Спосіб диференціальної діагностики некласичних форм адреногенітального синдрому

Спосіб диференціальної' діагностики некласичних форм адреногенітального синдрому шля хом Корисна модель відноситься до медицини, зокрема до ендокринології, гінекології і генетики, і може бути використана для диференціальної діагностики некласичних (легких, стерти х, таких що пізно виявляються) форм адреногенітального синдрому (АГС) у жінок. Відомий спосіб діагностики стертих форм АГС, називаних, за сучасною номенклатурою, уродженою гіперплазією надниркових залоз, оснований на дослідженні в хвори х з гірсутизмом і полікістозом яєчників (ПКЯ) і цілого ряду гормональних показників, зокрема, Кортизолу (Корт), 17гідроксипрогестерону (17 ОНП), дегідроепіандростерону - сульфа ту (ДГЕА-С), андростендіону. При цьому найбільша діагностична цінність приділяється оцінці динаміки зазначених показників в умовах проби з адренокортикотропним гормоном. Даний спосіб забезпечує діагностику некласичних форм АГС і дає можливість встановити варіант ферментативного блоку, що лежить в основі захворювання (Nun К , Vedia Т., Rifat E et al. The Prevalence of Late onset congenital adrenal hyperplasia in hirsute women from Central Anatolia. J. of Ankara Medical School, 2003, v.25, №2, p.65-75). Однак використання даного способу обмежене в зв'язку з тим, що передбачені в ньому складні і дорогі дослідження недостатньо поширені При цьому не виділені КЛІНІЧНІ особливості або маркери АГС, що могло б забезпечити скорочення лабораторних досліджень до діагностично значимого мінімуму. Найбільш близький і обраний за прототип є спосіб діа гно стики ле гки х фо рм АГС у жін ок за визначення у хворих клінічних ознак гірсутизму та проведення гормональних досліджень, який відрізняється тим, що додатково визначають ознаки уродженої патології сполучної' тканини і при виявленні арахнодактилії, генералізованої" гіпермобільності суглобів і ппереластичності шкіри діагностують некла си чн у фо рм у адрен огені тально го синдрому, при відсутності зазначених ознак і спільності ряду клінічних і гормональних показників діагностують синдром Штейна-Левенталя. о цінк о ю к лін і чн и х о з нак і сек р еці ї 1 7гідропрогестерону (17 ОНП), Кортизолу (Корт), а також надниркових андрогенів Так, для даної патології характерні затримки місячних, безплідність, слабо виражені гірсутизм, акне та себорея. Підвищена секреція надниркови ми залозами андрогенів і 17-ОПН на фоні норма льного рівня Корт крові вказує на часткову недо ста тні сть фермен ту 21 -гі дроксилаз и. Пр и нормальному рівні 17-ОПН діагностується частко ва недостатність ферменту Зр-пдроксистероіддепдрогенази (Пхаладзе Л.К, Сабактарашвили М.А., Кристесашвил Д.И Осо бенности легких форм адреногенитального синд рома у женщин с бесплодием Georg Med News 2001.-№12. -p.56-59). Недоліком зазначеного способу діагностики некласичних форм АГС є те, що він не дозволяє діагностувати захворювання на ранніх етапах його розвитку, зокрема, у молодих дівчат, а також незаміжніх жінок. При цьому велике значення має те, що в більшості випадків стерті форми АГС розцін юють ся як син др ом по лікі стоз ни х я єчник і в (СПКЯ), що пояснюється наступними факторами. По-перше, стерті форми АГС, як правило, супроводж уються втор инним по лікістозом я єчникі в (ПКЯ). По-друге, клінічна симптоматика, властива даної категорії хворих (гірсутизм, порушення менструальної і репродуктивної функцій), спостерігаються при інших варіантах ПКЯ, зокрема, при синдромі Штейна-Левенталя. У той же час ди ференціювання вторинного ПКЯ, поєднаного з АГС, надзвичайно важливо для адекватного вирішення питань лік увальної такти Ю 4547 ки Як що для хвори х із си ндр омом Штейна Левенталя оптимальним методом лікування є хірургічний (клиноподібна резекція яєчників), для хворих зг стертою формою АГС і ПКЯ адекватним є використання консервативної терапії (глюкокорТИКОІД ІВ) В основу корисної моделі поставлене завдання удосконалення способу диференціальної діагностики некласичних форм АГС, у якому за рахунок виявлення додаткових КЛІНІЧНИХ критеріїв досягається можливість диференціювати дан у патологію і