1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, які містять дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат і спосіб лікування епілепсії (варіанти)

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. 1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, які мають дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, загальної формули (1)


де

 - водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, трифторметил або галоген,

R1 і R2 - С1-С4 алкіл, циклоалкіл або гетероалкіл, причому алкільна група включає, за потребою, 5-7 атомів вуглецю

або

R1 і R2 разом утворюють алкіленову групу, що має 2-6 атомів вуглецю, де -СН2-група може бути заміщеною киснем, азотом або сіркою.

2. Сполуки за п. 1

1-феніл-4-морфоліноімідазолін-2-он,

1-(4-метокси)-4-піперидиноімідазолін-2-он,

1-(4-хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он,

1-(4-хлорфеніл)-піперидиноімідазолін-2-он,

1-(4-хлорфеніл)-4-диметиламіноімідазолін-2-он,

1-(4-бромфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он,

1-(3-хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он,

1-(4-хлорфеніл)-4-гексаметиленіміноімідазолін-2-он,

1-(4-хлорфеніл)-4-(4-метилпіперазіно)-імідазолін-2-он,

1-(4-метилфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он,

1-(4-хлорфеніл)-4-(циклогексилметиламіно)-імідазолін-2-он,

1-(4-фторфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он,

1-бензил-4-морфоліноімідазолін-2-он.

3. Спосіб одержання сполук загальної формули (1), який відрізняється тим, що сполуки загальної формули (2)


де  - водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, трифторметил або галоген, піддають взаємодії з вторинним аміном HNR1R2 при температурі 50-160 °С, де R1 і R2 є такими, як визначено вище.

4. Фармацевтичний препарат, який відрізняється тим, що містить як активну речовину щонайменше одну сполуку загальної формули (1) і, за потребою, фармацевтичні наповнювачі і допоміжні речовини.

5. Фармацевтичний препарат за п. 4, який відрізняється тим, що містить як активну речовину щонайменше одну зі сполук за п. 2.

6. Спосіб лікування епілепсії, який відрізняється тим, що вводять тому, хто потребує такого лікування, ефективну кількість щонайменше однієї сполуки за п. 1.

7. Спосіб лікування епілепсії, який відрізняється тим, що вводять тому, хто потребує такого лікування, ефективну кількість щонайменше однієї сполуки за п. 2.

