Активна речовина для одержання лікарських засобів при лікуванні дисфункціональних маткових кровотеч

1. Применение конкурентного антагониста прогестерона в качестве активного ве щества для получения лекарственных средств при лечении дисфункциональных маточных крово течений. 2. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п. 1 для получения лекарственных средств при лечении метрорагий. 3. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п. 1 для получения лекарственных средств при лечении менорагий. 4. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п. 1 для изготовления лекарственных средств при лечении гиперменореи. 5. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п. 1, представляюще го собой: 11b-((4,N,N-диметиламино)фенил)17b-гидрокси-17a -пропинил- 4,9(10)-эстрадиен-3-он (RU 38486), 11b-((4,N,N-диметиламино)фенил)17b-гидрокси-18метил-17a -пропинил- 4,9(10)-эстрадиен-3-он, 11b-((4,N,N-диметиламино)фенил)17b-гидрокси-17a -пропинил-D- гомо-4,9(10), 16-эстрадиен-3-он, C2 (54) АКТИВНА РЕЧОВИНА ДЛЯ ОД ЕРЖАННЯ ЛIКАРСЬКИХ ЗАСОБIВ ПРИ ЛIКУВАННI Д ИСФУНКЦIОНАЛЬНИХ МАТКОВИХ КРОВОТЕЧ Зоя системные наруше ния свертываемости или патологическая беременность (например, эктопическая беременность, угрожающий аборт) (American Callage of Obstetricians and Ginecologists, 1982 г). Средние потери крови во время нормальной беременности составляют около 30 мл, причем период длится в среднем 5 дней. Если менструальные поте ри крови превышают 80 мл, то они квалифи цируются как патологические. (Зарадник ХII, (1992) Менструация. В Käser O. et al. (aditors) Gynäkologie und Geburtshilfe Bd. 1/2 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 7.31-7.51). (19) Данное изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного соединения, обладающе го действием, противоположным прогестерону (РА), для получения лекарств при лечении дисфункциональных маточных крово течений. Дисфункциональные маточные кровотечения (dysfunctional or abnormal uterine bleeding, Metrorrhagien und Metrorrhagien, Hypermenorrhea) являются патологи ческими кровотечениями, которые не связаны с органическими изменениями в матке (как, например, эндометриальная карцинома (Endometrialkarzinomi, миомы, полипы и т.д.), UA _______________________ 37259 Метрорагию определяют как безболезненные или сопровождаемые болью кровотечения, которые нельзя причислить к менструальным или циклическим кровотечениям. При продолжительности бо лее 7 дней потеря крови часто составляет более 80 мл. Ме норагия является безболезненной или сопровождаемой болью менструацией, обычно через каждые 27– 28 дней, которая при длительности более 7 дней вызывает уве личенную по терю крови более 80 мл. Гиперменорея определяется как безболезненная или сопровождаемая болью менструация, обычно каждые 27– 28 дней, на 4– 5 дней при увеличенной кровопоте ре более 80 мл. Дисфункциональные маточные кровотечения (в основном метрорагии и менорагии) являются типичными для юношеского возраста и для климактерического периода, во время которых это часто приводит к нарушениям созревания фолликул, ановуляции, и персистенции желтых тел и фолликул. Случаи дисфункциональных маточных кровотечений очень часты и представляют собой наиболее частую причину для гинекологи ческих консультаций у женщин в возрасте, способном к воспроизведению. Доля консультаций по поводу дисфункциональных маточных кровотечений составляет 33% в возрасте, способном к воспроизведению, и 69% во время пери- и пост-менопаузы (Mencaglia L., Perino A., Hamon J. (1987) Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women withabnormal uterine bleeding, J. Reprod. Med. 32:577). Многогранность используемых методов лечения при дисфункциональных маточных кровотечениях является непосредственным указанием на то, что патогенез этого заболевания еще не ясен и эффективного лечения до сих пор не существует. В настоящее время дисфункциональные маточные кровотечения лечат гестегенами (например, 10 мг медроксипрогестеронацета та ежедневно, 0,7– 1,0 мг норетиндронацетата ежедневно, каждый раз в течение 10– 14 дней), высокодозированными комбинациями эстроген/гестаген в течение 10– 14 дней, а также нестероидальными замедлителями (Zyclooxygegenasehemmerh), например, мефенаминовая кислота (Mefenaminsäure, напроксен, ибупрофен) и LHRH агонистами (Cowan B.D. (1992) Dysfunctional uterine bleeding: Clues tu