Біологічно активна речовина фармацевтичної композиції для лікування гіперглікемій та фармацевтична композиція з протигіперглікемічною активністю

1. Применение 4-хлор-5-[(4,5~дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)-амино]-6-метокси-2-метилпиримидина формулы (1): осн 1 5 (1) и его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей в качестве биологически активного вещества фармацевтической композиций для лечения гипергликемий. 2 Фармацевтическая композиция с противогипергликемической активностью, отличающаяся тем, что она содержит элективное количество соединений формулы (1) по п. 1 или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными средствами. см О Настоящее изобретение относится к применению 4-хлор-5-[(4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)амино]-6-метокси-2-метилпиримидина (=Моксонидин) и его физиологически приемлемых кислотноаддитивных солей для лечения и/или профилактики гипергликемий и к получению пригодных для этого фармацевтических композиций. В основу изобретения положена задача получения новых фармацевтических композиций для лечения нарушений обмена веществ, которые могут приводить к гипергликимиям. Согласно изобретению, для приготовления фармацевтиче ских композиций для ле чения гипергликемий применяют 4-хлор-5-[(4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил)-амино]-6-метокси-2-метилпиримидин формулы (1): а NСИ, // ОО Н, NH \N н '3 (1) и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. В качестве физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей Моксонидина пригодны соли с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, или с органическими кислотами, например, с низшими алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, как уксусная кислота, фумаровая кислота или винная кислота, или с ароматическими карбоновыми кислотами, как, например, салициловая кислота. Используемые согласно изобретению для лечения гипергликемических состояний соединения подпадают под объем охраны описанных в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ № 2849537 производных 5[(2-имидазолин-2-ил)-амино]-пиримидина с понижающими кровяное давление свойствами и известны из этой заявки на патент. Содержащие Моксонидин фармацевтические композиции выпускаются в продажу в качестве противогипертензивных средств под названием Physiotens® и применяются в медицине в качестве противогипертензивного средства. Соединения можно получать известным образом согласно описанному в вышеуказанном выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ способу или аналогичным ему способом. S О) см о> 27954 В настоящее время неожиданно найдено, что Моксонидин и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают противогипергликемической активностью по отношению к людям и крупным млекопитающим и пригодны для лечения протекающих с гипергликемией нарушений обмена веществ самого различного генеза, например, появления повышенных количеств глюкозы в плазме вследствие повышенного выделения глюкозы и/или уменьшенного метаболического использования глюкозы, которые могут быть связаны с повышенным кровяным давлением, резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы, диабе том типа II и /или общим ожирением Для предлагаемого согласно изобретению лечения гипергликемических состояний Моксонидин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислот вводятся в обычных фармацевтических композициях орально, внутривенно или также чрескожно Так, антигипергликемически эффективные количества соединений, со гласно изобретению, вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными средствами могут содержаться в твердых или жидких фармацевтических композициях В качестве примеров твердых препаратов следуе т назвать орально вводимые препараты, как таблетки, драже, капсулы, порошки или грануляты, или также свечи Эти твердые препараты могут содержать обычные в фармацевтике неорганические и/или органические носители, как, например, молочный сахар, тальк или крахмалы, наряду с фармацевтическими обычными вспомогательными средствами, например, как придающие скользкость (таблеткам) средства или наполнители таблеток Жидкие препараты, как растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ, могут содержать обычные разбавители, как вода, масла, и/или суспендирующие средства, как полиэтиленгликоли, и тому подобное Дополнительно можно добавлять другие вспомогательные вещества, как, например, консерванты, улучшающие вк ус ве щества, и т п Биологически активные вещества известным образом можно смешивать с фармацевтическими вспомогательными средствами и/или носителями и формулировать Для получения твердых лекарственных форм биологически активные вещества, например, можно смешивать со вспомогательными средствами и/или носителями обычным образом и подвергать мокрому или сухому гранулиро ванию Гранулят или порошок можно прямо вносить в капсулы или обычным образом прессовать в ядра таблеток При желании эти ядра таблеток известным образом можно дражировать Противогипергликемическое действие Моксонидина обнаруживается при испытаниях на животных и при клинических изучениях на пациентах с различными степенями гипергликемии Прово дя т двойной слепой опы т в це лом с 2 28 па ци ен тами в те чен ие п ер ио да вре мен и 6 недель П аци ен то в про из во льно ра спре де ля ю т на 4 гр уппы Все пациенты должны принимать по одной таблетке дважды в день В предварительной фазе теста 4 недели все пациенты получают таблетки с плацебо В непосредственной фазе теста контрольная группа (=группа К) пациентов получает таблетки с плацебо, первая тест-группа (=гр уппа 1 ) по лучае т табле тки с содержанием 0,1 мг Моксонидина на таблетк у, вторая тестгруппа (=гр уппа 2) получает таблетки с содержанием 0,2 мг Моксонидина на таблетку и третья тест-гр уппа (=гр уппа 3) получает таблетки с содержанием 0,4 