Спосіб одержання n-(4-дифторметилтіофеніл) антранілової кислоти

О ь0 3& ДЛЯ СЛУЖГБНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗ № СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК ti9>,w>*ai) 3(50 С 0 7 С . 1 4 9 / 4 3 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГТИЙ (21) 3426593/23-04 (22) 22.04Г82 ( 7 1 ; Институт органической химии А УССР и Киевский научно-исследоН вательский институт фармакологии и токсикологии Минздрава УССР (72) М.М. Кремлев, Л.И. Моклячук, Ю.А. Фиалков, Л.М. Ягупольский, B.C. Даниленко, Ф.П. Тринус, К.А. Черноштан и Е.С. Эндельман (53) 5 4 7 . 4 6 6 . 0 7 ( 0 8 8 . 8 ) (56) I . Эндельман Е . С , Даниленко B.C., Тринус ФЛІ. и д р . "Синтез и физиологические свойства П-фенилантраншювых кислот с фторсодержащими заместителями", Хнм.-фарм. журнал, 7, № 12, 15-19 (1973) - (прототип) . (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4-ДИФТ0РМЕТИЛТИ0ФЕНИЛ)-АНТРАНЙЛОВ0Й КИСЛОТЫ конденсацией ароматического галогенпроизводного с ароматическим амином в присутствии медного порошка в к а ч е с т в е к а т а л и з а т о р а в среде алифатического спирта при н а г р е в а нии, о т л и ч а ю щ и й с я тем, ч т о , с целью увеличения выхода ц е левого п р о д у к т а , повышения его ч и с тоты и упрощения п р о ц е с с а , в к а ч е с т ве ароматического г а л о г е н п р о и з в о д ного используют о-хлорбензонную кислоту, в к а ч е с т в е ароматического амина-4-дифторметилтиоанилин и п р о цесс проводят в среде изопропилового спирта при температуре 80-85 С. 2. Способ получения по п . I , о т л и ч а ю щ и й с я тем, ч т о компоненты процесса - о - х л о р б е н з о й нуго к и с л о т у , - 4-дифтормеіилтиоанилин и медный порошок применяют в молярном соотношении 1 , 2 5 : 1 : 0 , 5 . f 1094281 Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта, повышение его чистоты и упрощение, процесса. Указанная цель достигается опи-' 5 сьюаемым усовершенствованным способом соон получения N-(4-дифторметилтиофенил)-антраниловой кислоты конденсацией о-хлорбензойной кислоты с 4-дифторметилтиоанилином в присутствии поДанное соединение используется Ш рошка меди а качестве катализатора в качестве высокоэффективного и в среде изопропилового спирта при малотоксичного препарата (условное температуре 80-85 С. название "дифторант" для лечения Выход целевого продукта составлявоспалительных заболеваний в дермает 72-73%. тологии) . (5 Отличия описываемого способа заНаиболее близким к описываемому ключаются в том., что *в качестве аро- • является известный способ получения матического галогенпроизводного N~(4-дифторметилтиофенил -антранииспользуют о-хлорбензойную кислоту, ловр,й кислоты конденсацией антрав качестве ароматического амина ниловой кислоты с 4-дифторметил20 4-дифторметнлтиоанилин и процесс ^г • т тиобромбензолом в присутствии порошпроводят в среде изопролилового . . • • ка меди при молярном соотношении спирта при температуре 80-85 С. реагентов: 2:1:0,25 в среде безводКак правило, компоненты процессаного изоамилового спирта при темпе.о-хлорбензойную кислоту, 4-дифторратуре кипения реакционной смеси 25 метилтиоанилин и медный порошок при-. (М40°С) Dj • Выход целевого продукменяют в молярном соотношении 1,25: та - 46%. Недостатками данного способа :V Как правило, процесс проводят являются: при температуре 80-85 С. Низкий выход целевого продукта 30 46%. Положительный эффект описываемо- . Использование в качестве исходного го способа заключается в следующем: вещества труднодоступного 4-дифторСущественно увеличен выход целеметилтиобромбензола, который получавого продукта - с 46 до 72-73%. ют дифторметилированием также трудУлучшено качество' целевого пронодоступного и токсичного 4-бромтио- 35 дукта. Вещество высокой степени чисфенола. тоты получается без обработки кипяИспользование дорогого и дефицитщим гептаном путем простого переного растворителя - изоамилового осаждения соляной кислотой техничесспирта, который перед применением кого продукта из обработанного акти40 вированным углем щелочного раствора • требует специального обезвоживания. Высокая температура проведения с последующей кристаллизацией из реакции - в кипящем изоамиловом изопропанола. спирте' - до 140 и, следовательно значительные энергозатраты для подУпрощен процесс получения целедержания необходимого температурного 45 вого продукта: режима процесса . а) Вследствие использования в Большая загрязненность техническокачестве растворителя для проведего целевого продукта примесями изния реакции изопропилового спирта, за осмолення и побочных реакций, кипящего при 82°С, взамен изоамилопротекающих при высокой температуре, 50 вого, кипящего при 132 С, снижается и, следовательно, необходимость в уровень энергозатрат, необходимых сложной специальной очистке его для поддержания температурного режи(экстракция огнеопасным