Текст

1 1-ар(алк)ілімідазолш-2-они, які мають дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, загальної формули (1) н О m-O, 1,2,3,4.5 Де X - водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, трифторметил або галоген, R-i і F 2 - С1-С4 алкіл, циклоалкіл або гетероалкіл, ? причому алкільна група включає, за потребою, 57 атомів вуглецю де X - водень, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, трифторметил або галоген, піддають взаємодії з вторинним аміном HNR1R2 при температурі 50-160 °С, 1 2 де R і R є такими, як визначено вище 4 Фармацевтичний препарат, який відрізняється тим, що містить як активну речовину щонайменше одну сполуку загальної формули (1) і, за потребою, фармацевтичні наповнювачі і ДОПОМІЖНІ речовини 5 Фармацевтичний препарат за п 4, який відрізняється тим, що містить як активну речовину що або R1 і R2 разом утворюють алкіленову групу, що має 2-6 атомів вуглецю, де -СЬЬ-група може бути заміщеною киснем, азотом або сіркою 2 Сполуки за п 1 1-феніл-4-морфоліноімідазолш-2-он, 1-(4-метокси)-4-піперидиноімідазолш-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-піперидиноімідазолін-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-4-диметиламшоімідазолш-2-он, 1-(4-бромфеніл)-4-морфолшоімідазолш-2-он, 1-(3-хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-4-гексаметиленімшоімідазолш-2он, 1-(4-хлорфеніл)-4-(4-метилпіперазшо)-імідазолін2-он, 1-(4-метилфеніл)-4-морфоліноімідазолш-2-он, 1-(4-хлорфеніл)-4-(циклогексилметиламіно)імідазолш-2-он, 1-(4-фторфеніл)-4-морфолшоімідазолш-2-он, 1-бензил-4-морфолшоімідазолш-2-он 3 Спосіб одержання сполук загальної формули (1), який відрізняється тим, що сполуки загальної формули (2) (СНД ч О к-4-н -О- о п =0,1 m =0,1,2,3,4,5 О о (2) найменше одну зі сполук за п 2 6 Спосіб лікування епілепсії, який відрізняється тим, що вводять тому, хто потребує такого лікування, ефективну КІЛЬКІСТЬ щонайменше однієї сполуки за п 1 7 Спосіб лікування епілепсії, який відрізняється тим, що вводять тому, хто потребує такого лікування, ефективну КІЛЬКІСТЬ щонайменше однієї сполуки за п 2 (О 46790 Даний винахід відноситься до 1ар(алк)ілімідазолш-2-онів, до складу яких входить дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, способам їх отримання і їх використанню як фармацевтичних засобів для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема, епілепсій різних форм 1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, що мають незаміщений аміновий або метиламшовий радикал в 4 положенні, отримують, згідно з відомим рівнем техніки, за допомогою реагування ар(алк)іламіноацетамидів з бромціаном За допомогою N-алкілування отриманих подібним чином 4-аміно-1-ар(алк)ілімідазолш-2-онів, отримують 3алкілабо 1 -імшоалкіл-З-алкіл-1 ар(алк)ілімідазолш-2-они, при цьому аміногрупа в 4 положенні таутомеризується в іміногрупу Внаслідок цього подальше N-алкілування з метою отримання сполук загальної формули 1 виявляється неможливим, в зв'язку з чим сполуки, ВІДПОВІДНО до даного винаходу, подібним процесом готуватися не можуть (Патент США № 4044021, патент Німеччини № 2251354) 1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, що мають дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, досі не описувалися Відома безліч сполук, що мають антисудомну дію Однак, навіть в даний час не всі епілептичні синдроми можуть лікуватися із задовільним результатом Мета даного винаходу, таким чином, полягає в наданні нових сполук, що мають сприятливі фармакологічні властивості, які можуть використовуватися, наприклад, як лікарські препарати, що мають антисудомну дію Згідно З даним винаходом, цими новими сполуками є 1-ар(алк)ілімідазолш-2-они загальної формули 1 н .R1 ^2 п = 0,1 т = 0, 1, 2, 3, 4, 5 де X — водень, Сі - С4 алкіл, СрС4 алкокси, трифторметил або галоген, R1 і R2 — С-і - С4 алкіл, циклоалкіл або гетероалкіл, причому алкільна група містить, по мірі потреби, 5 - 7 атомів вуглецю або R1 і R2 разом утворюють алкіленову групу, що має 2 - 6 атомів вуглецю, де -СЬЬ - група може заміщатися киснем, азотом або сіркою Число СЬІ2 груп рівно або 0 (1-арилімідазолш2-они), або 1 (1-аралкілімідазолш-2-они) Як приклади сполук із загальною формулою 1 можна указати такі 1 -феніл-4-морфоліноімідазолш-2-он 1-(4-метокси)-4-піперидиноімідазолш-2-он 1-(4-хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он 1-(4-хлорфеніл)-піперидиноімідазолін-2-он 1-(4-хлорфеніл)-4-диметиламшоімідазолш-2он 1-(4-бромфеніл)-4-морфолшоімідазолш-2-он 1-(3-хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолін-2-он 1 -(4-хлорфеніл)-4гексаметиленіміноімідазолш-2-он 1 -(4-хлорфеніл)-4-(4метилпіперазино)імідазолш-2-он 1-(4-метилфеніл)-4-морфоліноімідазолш-2-он 1 -(4-хлорфеніл)-4(циклогексилметиламіно)імідазолш-2-он 1-(4-фторфеніл)-4-морфолшоімідазолш-2-он 1-бензил-4-морфолшоімідазолш-2-он Згідно З даним винаходом, сполуки загальної формули 1 можуть бути отримані за допомогою нового процесу шляхом реагування сполук загальної формули 2 РО; п = о, 1 N-V-H т = 0, 1, 2, 3, 4, 5 де X - водень, Сі - С4 алкіл, Сі - С4 алкокси, трифторметил або галоген, з вторинним аміном У альтернативному варіанті, сполуки формули 1 можуть бути отримані в розчиннику або в надмірній КІЛЬКОСТІ вторинного аміну при температурах