мг Моксонидина на таблетку В каждом случае за день до начала тест-фазы пациентов выдерживают в состоянии натощак и спустя 6 недель после последнего дня тест-фазы отбирают пробы крови В них определяют количества са хара в плазме крови в м г глюкозы на децилитр Для оценки измеряемых результатов для каждой из 4-х гр упп осуществляют дальнейшее подразделение на 2 подгруппы каждую A) испытуемые с нормальными начальными содержаниями глюкозы в плазме в пределах £115 мг/дл, B) испытуемые с патологически повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме >115 мг/дл Эта подгруппа включает пациентов со слегка повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме в пределах 115-139 мг/дл и па циентов с о тче тливо повы шенными начальными содержаниями глюкозы в плазме в области диабе та (£140 мг/дл) Измеряемые значения этих под групп В1) пациентов с диабетом еще раз отдельно оценивают В нижесле дующей та бл 1 при водя тся для всех подгрупп статистические вычисленные средние значения (± стандартное отклонение) определений содержания сахара в плазме крови Таблица 1 Изменение содержании глюкозы в плазме Назначение лекарства Содержание глюкозы в плазме в мг/дл (средние значения ± стандартное отклонение) Число пациентов начальное значение Плацебо Группа пациентов конечное значение КА 49 94(±1) 93(±2) KB КВ1 9 1 134(± 5) 172 129(±6) 174 27954 Назначение лекарства Группа пациентов Число пациентов Продолжение табл 1 Содержание глюкозы в плазме в мг/дл (средние значения ± стандартное отклонение) начальное значение 0,1 мг Моксонидина 2 раза в день 0,2 мг Моксонидина 2 раза в день 0,4 мг Моксонидина 2 раза в день 1А 52 95(±1) 93(±2) 1В 1В1 7 1 131(±8) 183 117(±4) 103 2А 45 93(±2) 95(±2) 2В 2В1 10 6 170(±17) 198(±21) 134(±8) 144(±12) ЗА 46 92(+2) 91 (±2) ЗВ ЗВ1 10 2 130(±5) 158(±7) 120(±10) 139(±28) Из вышеприведенной табл 1 видно , что во время тест-фазы в случае все х пациентов, которым дают только плацебо, независимо от начального содержания глюкозы в плазме, практически не происходит никакого изменения содержания сахара в крови В случае пациентов, которых лечат различными дозами Моксонидина, оказывается, что у пациентов с нормальными начальными содержаниями глюкозы в плазме также практически не наступает никакого изменения содержания глюкозы в плазме У пациентов с повышенными начальными содержаниями глюкозы в плазме, однако, происходит отчетливое уменьшение этих количеств глюкозы в плазме за счет лечения Моксонидином, причем это уменьшение количеств глюкозы в плазме тем сильнее, чем выше начальные содержания глюкозы в плазме Вышеприведенные результаты испытаний показывают, что Моксонидин оказывает противогипергликемическое действие и вызывает снижение содержаний сахара в крови, однако не влияя на нормальные количества са хара в крови Эти результаты испытаний также следует расценивать как указание на то, что Моксонидин оказывает благоприятное влияние на резистентность к инсулину Поэтому Моксонидин и его кислотно-аддити вные со ли п ри го дны для ле чен ия гип ер гликемий Применяемые дозы индиви дуально могут быть различными и изменяться, естественно, в зависимости от рода излечиваемого состояния и формы введения В общем, для лечения гипергликемических состояний в случае людей при оральном введении пригодны суточные дозы в пределах 0,2-0,8 мг, предпочтительно 0,4-0,8 мг Нижеприведенный пример подробнее поясняет получение содержащей пригодной для лечения гипергликемий Моксонидин фармацевтической композиции, однако не ограничивает объема охраны заявки Пример 1 Содержащие Моксонидин, покрытые пленкой таблетки Состав Ядра таблеток Моксонидин Лактоза PovidoneUSP Конечное значение 0,020 частей 9,580 частей 0,070 частей Crospovidone USP Стеарат магния ( вода всего твердого вещества 0,300 частей 0,030 частей 0,750 частей) 10,000 частей Пленочное покрытие гидроксипропилметилцеллюлоза 30%-ная водная дисперсия этилцеллюлозы 0,156 частей 0,480 частей (А твердое вещество) полиэтиленгликоль 6000 (0,144) части диоксид титана 0,150 частей тальк красный оксид железа 0,1197 частей 0,030 частей 0,0003 части 3,864 части) (вода всего твердого вещества 0,600 частей Общее количество суспензии для пленочного покрытия 4,800 частей Для покрытия 10000 ядер таблеток весом по 100 мг используют 4,8 кг вышеуказанной суспензии для пленочного покрытия Получение ядер таблеток Смешивают Моксонидин с лактозой Смесь увлажняют раствором связующего Povidone в воде, хорошо размешивают и полученный продукт раскладывают на решетки и высушивают при температуре примерно 50°С вплоть до содержания влаги максимально 0,5% Высушенный продукт про тира ют чер ез си то с разме ром о тве рсти й 0,75 мм После смешения полученного гран уля та с Crospovidone и стеаратом магния из этой смеси прессуют ядра таблеток весом по 100 мг, так, что каждое ядро таблетки содержит 0,2 мг биологически активного вещества Получение суспензии для пленочного покрытия Гидроксилропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль 6000 растворяют в одной части воды К этому раствор у добавляют суспензию талька, диоксида титана и оксида железа в остальном количестве воды при перемешивании Полученную суспензию, слегка при перемешивании, разбавля 27954 ют с помощью 30%-ной водной дисперсии этилцеллюлозы. Покрытие пленкой ядер таблеток Суспензию для пленочного покрытия наносят путем опрыскивания на ядра таблеток в аппарату ре для нанесения пленки, в то время, как теплый воздух с температурой примерно 70°С нагревает ядра таблеток до температуры примерно 45°С. Затем покрытые пленкой таблетки высушивают в течение 16 часов при температуре примерно 45°С. ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044)295-81-42,295-61-97 $0 "' 2001 Обсяг Ог * /¥обл.-вид, арк. Тираж 4 Підписано до друку Р Формат 60x84 1/8. 50 прим Зам. /&Я УкрІНТЕІ, 03680 , Київ-39 МСП, . Горького, 180 вул (044) 268-2522