растворитема процесса. лем - кипящим гептаном, фильтрова-. б) Вследствие исключения обработние нерастворимого осадка с последую- 55 ки технического продукта кипящим щим упариванием фильтрата досуха) огнеопасным гептаном для отделения не гарантирующие полное отсутствие от примесей повышается уровень безпримесей в очищенном продукте. • опасности производства. Описываемое изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-(4-дифторметилтиофенил)-антраниловой кислоты формулы 1: з 09428 в) Существенно повышается экономичность производства целевого продукта благодаря исключению из производственного цикла гептана, замены изоамилового спирта на более доступ- J ный и дешевый изопропиловый, применению вместо дорогого и труднодоступного 4-дифторметилтиобромбензола более дешевого и доступного 4-дифтор10 метилтиоанилина. П р и м е р 1. Получение N-(4-дифторметилтиофенил)-антраниловой кислоты. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 0,5 л, снабженную мешал'5 кой, термометром и обратным холодильником, помещают 35 г (0,2г-мол) 4-дифторметилтиоанилина, 39 г (0,25 г-моль) о-хлорбензойной кислоты, 17,4 г (0,126 г-мол) безвод20 ного К-СО 3 , 6 г (О,094 г-мол) медного порошка и 180 мл изопропилового спирта. Смесь кипятят с перемешиванием 7 час при температуре 80-85°. Изопропиловый спирт отгоняют с во25 дяным паром, горячий водный раствор . избытка о-хлорбензойнай кислоты из колбы декантируют и остаток промывают горячей водой, которую также декантируют. Оставшийся в колбе твер-30 дый осадок при 60 С обрабатывают 60 мл 10% раствора ПаОН и активированным углем. Раствор филь'труют, фильтрат при 20 С подкисляют 20% соляной кислотой, осадок технической 35 N-(4-дифторметилтиофенил) антраниловой кислоты отфильтровывают, промывают водой, отжимают и кристаллизуют из 80% водного изопропилового спирта. Выход N-(4-дифторметилтио40 фенил) антраниловой ' кислоты 42,543 г (72-73% от теории, считая на 4-дифторметилтиоанилин), т.пл. 122124°С. Полученный целевой продукт не да- 45 ет депрессии температуры плавления в пробе смешения с образцом, синтезированным по известному способу. Для подтверждения состава и строения целевого продукта, полученного 5 0 по предлагаемому способу, сделан его элементный анализ и сняты ИК- и УФ-спектры. Данные анализа: Найдено, %: С 56,73; 56,85; Н 3,51; 3,64; 4,45; N4,58; S И , 0 1 , 11,12; F 13,12; 13,17. • . Вычислено, %: С 56,94; Н 3,72; N 4,74; S 10,84; F 12,88* УФ-спектр: нм (Этанол), M a h C 307 ИК-спектр (прибор ЙК-20, таблетки "KB"): 1000-1300 см~* (C-F с в я з и ) ; 1600 с м ' ' (С-0), 2600-3100 с м " ' ( с в я занные 0-Н и П-Н); 3340 см"' (свобод• ные валентные ПН). Пример 2 иллюстрирует взаимодей- • ствие тех же исходных соединений в условиях способа-прототипа \_\J• і Среда - безводный пзоамиловый спирт; температура - 140 С, соотношение : реагентов - 1 : 1 : 0 , 2 5 ) . . П р и м е р 2 . В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 0,5 л , снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 35 т (0,2 г-мол) 4-дифторметилтиоанилина, j 31,2 г (0,2 г-мол) о-хлорбензойной кислоты или 40,2 г (0,2 г-мол) о-бромбенэойной кислоты 3,2 г (0,05 г-моль) медного порошка 4 (соотношение .компонентов и к а т а л и з а тора - 1 : 1 : 0 , 2 5 ) , 3,8 г (0,1 г-моль) безводного поташа и 200 мл безводного изоамилового спирта. Смесь кипятят 4 часа ^температура раствора 140 с ) , охлаждают, прибавлением 25мл Ю раствора NaOH доводят рН до 8% 8 , 5 , размешивают 10 мин и отгоняют с-паром изоамиловой спирт вместе с некоторым количеством не вошедшего в реакцию амина. Остаток в колбе фильтруют от шлака, который промывают горячей водой, присоединяют промывку к основному фильтрату, обрабатывают активированным углем при нагревании, фильтруют от угля, охлаждают и при размешивании подкисляют 20% Н 1. С Выпавший окрашенный в темный цвет смолистый продукт собирают, высушивают и 3-4 раза обрабатывают по 5060 мл кипящего гептана, отделяя от нерастворимого в гептане о с т а т к а . Соединенные гептановые растворы фильтруют и упаривают досуха. После двухкратной кристаллизации из водного этан'ола получают 11,8-13,5 г (20-23%) целевого продукта - N - ( 4 -дифторметилтиофенил) -антраниловой • кислоты с т . п л . 120-121°С. Из вышеприведенного примера е л е .55 дует, что проведение процесса в у с - ' ловиях его прототипа и аналогов ["П не приводит к достижению поставленной цели. 5 Технико-экономическая эффективность описываемого способа з а к лючается в увеличении выхо Редактор Р. Данилович 1094281 6 да целевого продукта, повышении его чистоты и упрощении процесса. Составитель Ю. Хропов Техред Л. Микега Корректор Л, Патан Заказ 51ОТ7ДСІ5 Тираж 24Ї Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий _М3035,_Москва > _Ж-35, Раушская_наб. >_Д._4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4