від 50°С до 160°С Придатними розчинниками є, переважно, ароматичні вуглеводні, наприклад, бензол, толуол, хлорбензол або дихлорбензол Реакція, в переважному випадку, проводиться в присутності речовин, зв'язуючих воду, наприклад, цеолітів або сульфату натрію Реакція може бути прискорена доданням, загалом, звичайних каталізаторів конденсації, наприклад, 4толуолсульфонової кислоти Сполуки, ВІДПОВІДНІ даному винаходу, придатні для приготування фармацевтичних композицій До складу фармацевтичних композицій може входити одна або більш з числа сполук, ВІДПОВІДНИХ даному винаходу Для приготування фармацевтичних препаратів можуть бути використані звичайні фармацевтичні наповнювачі і ДОПОМІЖНІ засоби Лікарські засоби можуть вводитися парентерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язово або підшкірне) або перорально Форми для введення можуть готуватися способами, які, взагалі, ВІДОМІ І Є загальноприйнятими в фармацевтичній практиці Сполуки, ВІДПОВІДНІ даному винаходу, мають сильну антисудомну дію Антисудомну дію цих препаратів перевіряли m vivo після внутрішньочеревинного введення мишам або пацюкам (пероральне введення) згідно з вимогами міжнародного стандарту (Pharmac Weekblad, 2-е видання, 14, 132 (1992) і Antiepileptic Drugs, 3-є видання, вид-во Raven Press, Нью-Йорк (1989) (Таблиця 1) Наприклад, у випадку сполуки 2 (1-(4хлорфеніл)-4-морфоліноімідазолш-2-она), ефективна доза ED50 (перорально) при максимальному електрошоці у пацюків складала 21мг/кг, EDso при підшкірному введенні пентетразолу складала 16мг/кг і NT50 при випробуванні на нейротоксичність складала > 400мг/кг У порівнянні з цим, ВІДОМІ антиепілептики активні або у випадку моделі з максимальним електрошоком, або при введенні пентетразолу, або ж, у випадку відносно високої активності, вони демонструють надзвичайно високу нейротоксичність при введенні пентетразолу Таблиця І MES Є.Й4 ! 2 1 « з 2,29 0,48 S 1 ^_ 2,17 1,61 і,S3 S S45 9 0 97 10 1,28 І! 2,56 rrz 100 100 300 30 MES PTZ MES 30 100 7U 10(3 PTZ MES 100 300 100 30 PTZ MES "ІОІГ"1 300 3D 100 PT2 MES 300 soo PTZ MES [00 300 20 ІО0 PTZ MBS 100 300 100 30 PTZ MES 100 100 100 30 PTZ МЕЁ 100 300 100 10 PTZ MiS 300 300 70 100 PTZ ЗСЮ 40 ЇО0 46790 джують на крижаній бані, а густу кристалічну водну суспензію, що утворилася, відокремлюють від аміну Вихідну речовину, що міститься в неочищенному продукті, екстрагують 50мл гарячого ацетону Продукт пере кристалізують з п-пропанола З відокремленого аміну може бути витягнуто до 0,02 моль 1-арилимидазолин-2,4-диона, що не прореагував Варіант В 0,05 моль 1-арилімідазолш-2,4-дюна загальної формули 2 (п = 1) реагує з вторинним аміном, як описано у варіанті А Через 8 - ЗО годин розчин фільтрують в гарячому стані і концентрують до сухості в роторному випарнику До залишку додають 50мл метиленхлориду і 50мл 2N НС1 Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, водну фазу додатково ДВІЧІ екстрагують метиленхлоридом Реакцію виділеної водної фази зміщають в лужну сторону, додаючи 50мл 10% NaOH, і 1-4-амшо-1-аралкілімідазолш-2он екстрагують 100 мл метиленхлориду Ефірні екстракти сушать над сульфатом натрію Після відгонки метиленхлориду неочищений продукт перекристалізують з етанолу або ацетону Варіант З 0,05моль 1-ар(алк)ілімідазолін-2,4-дюна загальної формули 2 реагує зі ЮОмл диметиламонійдиметилкарбамата, як описано у варіантах А і В Через 40 годин суміш обробляють ВІДПОВІДНО ДО варіанту А або В Таблиця 2 Примітки до Таблиці 1 1) Цифрове позначення сполук - див робочі приклади 2) Коефіцієнт розподілу октанол/вода 3) MES - максимальний електрошок, PTZ - пентетразол підшкірне 4) в мг/кг 5) в % захищених тварин Приготування нових сполук загальної формули 1 буде детальніше проілюстроване за допомогою робочих прикладів Робочі приклади Загальна процедура приготування сполук формули 1 згідно з Таблицею 1, приклади 1 - II Варіант А 0,05 моль 1-арилімідазолш-2,4-дюна загальної формули 2 (п = 0), 200мг 4-толуолсульфоновоі кислоти, додавали до ЮОмл придатного вторинного аміну Після ЦЬОГО суміш нагрівали в колбі із зворотним холодильником в зкстракторі Soxhlet, причому екстракційну гільзу заздалегідь заповнювали, приблизно, 25г твердої речовини, що зв'язує воду (наприклад, придатні сульфат натрію, сульфат магнію, NaOH, КОН, цеоліти) Через 8 - ЗО годин розчин фільтрують в гарячому стані і переганяють, приблизно, до половини об'єму в роторному випарнику Більш прозорий розчин охоло > Виділений ЕИКІДНМЙ матеріал приймака в облік при розрахунку вийму 46790 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/4166, A61P 21/02, A61K 31/00, C07D 233/88, A61K 31/415, A61P 21/00, A61K 31/4164

Мітки: положенні, 1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, лікування, аміновий, спосіб, препарат, варіанти, радикал, фармацевтичний, дизаміщений, епілепсії, одержання, містять

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/4-46790-1-aralkilimidazolin-2-oni-yaki-mistyat-dizamishhenijj-aminovijj-radikal-v-4-polozhenni-sposib-kh-oderzhannya-farmacevtichnijj-preparat-i-sposib-likuvannya-epilepsi-varianti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, які містять дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат і спосіб лікування епілепсії (варіанти)</a>

Подібні патенти