Спосіб отримання сполуки 2-(n-ортотрифторметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями

Спосіб отримання сполуки 2-(Nортотрифторметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії Nортотрифторметилфенілмалеїніміду та 2меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензолпіридин) при температурі 60-80 °С та перемішуванні реакційної суміші 5 годин. Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки 2-(Nортотрифторметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. В науковому світі інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів, (схема 1.): Схема 1. Схема 2. O Alk або N Ph O Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1,2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): R2 CH3 O O R CH3 O С2H5 в N R1 CH3 O U (13) NH б R3 CH3 O N OS (CH2) -Cycl m г Зацікавленість до цього класу сполук як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів виникла після експериментальних досліджень [3]. N-вмісткі гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 3), [5]: 44353 O a 2 (11) NH UA N O O (19) O O 3 44353 Схема 3. R2 O R1 R2 N O R3 або O R5 R3 R1 NH R4 R5 R4 O R1 - R5 = Н, Hal, NO2, ОН, СООН, Ph, SO3Н Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул ароматичних поук з активною меркаптогрупою до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 8, 9]. Раніше авторами були синтезовані нові гетероциклічні похідні сукцинімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули малеїніміду амінотіоурацилів [6,7]. Даний метод синтезу нових сукцинімідів перенесено нами на ароматичні сполуки з меркаптогрупою, а саме 2-меркаптобензойну кислоту. Структурні аналоги сполуки 2-(Nортотрифторметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями в літературі не описано. Сполука І синтезована з метою отримання нового поліфункціонального циклічного синтону для подальшого вивчення її фізикохімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між ароматичними сполуками з активною меркаптогрупою та N-заміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 2-(N 4 ортотрифторметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії N-ортотрифторметилфенілмалеїніміду та 2-меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати нуклеофільні реагенти з утворенням похідних сукциніміду. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 4): Схема 4. + + .. N R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 2-меркаптобензойною кислотою. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 5 годин з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу, (схема 5). Схема 5. O O COOH + N o PhCF3 (орто)t , C6H6 Py SH O Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: обробка продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, дозволили збільшити практичний вихід сполуки І до 45%. УФ - спектр сполуки І характеризується наявністю lмах при 243нм. В той час, як УФ -спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і малоінтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=O, r-електронів гетероатому азоту). COOH N PhCF3 (орто) S O В ІЧ-спектрі сполуки І в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-H групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см-1, а смуги nCF при бензольному кільці - в області 730-950см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=O сполуки І проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 5 44353 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМP1H спектр сполуки І має сигнали у вигляді дублетів дублетів при 7,05-7,58м.д., що відповідає протонам ароматичних кілець, сигнал у вигляді дублету при 2,58-2,82м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,864,13м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Положення сигналу від протону карбоксильної групи відповідає теоретичному значенню і спостерігається при 10,0412,98м.д. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методики синтезу сполуки 2-(Nортотрифторметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (І). До розчину 0,57г (0,0024моль) Nортотрифторметилфенілмалеїніміду в 10мл бензолу безводного додають 0,37г (0,0024моль) 2меркаптобензойної кислоти в 10мл піридину безводного, витримують реакційну суміш при температурі 60-80°С та перемішуванні 5 годин. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають розчином етилового спирту у воді (1:1), безводним бензолом, фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насосу. Залишок - осад жовтого забарвлення промивають під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,42г (45%). Ттопл. 142-145°С. Індивідуальність сполуки І контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ проводили на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки І записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). 6 ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМР1Н сполуки І записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland) або "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ГМДС). Хроматограма, УФ, ІЧ, ЯМР1Н спектри сполуки І ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ, ІЧ, ЯМР1Н спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука І - це кристалічний порошок жовтого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки І відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки І ідентифіковано значення lмах при 243нм. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см-1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С = >N-H групи. В ІЧ-спектрі С, сполуки І ідентифіковано смуги dN-R в області 1470, 1495см-1, смуги nCF при бензольному кільці - в області 730-950см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=0 сполуки І ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР1Н спектрі сполуки І підтверджує наявність протонів ароматичних кілець у вигляді дублетів при 7,05-7,58м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,58-2,82м.д. та триплету при 3,86-4,13м.д. відповідно. Ідентифіковано сигнал у вигляді синглету при 10,04-12,98м.д. протону карбоксильної групи. Віднесення сигналів в 14 та ЯМР Н спектрах сполуки І наведено в таблиці. Таблиця Віднесення сигналів в ІЧ, ЯМР1Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки І. Знайдено, у % СНN 54,88; 3,08; 3,82 Брутто-формула Обчислено, у % СНN C18H12NO4F3S 54,69; 3,05; 3,54 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями за рахунок наявності в молекулі фармакофорних угрупувань може бути перспективною у створенні нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної ІЧ-спектр (KBr), см-1, g 730-950 (CF); 600-900 (C-H, Ph); 1470,1495 (>N-R); 1680-1750 (C=O). Спектр ЯМР1Н (ДМСО-D6), ¶, м.д. (J, Гц) 2,58-2,82 (д.. Suc., 2H (4 position)); 3,86-4,13 (т.. Suc., 1H (3 position)); 7,05-7,58 (д.д., д.д„ 2 Ph, 8H); 10,0-13,0 (с., СООН, 1H). будови сполуки І із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули ароматичних фрагментів та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями. 7 44353 Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової сполуки І з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P. 83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941.-Vol.l3.-P. 502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - P. 198. 5. Bunge // Ann.Suppl.-1870.-Vol.7.-P. 118. 6. Пат.18825 Україна. МПК C07D239/553, А61КЗЗ/16.С07С 21/00. Сполуки N-феніл-3 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 8 (уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)сукцинімід та Nпара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'аміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями/ Губський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); Заявл.09.06.06; Опубл. 15.11.06, Бюл. № 11. - 8 с. 7. Пат.18096 Україна. МПК C07D239/553,A61K33/16.C07C 21/00. Сполуки Nпара-бромфеніл-3-(уридин-5' -аміно)сукцинімід та N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6' -аміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями/ Губський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); Заявл.24.05.06; Опубл. 16.10.06, Бюл. № 10. - 8 с. 8. M. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12,253 (1970). 9. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 -(C1.C12N9/02), 07.0ct.l992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991.// Chem. Abstr. - 1993. -Vol. 118,55129). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601