синдром Штейна-Левенталя Поставлена задача вирішується в способі диференціальної діагностики некласичних форм адреногенітального синдрому шля хом визначення у хворих КЛІНІЧНИХ ознак гірсутизму та проведення гормональних досліджень, згідно з винаходом, додатково визначають ознаки уродженої патології сполучної тканини і при виявленні арахнодактилп, генералізованої ппермобільності суглобів і ппереластичності шкіри діагностують некласичну форму адреногенітального синдрому, при відсутності зазначених ознак і СПІЛЬНОСТІ ряду КЛІНІЧНИХ І гормональних показників діагностують синдром Штейна-Левенталя В основі способу лежить виявлена авторами наявність тріади ознак СТД лише в хвори х з АГС при їхній відсутності при інших варіантах ПКЯ, зокрема, при синдромі Штейна-Левенталя Дослідження про во дили ся на 97 хвори х із ПКЯ, у 50 з яких діагностовано стер ту форму АГС (у 27 - зв'язана з частко вим де фіци том 21пдроксилази й у 23 Зр-пдроксистероіддепдрогенази ), у 47 - синдром Штейна-Левенталя Діагноз АГС підтверджений результатами лікування дексаметазоном (на фоні лікування у всі х хворих відзначене відновлення менструального циклу і фертильності), а також відсутністю у 12 хворих цієї гр упи ефекту клиноподібної резекції яєчників, зробленої в зв'язку з їх ПОЛІКІСТО ЗО М До частко во го де фі ци ту фермен ту 21пдроксилази віднесені випадки з підвищеним вмістом 17-ОНП, тестостерону (Т) крові і 17-КС сечі Підтвердженням приналежності до неповного блоку Зр-пдроксистероіддепдрогенази служило підвищення рівня ДГЕА-С крові і нормальний вміст у крові Т Синдром Штейна-Левенталя підтверджений нормальними рівнями 17-ОНП і ДГЕА-С крові, а також ретроспективно - за позитивними результатами клиноподібної резекції яєчників (відновлення менструального циклу і фертильності) Ефект клиноподібної резекції яєчників оцінювали через 1-1,5 року після операції Особливе значення пропонований спосіб має при діагностиці стертої форми АГС, поєднаної з частковим дефіцитом Зр-пдроксистероіддепдрогенази Ця патологія в молодих дівчат може виявлятися лише гірсутизмом при відсутності менстр уальних порушень і нормальних показників Т крові, що є основою для помилкової діагностики ідюпатичного гірсутизму Уроджена патологія сполучної тканини визначає р озви ток ускла днень з бок у різн и х ор гані в і систем - диспластичн у кардюпатію, зміни з боку опорно-рухово го апарата, нервової системи, очей та ін Таким чином, своєчасна діагностика СТД, передбачена в пропонованому способі діагностики АГС, забезпечує проведення адекватних профілактичних і лікувальних заходів, направлених на поліпшення якості життя хворих На Фіг 1-5 наведені приклади виконання проб Спосіб здійснюють таким чином Ара хно дактилію визначають при виконанні проби обхвату дистальної ча стини передпліччя, коли вдається покласти великий палець поруч з кінцевою фалангою мізинця (Фіг 1) Генералізовану ппермобільнють суглобів констатують при виконанні хворої наступних проб 1 Пасивного розгинання метакарпофалангового суглобу мізинця на 90° і більш (Фіг 2) 2 Пасивного згинання променевозап'ясткового суглобу, коли 1 -й палець вільно роз та шо вується паралельно передпліччю (Фіг 3) 3 Нахилу вперед при фіксованих колінних су глобах, при цьому долоні стосуються підлоги (Фіг 4) Як об'єктивну ознаку ппереластичності шкіри використовують вимір довжини шкірної складки в області ЗО ВНІШНІХ поверхонь ліктьових суглобів, у нормі не перевищуючої Зсм (Фіг 3) Використання способу диференціальної діагностики стертої форми АГС пояснимо наступними прикладами Приклад 1 Хвора А , 22 роки Скарги на убогі, хворобливі МІСЯЧНІ , затримки їх до 2-х МІСЯЦІВ, низький тембр голосу, посилений ріст волосся на кінцівках, гр удя х і животі, викривлення хребта Народилася від 2-і вагі тності, доношеною, з уродженим вивихом стегна Росла і розвивалася ВІДПОВІДНО ВІКОВІ , однак завжди мала знижену масу тіла Менархе з 14,5 років, до 17 років МІСЯЧНІ були регулярними, хворобливими, потім з'явилися їхні затримки до 3-х МІСЯЦІВ На фоні проведеного курсового лікування (дієта з високим вмістом колагену, вітаміни групи В, аскорбінова кислота) менструальний цикл