Спосіб отримання сполуки 2-(n-параметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями

Спосіб отримання сполуки 2-(Nпараметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями, який характеризується тим, що забезпечують взаємодію N-параметилфенілмалеїніміду та 2меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензолпіридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 3 години. (13) U (21) u200901953 (22) 04.03.2009 (24) 10.06.2009 (46) 10.06.2009, Бюл.№ 11, 2009 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, UA, ДРАПАЙЛО АНДРІЙ БОГДАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ВАЛЕРІЯ ВАЛЕРІЇВНА, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, UA 2 N Ph О О , (Схема 1) або Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1,2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): (11) AІK UA N 41923 О О (19) Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки 2-(Nпараметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі, сполука 1) з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. В науковому світі інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів, (схема 1): 3 41923 4 O O NH NH OS 2 O O б a R3 CH3 O R3 N R2 CH3 O CH3 O C2 H5 (CH2)m Cycl N R2 в Зацікавленість до цього класу сполук як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів виникла після експериментальних досліджень [3]. N-вмісткі гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. CH3 O г , (Схема 2) При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 3), [5]: R2 O R1 R2 N O O R3 або NН OR R5 R4 R1-R5 = Н, Hal, NO2, OH, COOH, Ph, SO3Н Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул ароматичних поук з активною меркаптогрупою до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 8, 9]. Раніше авторами були синтезовані нові гетероциклічні похідні сукцинімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули малеїніміду амінотіоурацилів [6,7]. Даний метод синтезу нових сукцинімідів перенесено нами на ароматичні сполуки з меркаптогрупою, а саме 2-меркаптобензойну кислоту. Структурні аналоги сполуки 2-(Мпараметилфенілсукцинімідо-3 )-меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями в літературі не описано. Сполука І синтезована з метою отримання нового поліфункціонального циклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між ароматичними сполуками з активною меркаптогрупою та Nзаміщеними малеїнімідами. R3 R1 R4 R5 O , (Схема 3) В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 2-(Nпараметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії Nпараметилфеніл-малеїніміду та 2меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати нуклеофільні реагенти з утворенням похідних сукциніміду. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 4): + + _ _ .. O N R , (Схема 4) Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія N 5 41923 заміщеного малеїніміду з 2-меркаптобензойною кислотою. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та пе 6 ремішуванні реакційної суміші 3 години з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу, (схема 5). O COOH + SH N o PhCH3(para) t , C6H6 Py O Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: обробка продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, дозволили збільшити практичний вихід сполуки І до 38%. УФ - спектр сполуки І характеризується наявністю l мах при 240нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і малоінтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки І в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, > N-H групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см-1, а смуги nCH3 при бензольному кільці - в області 2910-2930 см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=O сполуки І проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМР1Н спектр сполуки І має сигнали у вигляді дублетів дублетів при 7,0-7,65м.д., що відповідає протонам ароматичних кілець, сигнал у вигляді дублету при 2,6-2,85м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,9 - 4,12м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Сигнал у вигляді триплету спостерігається при 2,2-2,4м.д. та відповідає протонам СН3-групи при ароматичному кільці. Положення сигналу від протону карбоксильної групи відповідає теоретичному значенню і спостерігається при 10,0-13,0м.д. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. COOH O N PhCH3(para) S I O , (Схема 5) Методики синтезу сполуки 2-(ІЧпараметилфенілсукцинімщо-3)-меркаптобензойна кислота (І). До розчину 0,44г (0,0024моль) Nпараметилфенілмалеїніміду в 10мл бензолу безводного додають 0,37г (0,0024моль) 2меркаптобензойної кислоти в 10мл піридину безводного, витримують реакційну суміш при температурі 60-80°С та перемішуванні 3 години. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають розчином етилового спирту у воді (1:1), безводним бензолом, фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насосу. Залишок-осад світло-жовтого забарвлення промивають під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,30г (38%). Ттопл. 135-138°С. Індивідуальність сполуки І контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ проводили на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки І записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМР1H сполуки І записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland) або "Varian Т-60" (виробник "Variant USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ГМДС). Хроматограма, УФ, ІЧ, ЯМР1H спектри сполуки І ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ, ІЧ, ЯМР1H спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука І - це кристалічний порошок світло-жовтого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки І відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки І ідентифіковано значення lмax при 240нм. В 14-спектрі сполуки І смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см-1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-H групи. В ІЧ-спектрі сполуки І ідентифіковано смуги dN-1 R в області 1470, 1495см , смуги nСН3 при бензольному кільці - в області 2910-2930см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=О сполуки І іден тифіковано як високоінтенсивний максимум в об 7 41923 ласті 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР1Н спектрі сполуки І підтверджує наявність протонів ароматичних кілець у вигляді дублетів дублетів при 7,0-7,65м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому поло 8 женні у вигляді дублету при 2,6-2,85м.д. та триплету при 3,9-4,12м.д. відповідно. Ідентифіковано сигнал у вигляді триплету при 2,2-2,4м.д., який підтведжує наявність протонів СН3-групи при ароматичному кільці, синглет при 10,0-13,0м.д. протону карбоксильної групи. Віднесення сигналів в ІЧ та ЯМР1Н спектрах сполуки І наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Віднесення сигналів в ІЧ, ЯМР1Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки 1. Знайдено, у % СНN 63,13:4,28; 4,07 Брутто-формула C18H15NO4S Обчислено, у % СНN 63,33; 4,4; 4,10 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями за рахунок наявності в молекулі фармакофорних угрупувань може бути перспективною у створенні нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки І із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули ароматичних фрагментів та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової нової сполуки І з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P. 83-89. Комп’ютерна верстка А. Рябко ІЧ-спектр (KBr), Спектр ЯМР1Н (ДМСО-D6), см-1×g ¶, м.д. (J, Гц) 600-900 (C2,2-2,4 (т., СН3, 3Н); 2,6-2,85 H,Ph); 1470, (д.. Sue., 2H (4 position)); 3,91495 (>N-R); 4,12 (т.. Sue., 1H (3 position)); 16807,0-7,65 (д.д., д.д., 2 Ph, 8H); 1750(C=O); 10,0-13,0 (с., СООН, 1H). 2910-2930 (СН3Ph). 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol. 13. - P. 502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - P. 198. 5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - P.118. 6. Пат.18825 Україна. МПК C07D239/553, А61К33/16.С07С 21/00. Сполуки N-феніл-3 (уридин-2' -тіо-4' -гідроксі-6' -аміно)сукцинімід та Nпара-метоксифеніл-3 -(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'аміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями/ Губський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); Заявл.09.06.06; Опубл. 15.11.06, Бюл. №11. - 8с. 7. Пат.18096 Україна. МПК C07D239/553. A61K33/16. C07C21/00. Сполуки N-парабромфеніл-3-(уридин-5’-аміно)сукцинімід та Nпара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями / Губський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); Заявл. 24.05.06; Опубл. 16.10.06, Бюл. №10. - 8с. 8. M. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 9. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07.Оct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991. // Chem. Abstr. - 1993. -Vol.118, 55129j. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601