Спосіб лікування осіб, які страждають від сепсису

Snbsp, Snbsp, субъективных и объективных симптомов болезни Далее, установлено, что в зависимости от типа возбудителя, реакционного состояния организма, первичного очага и меняющихся органовучастников клиническая картина может очень изменяться (Sturm и др , "Grundbegnffe der Inneren Medizm", 13-е издание, с 570, изд Густав Фишер, Штутгарт, 1984) В отношении комплексного патофизиологического протекания сепсиса дискутируется участие ряда цитокинов На основании полученных в экспериментах на животных данных важную роль при септическом шоке приписывают особенно фактору некроза опухоли (Beutler и др , Science, 229 869871, 1985) Это, в конце концов, привело к тому, что стали проводить клинические исследования по лечению пациентов с сепсисом с помощью анти-ФНОантител В недавно опубликованном многоцентровом исследовании фазы II при лечении тяжелого сепсиса с помощью мышиного моноклонального антиФНО-антитела, правда, найдено, что все 80 пациентов в отношении процента выживания не получили пользы от лечения с помощью антитела Лишь пациенты с повышенными циркулирующими концентрациями ФНО в отношении вероятности выживания как будто получили пользу от приема анти-ФНО-антитела в высокой дозировке (С J О го (О 46731 Fisher и др , Critical Care Medicine, т 21, № 3, с ин 318-327) Далее, в этом исследовании имеется В качестве антагонистов фактора некроза указание на корреляцию содержаний в плазме опухоли пригодны анти-ФНО-антитела, ФНОФНО и интерлейкина-6 рецепторы и их растворимые фрагменты, связанРоль, которую играет цитокин интерлейкин-6 ные с фактором некроза опухоли протеины или при сепсисе, неясна и противоречива У некототакие ФНО-производные, которые еще обладают рых пациентов с сепсисом найден повышенный связью ФНО-рецептор, но более не проявляют уровень интерлейкина-6 в сыворотке (Hack и др , никакой активности фактора некроза опухоли ТаBlood, 74, № 5, 1704-1710, 1989) кие антагонисты фактора некроза опухоли отличаются тем, что они улавливают уже образовавВааге пишет, что концентрации цитокинов шийся фактор некроза опухоли и не позволяют интерлейкина-6 и интерлейкина-8 -коррелируют с достигать образования связи ФНО-рецептор или тяжестью шока, что, однако, ни индивидуально, ни они конкурируют с фактором некроза опухоли в в сочетании с фактором некроза опухоли они не отношении рецептора влияют на развитие синдрома шока в отношении смертности (Waage в "Tumor Necrosis Factors" изд Для предполагаемого согласно изобретению В Beutler, Raven Press, Нью-Йорк, 1992, с 275применения, однако, пригодны также антагонисты 283) фактора некроза опухоли, которые предотвращают его образование или высвобождение Такие Некоторые ученые приписывают интерлейкивещества ингибируют, например, экспрессию гена ну-6 благоприятную роль при септическом шоке, фактора некроза опухоли или высвобождение так как интерлейкин-6 в форме отрицательного фактора некроза опухоли из формконтроля обратной связи подавляет индуцированпредшественников ное липополисахаридами продуцирование фактора некроза опухоли (Libert и др , в "Tumor Necrosis Такие, антагонистические в отношении фактоFactor Molecular and Cellular Biology and Clinical ра некроза опухоли активности описываются, наRelevance", изд W Fiers, Kaprep, Базель, 1993, с пример, для производных ксантина, глюкокорти126-131) коидов, простагландина Е 2, талидомида, интерлейкина-4, интерлейкина-10, фактора стимуВ настоящее время неожиданно найдено, что лирования гранулоцитов (ФСГ), циклоспорина, аантагонистов фактора некроза опухоли особенно антитрипсина Поэтому такие соединения также успешно можно использовать в качестве лекарстпригодны в качестве антагонистов фактора некровенного средства для лечения заболеваний, хаза опухоли рактеризующихся повышенным уровнем интерлейкина-6 в сыворотке Особенно предпочтительны для предполаЛечение сепсиса с помощью антагонистов гаемого согласно изобретению применения антифактора некроза опухоли согласно настоящему ФНО-антитела изобретению, например, как определяют по отПригодные для предполагаемого, согласно четливому снижению смертности, является осоизобретению, применения анти-ФНО-антитела бенно успешным, когда лечат таких пациентов с известны (европейский патент 260 610, европейсепсисом, которые в начале лечения содержат ский патент 351 789, европейский патент 218 868) интерлейкин-6 в количестве 500пг/мл и более Можно применять как политональные, так и также моноклональные антитела Далее, также приПредлагаемое согласно изобретению лечение годны связывающие фактор некроза опухоли особенно приносит пользу пациентам, которые фрагменты антител, как Fab - или F(ab')2 - фрагсодержат в сыворотке интерлейкин-6 в количестве менты или одноцепные Fv -фрагменты выше 1000пг/мл Под повышенными уровнями интерлейкина-6 Далее, также хорошо пригодны очеловеченв сыворотке нужно понимать такие количества, ные или человеческие анти-ФНО-антитела или их которые по сравнению с физиологическими уровсвязывающие фрагменты фактора некроза опухонями в сыворотке в случае здоровых испытуемых ли, так как эти молекулы у людей не должны выповышены, по меньшей мере, в десять раз зывать никакой антимышиной антигенности В случае пациентов с сепсисом в сыворотке В качестве биологически активного вещества обнаруживают концентрации интерлейкина-6, коможно применять также смеси различных антиторые вплоть до в 20000 раз превышают таковые ФНО-антител или анти-ФНО-антител и фрагмену здоровых испытуемых тов ФНО-рецептор "Нормальные" количества интерлейкина-6 в К настоящему изобретению относятся фармасыворотке обычно находятся