нормалізувався, однак МІСЯЧНІ залишалися хворобливими 3 21 року знову з'явилися затримки місячних 3 17-літнього віку відзначає зниження тембру голосу, цьому передувало лікування ретаболілом У родоводі батьки високого зросту з нормальною (у матері) і зниженою (у ба тька) масою тіла, незначний гірсутизм у матері і бабусі по лінії матері, у батька деформація хребта, у батька і рідного брата пробанда по всьому тілу бага то великих пігментних плям, у двоюрідної сестри пробанда по лінії батька - захворювання хребта і суглобів У фенотипі зріст 170см, маса тіла 54кг, виражена дефо рмація хребта в гр удном у ВІД Д ІЛІ П О типу кіросколюзу, гіперплазія молочних залоз, довга шия, перевага плечового пояса над тазовим Відзначені також вузьке обличчя, блакитні склери, готичне піднебіння, множинний карієс, сандалевидні щілини між І й II пальцями стоп Поряд з відзначеними малими аномаліями розвитку виявлена тріада сполучно тканинної дис 4547 плази - арахнодактилія, генералізована ппермобільність суглобів, ппереластичність шкіри Результати додаткови х досліджень підвищений рівень 17-ОНП крові і вміст 17-КС у сечі при нормальних значеннях Т, пролактину (Прол), ФСГ, ЛГ крови 17-ОКСсе чі УЗД органі в малого таза матка 46хб2 х67мм, М - ЕХО - 10мм ЛІВИЙ ЯЄЧНИК 42Х28ММ , правий 45х29мм, капсула стовщена , в о бо х яєчника х множинні дрібнокістозні включення Двостороннє збільшення яєчників При УЗД надниркови х залоз об'ємних утворень не виявлено Каріотип 46 хх, 6% - хромосомна нестабі льність Оксипролін сечі 53мг/добу (N-11 -39) Діагноз Стерта форма адреногенітального синдрому, вторинний ПОЛІКІСТОЗ яєчників Рекомендовано дексаметазон по 0,25мг через день Оглянута через 3 МІСЯЦІ прийому препарату, відзначена нормалізація менструального циклу і більш рясний їхній характер, однак МІСЯЧНІ залишаються хворобливими Таким чином, описаний випадок стертої форми АГС, пов'язаний з частковим блокуванням 21пдроксилази Поряд з типовими для даної патологи вторинним ПКЯ і зміною гормонального статусу, відзначений уроджений вивих стегна і виражена патологія хребта, що обумовлено сполучнотканинною дисплазією Наявність останньої підтверджена підвищеним вмістом у сечі оксипроліну Приклад 2 Хвора В , 20 років При надходженні в ендокринологічну клініку скарги на безплідність (замужем 2 роки), порушення менструального циклу (затримки до 3 МІСЯЦІВ), надлишковий ріст волосся на обличчі, гр удя х, животі і кінцівках Народилася від 2-і вагітності, др уги х пологі в Росла і розвивалася нормально МІСЯЧНІ з 13 років, протягом одного року були регулярними, рясними, потім (на фоні різкого зниження маси тіла) з'явилися затримки місячних до 2-х МІСЯЦІВ На фоні збільшення маси тіла, прийому вітамінів (групи В, аскорбінової кислоти), верошпірону відзначена нормалізація менструального циклу З 18-річного віку відновлення менструального циклу вдавалося досягти ли ше тимчасово, при призначенні циклічної гормональної терапії, після припинення якої місячні знову ставали нерегулярними з затримками до 2-3-х МІСЯЦІВ У родоводі - відзначений лише незначний гірсутизм у матері У фенотипі зріст 168см, маса тіла 64кг Незначний сколіоз, нерізкий виражений гірсутизм Статура жіноча, виявлена тріада ознак сполучнотканинної дисплазм - арахнодактилія, генералізована ппермобільнють суглобі в, ппереласти чність шкіри Блакитні склери, високе піднебіння, прирослі мочки вух, множинні телеанпектазп на шкірі спини, мармуровість шкіри в області стегон, другі пальці стоп довші перших, неправильний ріст зубів, дистрофічні зміни НІГТІВ Результати додаткових досліджень підвищений рівень ДЕА-С і ЛГ крові при нормальних рівнях Прол, Корт, ФСГ, Е2 крові, 17-КС і 17-ОНС сечі Пневмопельвюграфія матка 7,5х5см, лівий яєчник 5,5х4см, правий яєчник 5,5x3,5см При УЗД серця виявлений пролапс мітрального клапану УЗД надниркових залоз - без патології На рентгенограмі черепа патології не виявлено Діагноз стерта форма адреногенітального синдрому, вторинний полікістоз яєчників Прийом дексаметазону по 0,25мг щодня призвів до нормалізації менструального циклу, через З МІСЯЦІ лікування дексаметазоном наступила вагітність У хворої має місце