Спосіб отримання сполуки 2-(n-параморфолінофенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями

Спосіб отримання сполуки 2-(Nпараморфолінофенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота з потенційними біологічними властивостями, що здійснюють шляхом взаємодії N-параморфолінофенілмалеїніміду та 2меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензолпіридин) при температурі 60-80 °С та перемішуванні реакційної суміші протягом 7 годин. (19) (21) u200904225 (22) 29.04.2009 (24) 25.06.2009 (46) 25.06.2009, Бюл.№ 12, 2009 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, ДРАПАЙЛО АНДРІЙ БОГДАНОВИЧ, ВІЛЬЧИНСЬКА ВАЛЕРІЯ ВАЛЕРІЇВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ 3 42368 R2 O R1 R2 O R3 N O R5 R4 R1 R3 NH або OR R4 R5 O 4 кислотою. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 7 годин з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу, (схема 5). Схема 5. O R1-R5=H,Hal,NO2,OH,COOH,Ph,SO3H Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул ароматичних поук з активною меркаптогрупою до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 8, 9]. Раніше авторами були синтезовані нові гетероциклічні похідні сукцинімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули малеїніміду амінотіоурацилів [6, 7]. Даний метод синтезу нових сукцинімідів перенесено нами на ароматичні сполуки з меркаптогрупою, а саме 2-меркаптобензойну кислоту. Структурні аналоги сполуки 2-(Nпараморолінофенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями в літературі не описано. Сполука І синтезована з метою отримання нового поліфункціонального циклічного синтону для подальшого вивчення її фізикохімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між ароматичними сполуками з активною меркаптогрупою та N-заміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 2-(Nпараморфолінофенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії N-параморфолінофеніл-малеїніміду та 2-меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати нуклеофільні реагенти з утворенням похідних сукциніміду. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 4): Cхема 4. + O O N R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 2-меркаптобензойною COOH + SH O N O N to,C6H6 Py O COOH O N N S O I Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: обробка продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, дозволили збільшити практичний вихід сполуки І до 52%. УФ-спектр сполуки І характеризується наявністю l max при 250нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і малоінтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О , r -електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки І в області 600-900см-1 cпостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-H групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=О сполуки І проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМР1Н спектр сполуки І має сигнали у вигляді дублетів дублетів при 7,21-7,89м.д., що відповідає протонам ароматичних кілець, сигнал у вигляді дублету при 2,38-2,77м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,834,16м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Положення сигналу від протону карбоксильної групи відповідає теоретичному значенню і спостерігається при 10,412,77м.д., сигнал протонів морфолінієвого фрагменту спостерігається у вигляді мультиплету при 8,5-9,12м.д. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на пост 5 42368 синаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Ознаки способу. Методики синтезу сполуки 2-(Nпараморфолінофенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (І). До розчину 0,61г (0,0024моль) Nпараморфолінофенілмалеїніміду в 10мл бензолу безводного додають 0,37г (0,0024моль) 2меркаптобензойної кислоти в 10мл піридину безводного, витримують реакційну суміш при температурі 60-80°С та перемішуванні 7 годин. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають розчином етилового спирту у воді (1:1), безводним бензолом, фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насосу. Залишок - осад жовтого забарвлення промивають під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,50г (52%). Ттопл. 125-128°С. Індивідуальність сполуки І контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ проводили на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки І записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМР1Н сполуки І записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland) або "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ГМДС). Хроматограма, УФ, ІЧ, ЯМР1Н спектри сполуки І ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, 6 УФ, ІЧ, ЯМР1Н спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука І - це кристалічний порошок жовтого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки І відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки І ідентифіковано значення l max при 250нм. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см-1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С = >N-H групи. В ІЧ-спектрі С, сполуки І ідентифіковано смуги dN-R в області 1470, 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=О сполуки І ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР1Н спектрі сполуки І підтверджує наявність протонів ароматичних кілець у вигляді дублетів дублетів при 7,21-7,89м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,38-2,77м.д. та триплету при 3,83-4,16м.д. відповідно. Ідентифіковано сигнал у вигляді синглету при 10,4-12,77м.д. протону карбоксильної групи, сигнал протонів морфолінієвого фрагменту спостерігається у вигляді мультиплету при 8,5-9,12м.д. Віднесення сигналів в ІЧ та ЯМР1Н спектрах сполуки І наведено в таблиці. Таблиця Віднесення сигналів в ІЧ, ЯМР1Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки І. Знайдено, у % СНN Брутто-формула Обчислено, у % СНN 61,10; 4,69; 6,82 C21H20N2O5S 61,15; 4,88; 6,79 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями за рахунок наявності в молекулі фармакофорних угрупувань може бути перспективною у створенні нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки І із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули ароматичних фрагментів та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями. Завданням винаходу є розробка способу отримання нової сполуки І з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною зда Спектр ЯМР1Н (ДМСО-D6), д, м.д. (J, Гц) 2,38-2,77 (д., Suc, 2H (4 600-900 (С-Н, position)); 3,83-4,16 (т., Suc, Ph); 1470, 1H (3 position)); 7,21-7,89 1495 (>N-R); (д.д., д.д., 2 Ph, 8H); 8,5-9,12 1680-1750 (m., Morf., 8H); 10,4-12,77 (c, (C=O). COOH, 1H). ІЧ-спектр (КВr), см-1 g тністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P. 83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol. 13. - P. 502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - P. 198. 5. Bunge // Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - P. 118. 7 42368 6. Пат.18825 Україна. МПК C07D 239/553, А61K 33/16, С07С 21/00. Сполуки N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)сукцинімід та Nпара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'аміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями/ Губський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); Заявл.09.06.06; Опубл.15.11.06, Бюл.№11. - 8с. 7. Пат.18096 Україна. МПК C07D 239/553, A61K 33/16, C07C 21/00. Сполуки N-пapaбромфеніл-3-(уридин-5'-аміно)сукцинімід та N Комп’ютерна верстка А. Крулевський 8 пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями / Губський Ю.І., Вельчинська О.В. (Україна); Заявл.24.05.06; Опубл. 16.10.06, Бюл. №10. - 8 с. 8. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 9. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991.// Chem. Abstr. - 1993. - Vol.118, 55129j. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601