ниже предела обнацевтические композиции, которые наряду с нетокружения, что легко можно изменять в зависимости сичными, инертными, фармацевтически пригодот применяемой тест-системы Однако, они соными носителями содержат анти-ФНО-антитела, а ставляют самое большее 20пг/мл также способ приготовления этих композиций Концентрации интерлейкина-6 в сыворотке Формулирование анти-ФНО-антител осущестможно определять с помощью обычных способов вляют обычным для биотехнологи чески получаеобнаружения, как радиоиммунный анализ или мых биологически активных веществ образом, как ферментный иммуносорбентный анализ Хорошо правило, в виде жидкой формулировки или в виде пригодной системой обнаружения является, налиофилизата (см например, Hagers Handbuch der пример, система "IL-6-EASIA" фирмы Медгеникс pharmazeutischen Praxis, т 2, 5-е издание, 1991, с 720, IS BN 3-540-52459-2) Приготовление вышеКонцентрацию интерлейкина-6 можно опредеуказанных фармацевтических композиций осущелять также путем теста на активность, при котоствляют обычным образом по известным спосором, например, определяют С-реактивный проте 46731 бам, например, путем смешения биологически активного вещества или биологически активных веществ с носителем или носителями В общем, для достижения желательных результатов оказывается предпочтительным введение пригодного или пригодных для предлагаемого, согласно изобретению, применения биологически активных веществ в общих количествах примерно 0,1-1000, предпочтительно 0,110мг/кг массы тела, каждые 24 часа, в случае необходимости в форме нескольких разовых доз или в виде длительного вливания и в случае необходимости в течение продолжительности лечения, составляющей несколько дней Введение можно осуществлять как внутривенное кратковременное вливание разовых доз или как непрерывное, длительное по времени вливание суточной дозы в течение 24 часов Разовая доза содержит биологически активное вещество или биологически активные вещества предпочтительно в количествах примерно от 0,1 до примерно 10мг/кг массы тела Однако, может оказаться необходимым отклонение от указанных дозировок, а именно в зависимости от возраста и размеров излечиваемого пациента, а также от рода и тяжести соответствующего заболевания, вида композиции и введения лекарственного средства, также как от промежутка времени, соответственно, интервала, в течение которого осуществляют введение Изобретение поясняется далее следующим примером Пример Лечение пациентов с сепсисом с помощью фрагмента мышиного анти-ФНО-антитела (F (ab')2) При многоцентровом клиническом исследовании лечат в целом 122 пациентов с тяжелым сепсисом с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела в различных дозировках, соответственно, с помощью плацебо Четыре исследованных способа терапии отличаются друг от друга лишь по высоте разовой дозы фрагмента анти-ФНО-антитела Разовая доза составляет либо 0,1мг/кг массы тела, 0,Змг/кг массы тела, либо 1,0мг/кг массы тела Для сравнения пациенты четвертой группы получают "мнимое лечение" (плацебо) При этом пациентам по принципу случая назначают один из четырех описанных режимов терапии с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела Описанную терапию, которую назначают пациентам с сепсисом дополнительно к стандартному лечению, после установления диагноза (= выполнение включаемых в исследование критериев), применяют в целом 9 раз с интервалом, смотря по обстоятельствам, 8 часов (следовательно, в течение трех дней) в виде кратковременного вливания В целом, для исследования было привлечено 122 пациента, из которых 34 пациента составляют группу, которой вводят дозу 0,1мг/кг, 30 пациентов составляют группу, которой вводят дозу 0,Змг/кг, 29 пациентов составляют группу, которой вводят дозу 1,0мг/кг, и 29 пациентов составляют группу, которой вводят плацебо Из 122 пациентов до начала лечения смогли определить концентрацию интерлейкина-6 в сы воротке для 119 пациентов В случае 36 пациентов определен уровень интерлейкина-6 в сыворотке выше 1000пг/мл, у 83 пациентов уровень интерлейкина-6 в сыворотке составляет ниже 1000пг/мл На фиг1А показана смертность в случае пациентов с содержанием интерлейкина- 6 выше 1000пг/мл в различных, подвергающихся лечению группах (плацебо, 0,1, 0,3 и 1,0мг антитела на кг массы тела) На фиг1Б показана смертность в случае пациентов с содержанием интерлейкина-6 ниже 1 000пг/мл в различных, подвергающихся лечению группах (плацебо, 0,1, 0,3 и 1,0мг антитела на кг массы тела) У пациентов с содержанием интерлейкина-6 выше 1000пг/мл, благодаря лечению с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела, достигается зависимое от дозы снижение смертности с 80,0% (группа, получающая плацебо) до 36,4% (1,0мг антитела на кг массы тела) (см фиг 1 А) У пациентов с содержанием интерлейкина-6 ниже 1000пг/мл, благодаря лечению с помощью фрагмента анти-ФНО-антитела, смертность не снижается, а наоборот еще незначительно повышается (30,4% в случае принимающей плацебо группы по сравнению с 38,9% в группе, принимающей 1,0мг антитела на кг массы тела) (см рис 1 Б) Результат этого клинического исследования ясно доказывает, что лечение тяжелой формы сепсиса с помощью анти-ФНО-антител протекает успешно только тогда, когда лечат таких пациентов с сепсисом, которые имеют уровень интерлейкина-6 в сыворотке выше 1000пг/мл, лечение пациентов с уровнем интерлейкина-6 в сыворотке ниже 1000пг/мл - безуспешное и иногда даже противопоказано СМЕРТНОСТЬ 100,0 V 0,0 - L — Пяацебо 1 o,j чг/кг Фиг 1Д L » О.Ї мг/er 7*~] ! ° 4r/hr 46731 СМЕРТКССТЬ ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71