типовий випадок стертої (некласичної) форми АГС, що підтверджується позитивними результатами прийому дексаметазону Відзначено , що препарат виявився ефекти вним навіть при значному збільшенні яєчників, пов'язаним з їх ПОЛІКІСТОЗОМ Підвищення рівня ДЕА-С крові, а також нормальні показники Т крові і 17-КС се чі є доказом того, що даний варіант патологи зв'язаний з дефіцитом зр - пдроксистероіддепд рогенази Поряд з типовими КЛІНІЧНИМИ проявами захворювання відзначена класична тріада проявів сполучнотканинної дисплази Приклад 3 Хвора Г , 21 рік Скарги на безплідність, надлишковий ріст волосся на обличчі, тулубі і кінцівках, затримки місячних до 2-х МІСЯЦІВ Народилася від 1-й вагітності, доношеною Росла і розвивалася нормально, часто хворіла на простудні захворювання 3 дитинства відзначений посилений ріст волосся на обличчі і кінцівках У підлітковому ВІЦІ спостерігалася в ревматолога в зв'язку з підозрою на ревматизм, надалі цей діагноз не підтвердився МІСЯЧНІ з 14 років, до 18 років - регулярні У 16-літньому ВІЦІ перенесла операцію - клиноподібну резекцію яєчників із приводу їх полікістозу Після операції МІСЯЧНІ залишалися регу лярними У 18 років зроблене видалення право го яєчника в зв'язку з виявленням кісти жовтого тіла Після ЦІ ЄЇ операції з 'явили ся затримки місячни х і відзначена лакторея, що поступово посилюється У зв'язку з лактореєю і виявленням пперпролактинемп протягом 2-х МІСЯЦІВ отримувала парлодел по 2,5мг у день Незважаючи на припинення лактореї і нормалізацію рівня пролактину крові МІСЯЧНІ залишалися нерегулярними Заміжня з 19 років, не вагітніє У родоводі у батька і рідного брата посилений ріст волосся на тулубі і кінцівках, вони високого зросту, мають підвищену гнучкість суглобів, мати страждає гіпертонічною хворобою, у н старшої сестри захворювання хребта У фенотипі ріст 168см, маса тіла 57кг Шкірні покриви смагляві, різко виражений гірсутизм Крім тріади ознак СТД (арахнодактили, ппермобільності суглобів і еластичності шкіри), виявлені ІНШІ малі аномалії розвитку, зокрема, ппотелоризм, синофрис, криловидні лопатки, сколіоз, сандалевидні щілини між 1 і 2 пальцями стоп, блакитні склери, високе піднебіння, асиметрія молочних залоз При огляді гінекологом виявлена скудна лакторея, незначна гіперплазія клітора 4547 За результатами УЗД серця виявлено пролапс морального клапану. Рентгенографічно виявлені лобний гіперостоз, внутрішньочерепна гіперплазія, нестабільний остеохондроз шийного відділу хребта Гормональний статус хворої представлений підвищеним вмістом 17-ОНП, Т крові і 17-КС сечі при нормальних рівнях Корт, Ег, ФСГ, ЛГ крові і 17ОНС сечі. Каріотип 46хх; оксипролін сечі 59мг/добу (при нормі 11-39). Призначення дексаметазону в дозі 0,25мг через день призвело до нормалізації менструального циклу. При огляді через 4 місяці місячні регулярні, лакторе ї нема є, гір сутизм стабільний , зберігається безплідність. На фоні лікування дексаметазоном відзначені нормальні рівні 17-ОНП і Т крові, а також зниження пролактинудо 10,7мг/мол. Представлений випадок демонструє пізно проявлену форму АГС, пов'язану з дефіцитом 21 8 пдроксилази. До типових проявів синдрому відносяться тріада ознак СТД, вторинний ПКЯ, підвищення рівнів 17-ОНП і Т крові, а також 17-КС сечі. Помилкова діагностика синдрому ПКЯ виявилася причиною необґрунтованого оперативного втручання. Таким чином, запропонований спосіб диференціальної" діагностики АГС, оснований на виявленні тріади ознак СТД дозволяє виявити зазначену патологію не тільки при наявності в хворої розгорнутої клінічної картини, що включає ПКЯ Встановлення діагнозу стає можливим і на більш ранніх етапах, зокрема, у незаміжніх жінок, коли немає чітких даних про стан фертильності, а також у підлітковому віці. При цьому рання діагностика захворювання забезпечує своєчасне патогенетично обґрунтоване лікування і попереджає формування ПКЯ. Фіг. З Комп'ютерна в ерстка Л Литвиненко Підписне Тираж 37 прим Міністерство осв іт и і науки України Державний департамент інтелектуальної в ласності, вул Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислов ої в ласності", вул Глазунов а, 1, м Київ - 42, 01601