efficacious Approaches. In Alexander NJ, d'Arangues C. (editor), Steroid hormones anduterine bleeding, AAAS Press, 1922:9-17). Примечательно, что число гистеректомий по поводу дисфункциональных маточных кровотечений, в частности, у преждевременно климактерирующих женщин, в последнее время не могло снизиться, хотя в распоряжении имеется множество медикаментозных возможностей лечения (Lumsden MA, (1990) Menorrhagia – the cost and scope of treatment. In Shaw R.W. (editor). D ysfunctional uterine bleeding. The Parthenon Publishing. Group, 85– 96). Гистеректомия содержит риск, который не следует недооценивать. Количество смертных случаев после гистеректомии составляет 6 на 100000 (Винго и др. 1985). Поэтому в основе изобретения лежит задача приготовить лекарственное средство для указанных показаний, которое прекращает дисфункциональные кровотечения и не обладает нежелательными эффектами высокодозированных препаратов эстроген/гестаген или имеет их в небольшом размере. Такую новую медикаментозную композицию представляет собой использование конкурентных антаго нистов прогестерона (антигеста гены) для получения лекарства при данных показаниях. Ан тигестагены, если их дают в лютеальной фа зе, могут вызвать кровотечение, подобное менструации (Nieman L.K., Healy D.L., Spitz J.M., Nisula B.S., Merriam G.R., Bardin C.W., Loriaux D.L., Chrousos G.P. (1985) Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation in normal women. In Baulieo EE; Segal SJ (editors): The antiprogestin steroid RU 486 and human fertility control. Plenum Press. New York and London. 279– 285). Эксперименты на примерах показали, что индуцированное антигестаге нами кровотечение приводит к полному эли минирова нию эндометрических тканей (Chilik C.F., Hsiu J.G., Acosta A.A., van Uem JFHM, Hodgen G.D. (1986) RU 486 – induced menses in cynomolgus monkeys: Uniformity of endometrial sloughing, Fertil Steril 75:708). Точный меха низм индукции кровоте чения путем снижения прогестерона в нормальном цикле или с помощью лечения анти гестагенами еще не получил объяснения. Считают, что отток прогестерона приводит к индук ции маточных простагландинов (Prostaglandinen), которые вызывают кровотечение (Зарадник НР (1992), loc. cit.). Известно также, что прогестерон замедляет синтез эндотелина в матке и стимулирует ее энзиматическое разрушение (Casey M.L., Mac Donald P.C. (1992) Modulation of endometrial blood flow: Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degratation in Ruman endotherium. In Alexander HJ, d'Arcangues C. (editors), Steroid hormones and uerine bleeding. AAAS Press, 1992:210– 224). Эндотелин считается наиболее сильным вазоконструктивным эндогенным веществом. Считают, что увеличенное высвобождение эндотелина в конце нормального цикла вследствие падения прогестерона приводит к сжатию спиральных арте рий в эндометрии и благодаря этому индуцирует менструальное кровотечение (Casey and MacDonald (1992), loc. cit.). Теперь было найдено, что конкурентные антагонисты прогестерона неожиданным образом Терапия с помощью высокодозированных комбинаций эстраген (гестаген связана с известными сердечно-сосудистыми осложнениями (преимущественно тромбоэмболисти ческие заболевания). Если медикаментозная терапия дисфункциональных маточных кровотечений не имеет успеха, то рекомендуют хирур гические методы (маточное выскабливание, гистеректо мия). Дисфункциональные маточные крово течения представляют после миом матки вторые по частности показания для этих операций (Lee N.C., Dicker R.C., Rubin G.L., Ory H.W. (1984). Confirmation of the preoperative diagnosis for hysterektomie. Am. J. Obstet. Gynekol., 150:283). 2 37259 диены, а также 10 b-Н-стероиды из ЕР-А 0 404 283, например, (Z)-11 b-[4-(диметиламино)фенил]17 b-гидрокси-17 a-(3-гидрокси-1- пропенил)-эстр4-ен-3-он. Далее в качестве типичных представителей согласно изобретению, конкурентных антагонистов прегесторона можно было бы назвать, например: 11 b-(4-диметиламинофе нил)-17 a-гидрокси-17 b-(3-гидроксипропил)- 13 a-метил-4,9-гонадиен-3-он (ЕР-А 0 190 759), 11 b, 19-(4-ацетилфе нил)-17 b-гидрокси-17 a-(3-гидроксипроп-1- (Z)-енил)-4,9(10)-эстрадиен3-он (ЕР-А 0 190 759), 11 b-19-(4-цианфенил)-17 b-гидрокси-17 a(3-гидроксипроп-1- (Z)-енил)-4-андростен-3-он и 11 b, 19-(4-(3-пиридинил)-о-фенилен)-17 bгидрокси-17 a-(3-гидроксипроп-1- (Z)-енил)-4-андростен-3-он (оба