецифичность релаксации гладкой пертенсивное действие новых соединемышцы определяется следующим путем. ний исследуется на крысах, проявляюБ ванну подают изолированную воротщих спонтанную гипертенсивность. Жиную вену крыс и изолированную папплвотным имплантируются катетеры в пярную сердечную мышцу тех же крыс, брюшную аорту через бедренную артеИзмеряют интегрированную сжимающуюся рию. Среднее артериальное кровяное активность гладкой мышцы воротной давление и частота сердцебиений невены и максимальную амплитуду папилпрерывно изменяются. После двухчасолярной сердечной мышцы. Соответс гвувого периода контроля каждые 2 ч ющие активности в течение 30 мин приживотным дают исследуемое соединение нимают за 100%, а изменение активносв виде суспензии в метоцеле 1 5 мл/кг 10 ти под влиянием исследуемого соедине. веса тела). При этом дозы составляют ния определяют в процентах от актив1,5 и 25 мкмоль/кг веса тела. Антиности в течение 30 мин. Исследуемое гипертенсивная активность, т.е. снисоединение дают каждые 10 мин. При жение кровяного давления после дачи этом активность в отношении расширекаэдой дозы, определяются в процентах ния сосудов (-log ЕД 5 О воротной вены) от исходной контрольной величины кро- 15 и в отношении подавления активности вяного давления и в отношении дозы сердечной мышцы - (Єо£Е%о папиллярвносятся в логарифмическую шкалу.Заной мышцы) определяется интерполяцитем интерполяцией определяется доза» ей соотношения концентрации к дейсткоторая обеспечивает снижение кровявию, которое определяются в каждом ного давления на 20%. Результаты све- 20 опыте. Активность каждого соединения дены в табл.2. определяется усреднением разниц между значениями - #осг ЕД^о ,полученными Т а б л и ц а 2 для расширения сосудов и подавления активности сердечной мышцы. Эти ло25 гарифмические значение пересчитываСоединение ЕД^мкМ/кг Специфичность ются в простые числовые значения, релаксации примера которые также указаны в табл.2. В гладкой мышцы качестве сравнения применяется торговый продукт нифедипин - 3,5-слож4 98 % . .. 30 НЫЙ ДИмеТИЛОВЫЙ Эфир 2,6-Д1ШОТИЛ-423 15 78 -(2-нитрофенил) -1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 56 " 3 1 Формула изобретения 1. Способ получения производных 7 124 6 пиридина общей формулы 13 4 3 5 5 48 li 11 66 14 125 115 16 2 44 9 28 20 17 2 16 7 125 110 *68 В 4 107 5 125 8 118 ft - этил, изопропил, трет.-бутил, метилпропил, метоксиметилэтил, иэолропилоксиэтил, метоксидиметилэтил, этоксиэтил, пропаргил, метилаллил, причем R 1 и н1 не имеют одинаковое значе 32 12 - метил, зтил, метоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этокси* 15 20 г д е ЭТИЛ, ДИЭТОКСИМеТИЛ; 125 19 AS 8 11 40 Нифедипин so S5 НИЄ ; R^ - хлор, метокси; R - хлор, метил, метокси, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы й_ Hsd-d-c-ci В 856380 4 .где R^ И К имеют указанные значения R^ имеет значение, указанные л для R или R^ , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R 6 этил, пропаргил, метилаллил, 1 2 причем R и R не имеют одинаковое значение; 3 R - хлор, метокси; '' R - хлор, метил, метокси, ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы I I 1 имеет значение радикала R" , если R^HMeeT значение радикала R^ і или значение радикала R 2- , если R^HMeeT значение 1 радикала R , с последующим выделением целевого продукта. 2. Способ получения производных пиридина общей Фопмулы I .К* Ю где R^ и R* имеют указанные значения ' , 5 R ^ имеет значения, указанные для 1 R " или R^ , . подвергают взаимодействию с соединением формулы N 15 ' 20 0: А ;&-си 2 —с^OR' 6 25 где R1 - метил, этил, метоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтил, диэтоксиметил; R^- - этил, изопропил, трет-бутил, метилпропил, мэтоксиметилэтил, изопропилоксиэтил, метоксидиметилэтил, этокси Редактор зо где R имеет значение, указанное для 1 2 R" или R , В присутствии аммиака, с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Джоуль Дж„, Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. М., 1975, с.90. Составитель Ж.Сергеева О.Колесникова ТехредН. Келушак Корректор Н.Швыдкая Заказ 6983/90 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб-, д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4