Сполука 2-(n-ортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями

Сполука 2-(N-ортохлорфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями загальної формули: O COOH Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки 2-(Nортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. В науковому світі інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів, (схема 1): Схема 1. O O хотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): Схема 2 Alk або N Ph O O Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1,2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); пси O O а R3 N R2 б CH3 O CH3 O R C2H5 CH3 O (CH2 )m Cycl N R2 CH3 O г Зацікавленість до цього класу сполук як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів виникла після експериментальних досліджень [3]. N-вмісткі гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання N 44354 NH 2OS (11) NH (13) O U . O в N O UA S PhCl(орто) (19) N 3 44354 4 арилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 3), [5]: Схема 3 Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул ароматичних сполук з активною меркаптогрупою до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 8, 9]. Раніше авторами були синтезовані нові гетероциклічні похідні сукцинімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули малеїніміду амінотіоурацилів [6,7]. Даний метод синтезу нових сукцинімідів перенесено нами на ароматичні сполуки з меркаптогрупою, а саме 2-меркаптобензойну кислоту. Структурні аналоги сполуки 2-(Nортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями в літературі не описано. Сполука І синтезована з метою отримання нового поліфункціонального циклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між ароматичними сполуками з активною меркаптогрупою та Nзаміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 2-(Nортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії Nортохлорфенілмалеїніміду та 2 меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати нуклеофільні реагенти з утворенням похідних сукциніміду. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 4): Схема 4. + + O O N R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 2-меркаптобензойною кислотою. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 4 години з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу, (схема 5). Схема 5. COOH + SH O N PhCl(орто) t°, C6H6 O Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: обробка продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, дозволили збільшити практичний вихід сполуки І до 42%. УФ - спектр сполуки Іхарактеризується наявністю l мax при 242нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється на Ру COOH O N S PhCl(орто) O явністю інтенсивної смугипри 207нм і малоінтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О , r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки І в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентн коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-H групи. В ІЧ 5 44354 6 спектрі стандартної речовини (сукцинімід) дефорна газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з маційні коливання С-Н ароматичного кільця в обУФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). ласті 600-900см-1 відсутні. В ІЧ-спектрі сполуки І УФ-спектр сполуки І записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). смуги d N- R спостерігаються в області 1470, ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі 1495см-1, а смуги n CC1 при бензольному кільці - в UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). -1 області 550-850см . Валентні коливання карбоніСпектри ЯМРIН сполуки І записували на прильних груп С=О сполуки І проявляються високоін ладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerтенсивним максимумом в області 1680–1750см-1 land) або "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як робочою частотою 200-132МГц у виді розчину інші смуги в даній області практично відсутні. ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ГМДС). ЯМРІН спектр сполуки І має сигнали у вигляді Хроматограма, УФ, ІЧ, ЯМРІН спектри сполуки дублетів дублетів при 7,02-7,68м.д. що відповідає І ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, протонам ароматичних кілець, сигнал у вигляді УФ, ІЧ, ЯМРІН спектрами вихідних сполук. дублету при 2,56-2,80м.д. що відповідає двом проСинтезована сполука І - це кристалічний потонам молекули сукциніміду в четвертому полорошок жовтого забарвлення. женні, сигнал; вигляді триплету при 3,88–4,10м.д., Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки І який відповідає протону молекули сукциніміду і відповідають обчисленим значенням. третьому положенні. Положення сигналу від проВ УФ-спектрі сполуки І ідентифіковано значентону карбоксильної групи відповідає теоретичному ня l мах при 242 нм. значенню і спостерігається при 10,0-13,0м.д. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги непласких дефорТаким чином, можна зробити висновок, що маційних коливань С-Н ароматичних кілець спосполука І з потенційними біологічними властивосстерігаються в області 600-900см-1, в той час як тями може бути перспективною у розробці нових валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер лікарських засобів з проти-судомною активністю, з при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати анксіолітичним типом дії; що впливають на постнеможливо, так як дані області спектру близькі до синаптичні рецептори, психотропних агентів та з коливань зв'язку С=С, >N-H групи. іншими типами дії. В ІЧ-спектрі сполуки І ідентифіковано смуги -1 Ознаки способу. Методики синтезу сполуки 2d N- R в області 1470, 1495см , смуги nCC1 при (N-ортохлорфенілсукцинімідо-3)бензольному кільці - в області 550-850см-1. Валенмеркаптобензойнакислота (І). тні коливання карбонільних груп С=О сполуки І До розчину 0,49г (0,0024 моль) Nідентифіковано як високоінтенсивний максимум в ортохлорфенілмалеїніміду в 10мл бензолу безвообласті 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш хадного додають 0,37г (0,0024 моль) 2рактеристичними, так як інші смуги в даній області меркаптобензойної кислоти в 10мл піридину безпрактично відсутні. водного, витримують реакційну суміш при темпеСпіввідношення інтегральних інтенсивностей ратурі 60-80°С та перемішуванні 4 години. Осад, сигналів в ЯМРІН спектрі сполуки І підтверджує що утворився, відфільтровують, промивають рознаявність протонів ароматичних кілець у вигляді чином етилового спирту у воді (1:1), безводним дублетів дублетів при 7,02-7,68м.д., двох протонів бензолом, фільтрують, сушать у вакуумі водомолекули сукциніміду в четвертому положенні та струмного насосу. Залишок - осад жовтого забарпротону молекули сукциніміду в третьому половлення промивають під час фільтрування в вакууженні у вигляді дублету при 2,56-2,80м.д. та тримі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний плету при 3,88–4,10м.д. відповідно. Ідентифіковавихід 0,35г (42%). Ттопл. 130-133°С. но сигнал у вигляді синглету при 10,0-13,0м.д. Індивідуальність сполуки І контролювали мепротону карбоксильної групи. тодом тонкошарової хроматографії, склад підтвеВіднесення сигналів в ІЧ та ЯМРІН спектрах рджували даними елементного аналізу. ТШХ висполуки І наведено в Таблиці. конували на пластинах Silufol-254. ГРХ проводили Таблиця 1 Віднесення сигналів в ІЧ , ЯМРІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки І. Знайдено, у % СНN 56,29;3,28; 4,02 Брутто-формула Обчислено, у % СНN ІЧ-спектр (КВr), см-1, g C17H12NO4ClS 56,43; 3,34; 3,87 550-850 (С-Сl); 600-900 (С-Н, Ph); 1470,1495 (>N-R); 1680-1750 (С=О). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями за рахунок наявності в молекулі фармакофо Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6), d , м.д. (J, Гц) 2,56-2,80 (д., Suc, 2H (4 position)); 3,884,10 (т., Suc, 1Н (3 position)); 7,02-7,68 (д.д., д.д., 2 Ph, 8H); 10,0-13,0 (c, COOH, 1H). рних угрупувань може бути перспективною у створенні нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної 7 44354 8 будови сполуки І із сполуками, описаними в літе5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - P.118. ратурі, можна передбачити, що наявність в її мо6. Пат.18825 Україна. МПК C07D239/553, лекулі ароматичних фрагментів та сукциніміду А61К33/16.С07С21/00. Сполуки N-феніл- 3одночасно можуть наділити її анксіолітичними (уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)сукцинімід та Nвластивостями. пара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'Завданням корисної моделі є опис хімічної буаміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними дови нової сполуки І з потенційними біологічними властивостями/ Губський Ю.І., Вельчинська О.В. властивостями та високою реакційною здатністю, (Україна); Заявл.09.06.06; Опубл.15.11.06, Бюл. які можуть проявлятися за рахунок наявності в №11. 8 сПат.18096 Україна. МПК будові молекули спряженої системи між ароматиC07D239/553,A61K33/16.C07C 21/00. Сполуки Nчними ядрами та фрагментом молекули циклічнопapa-бромфеніл-3 -(уридин-5'-аміно)сукцинімід та го іміду. N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)сукцинімід з Література: потенційними фізіологічними властивостями/ Губ1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // ський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); ЗаJ. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. явл.24.05.06; Опубл.16.10.06, Бюл. №10. - 8с. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, 8. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990.Vol.15, №12, 253 (1970). 255(1).-P. 83-89. 9. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tki3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. gawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 1941. - Vol.13. - P.502-521. 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - P.198. 1991.//Chem. Abstr. - 1993. -Vol.118, 55129j. Комп’ютерна верстка В. Мацело Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601