WO-A-93/23020). Для лечения дисфункциональных маточных кровотечений с помощью РА в общем доста точно согласно изобретению, кратковременного лечения (ежедневно от 1 до 10 дней) с ежедневной дозировкой от 1 до 600 мг конкурентного антагониста прогестерона в день. Предпочтительно принимать согласно изобретению количество от 5 до 400 мг ежедневно. В особенности предпочтительно ежедневно принимать от 50 до 400 мг 11 b-(4-диметиламинофенил)-17 a- гидрокси-17 b-(3-гидроксипропил)-13 a-метил-4,9-гонадиен-3-он -онапристон (onapriston) или 50 до 400 мг или (Z)-11 b(4(димети ламино)фенил)- 17 b-гидрокси-17 a-(3гидрокси-1-пропенил)-эстр-4-ен-3-он. Уже может быть достаточно одного приема конкурентного антагониста прогестерона внутри указанного диапазона дозирования, для того, чтобы остановить кровотечения, прежде всего, если дозировка выбрана внутри особенно предпочтительной области дозирова ния онапристона (onapriston) или (Z)-11 b-(4(димети ламино)фенил)17 b-гидрокси-17 a-(3-гидрокси-1-пропенил)-эстр4-ен-3-она. В остальных случаях лечение продолжается до прекраще ния кровотечений, которое наступает большей частью в течение 5 дней. Согласно изобретению, возможно как лечение острых возникших дисфун фкциональных маточных кровотечений, так и профи лактическое исключение таких кровотечений. Конкурентный антагонист прогестерона можно, согласно изобретению, применять, например, локально, энтерально или парентерально. Для предпочтительного энтерального применения речь может идти о таблетках, драже, капсулах, пилюлях, суспензиях или растворах, кото рые можно получать с обычными для галеники добавками и носителями. Для локального или наружного применения могут использоваться, например, вагинальные свечи. Следующий пример показывает состав конкурентного антагониста прогестерона для применения согласно изобретению. Другие антагонисты протестерона можно формулировать совершенно аналогично, причем в препарате может содержаться любое предписанное выше количество как пригодное. Пример рецепта: оказываются в состоянии, благо даря сужению сосудов эндометрических артерий, с помощью повышения сокращений матки и обусловленного этим воздействия на миометрию, при дисфункциональных маточных кровотечениях приводит к прекраще нию кровоте чения. В случае дисфункциональных маточных кровотечений именно активирование меха низмов, которые приводят к сужению сосудов эндометриальных аpтеpий, на основе не полного или продолжающе гося слишком долго падения прогестерона, кажется не адекватным. Нежелательные побочные воздействия, которые могут возникнуть при лечении высокодозированными препаратами эстроген/гестаген, при применении конкурентных антагонистов прогестерона не наблюдаются. Их можно рассматривать как вещества без сколько-нибудь значительных побочных воздействий. О лечении дисфункциональных маточных кровотечений антигестагенами в нормальном цикле до сих пор неизвестно. Внимание скорее направлено на применение гестагенов для этих показаний (Cowan 1992, loc. cit.). О том, что можно снизить возникновение обильных кровотечений, которые получаются при лечении низкодозированным, содержащим эстроген и геста ген контрацептом, благодаря недоста точному контролю цикла из-за низкого дозирования, описано в международной патентной заявке WO-A-93/17686. Применение действующи х антагонистично прогестерону соединений одних или в комбинации с антиэстрогенами для изготовления лекарственных средств для зачатия, для прерывания беременности или для лечения гинекологических осложнений (дисменорея, эндометриоз) вытекает из Европейского патента ЕР-А-03110541. Лекарство, получаемое согласно изобретению, пригодно для лечения всех форм дисфункциональных маточных кровотечений, как, например, менорагии, метрорагии и ги перменорея. В качестве конкурентных РА речь может идти о всех соединениях, кото рые сами или их метаболиты блокируют действие прогестерона в его рецепто ре; например, следующие сте роиды: 11 b-((4-N,N-диметиламино)-фенил)-17 bгидрокси-17 a-пропинил- 4,9(10)-эстрадиен-3-он (RU 38486), 11 b-((4-N,N-диметиламино)-фенил)-17 bгидрокси-18-метил-17 a-пропинил- 4,9(10)-эстрадиен-3-он и 11 b-((4-N,N-диметиламино)-фенил)-17 b гидрокси-17a -пропинил-D- гомо-4,9(10), 16-эстрадиен-3-он (все ЕР-А-О 057 115), кроме того 11 b-р-метоксифенил)-17 b-гидрокси-17 aэтинил-4,9(10)-эстрадиен- 3-он (Steroids 37(1981) 361– 382). 11 b-(4-ацетилфенил)-17 b-гидрокси-17 a(проп-1-инил)-4,9(10)- эстрадиен-3-он (EP-A 0 190 759), а также описанные в ЕР-А 0 277 676 11 b арил-14 b-эстрадиены и -триены, 19,11b пережатые – стероиды, являющиеся предметом патента ЕР-А 0 283 428, вытекающие из ЕР-А 0 289 073 11 b-арил-6- алкил (или 6-алкенил или 6-алкинил)эстрадиены и -прегнандиены и известные из ЕР-А 0 321 010 11 b-арил-7-метил (или 7-этил)- эстра 3 37259 100,0 мг 140,5 мг 69,5 мг 2,5 мг 2,0 мг 0,5 мг 315,0 мг 11 b-((4-N,N-диметиламино)-фенил)-17 a-гидрокси17 b-(3- гидроксипропил)-13 a-метил-4,9-гонадиен-3-он лактоза кукурузный крахмал поливинилпирролидон аэрозил стеарат магния общий вес таблетки, кото рую изготовляют обычным способом на таблети рующем прессе. Пример 1 Острое лечение метpоppагии с помощью одноразового приема онапристона Женщин с дисфункциональной метpоppагией лечат одноразово с помощью 200– 400 мг онапристона (onapriston) орально. Предпочтительно лечение в лютеальной фазе цикла. Лечение приводит к остановке кровотечения в течение 2– 4 дней. Пример 2 Острое лечение меноppагии и гиперменореи с помощью одноразово го приема онапристона. Женщин с меноppагией и гиперменореей лечат орально на 28-й день цикла или в первый день кровотечения одноразово с помощью 200– 400 мг онапристона (onapriston). Лечение вызывает подобное менструа ции кровоте чение нормальной интенсивности (около 30 мл) и продолжительности (около 5 дней). Пример 3 Профи лактическое лечение метpоppагии с помощью одноразового приема онапристона (onapriston). Женщин с дисфункциональными метpоppагиями лечат одноразово с помощью 200 – 400 мг онапристона (onapriston) каждые 28 дней, орально. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности (около 30 мл) и продолжительности (около 5 дней) и предотвращает возникновение метpоppагии. Лечение продолжается через 3 – 6 циклов. Пример 4 Профи лактическое лечение меноppагий и гиперменореи с помощью одноразового приема онапристона (onapriston). Женщи ны с меноppагиями и гиперменореями лечатся орально каждые 28 дней с помощью 200– 400 мг онапристона (onapriston). Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности (примерно 30 мл) и продолжительности (примерно 5 дней) и предотвращает возникновение меноppагий и гиперменореи. Лечение продолжается через 3– 6 циклов. Пример 5 Острое лечение метpоppагий с помощью многократного вве дения онапристона (onapriston). Женщин с дисфункциональными метpоppагиями лечатся орально с помощью 200– 400 мг/в день онапристона (onapriston) до останов ки кровотечения, максимум более 10 дней. Начало лечения должно проводиться предпочтительно в лютеальной фазе цикла. Пример 6 Острое лечение меноppагий и гиперменореи с помощью многократного приема онапристона (onapriston). Женщины с меноppагиями и гиперменореей лечатся на 28-й день цикла или в первый день кровотечения с помощью 200– 400 мг/в день онапристона (onapriston) орально до остановки кровотечения, максимально в течение 10 дней. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности (примерно 30 мл) и продолжительности (примерно 5 дней) и, благодаря этому, предотвращает увеличенные кровопотери. Пример 7 Профи лактическое лечение метpоppагий с помощью многократного приема онапристона (onapriston). Женщи ны с дисфункциональными метpоppагиями лечатся в течение максимум 10 дней с помощью 200 – 400 мг/в день онапристона (onapriston) орально каждые 28 дней. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности (примерно 30 мл) и продолжительности (примерно 5 дней) и предотвращает воз никновение метpоppагий. Лечение продолжается через 3 – 6 циклов. Пример 8 Профи лактическое лечение меноррагий и гиперменореи с помощью многократного приема онапристона (onapriston). Женщи ны с меноppагиями и гиперменореей лечатся каждые 28 дней в течение максимум 10 дней с помощью 200 – 400 мг/в день орально. Лечение вызывает подобное менструа ции кровотечение нормальной интенсивности (примерно 30 мл) и продолжительности (примерно 5 дней) и предотвращает возникновение меноppагии и гиперменореи. Лечение продолжается через 3– 6 циклов. При лечении согласно изобретению дисфункциональных маточных кровотечений с использованием конкурентного антaгониста прогестерона сокращается как обычно наблюдаемая продолжительность кровотечения, так и заметно уменьшается интенсивность, т.е. кровопотери. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4