Спосіб неінвазивної діагностики фіброзу печінки у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі метаболічного синдрому

Спосіб неінвазивної діагностики фіброзу печінки у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі метаболічного синдрому, який включає визначення та стандартну оцінку діагностичних критеріїв метаболічного синдрому, верифікацію неалкогольної жирової хвороби печінки на підставі наявності ультразвукових ознак жирової дистрофії 3 це підтверджує його діагностичну цінність як критерію з високим ступенем вірогідності оцінки патологічного процесу (92%). Спосіб є інформативним, з використанням прямого діагностичного критерію (сироваткового рівня ГК), але недоліком є інвазивність та коштовність діагностичних процедур, що обмежує його використання у клінічній практиці. Крім цього, у відомому способі не враховують особливості формування та прогресування фіброзу печінкової тканини при НАЖХП, що розвинулась на тлі МС. Відомий неінвазивний спосіб діагностики фібротичних змін печінки у хворих на НАЖХП на тлі МС (Angulo P., Hui J. M., Marchesini G. et al. The NAFLD fibrosis score: a non-invasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD // Hepatol. - 2007. - Vol.45. - P.846-854; обраний за прототип. Спосіб включає визначення та стандартну оцінку діагностичних критеріїв МС, верифікацію НАЖХП на підставі наявності ультразвукових ознак жирової дистрофії печінки та визначення активності трансаміназ (АсАТ, АлАТ). Для діагностики фіброзу при НАЖХП з МС обчислюють індекс фіброзу за запропонованою дослідниками формулою шляхом сумарної оцінки 6 лабораторних та клінічних показників, а саме: індекс маси тіла, наявність чи відсутність гіперглікемії, вік, кількість тромбоцитів, альбуміну та співвідношення АсАТ/АлАТ. В залежності від визначеного індексу фіброзу діагностують: відсутність або невиражений фіброз та виражений фіброз або цироз печінки. Цей спосіб неінвазивний, але недоліком є багатофакторна оцінка діагностичних критеріїв, що ускладнює діагностичний процес, а використання тільки опосередкованих (непрямих) маркерів фіброзу (АсАТ/АлАТ), серед інших, знижує інформативність та діагностичну цінність методу. Задача корисної моделі: розробити такий неінвазивний метод діагностики, у якому вибір біохімічних маркерів дасть змогу у хворих на НАЖХП, що розвинулась на тлі МС, вірогідно підтверджувати наявність фіброзу вже за результатами біохімічних досліджень, що може бути об'єктивною підставою для відбору групи хворих, яким у подальшому необхідна пункційна біопсія. При цьому спосіб повинен бути простим та зручним при використанні на практиці. Задача вирішується шляхом удосконалення відомого способу неінвазийної діагностики фіброзу у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки на тлі метаболічного синдрому, який включає визначення та стандартну оцінку діагностичних критеріїв МС, верифікацію НАЖХП на підставі наявності ультразвукових ознак жирової дистрофії печінки у поєднанні з підвищенням сироваткових рівнів активності трансаміназ (АсАТ, АлАТ). Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу, є такі: - у якості неінвазивних діагностичних критеріїв поступово оцінюють непрямий та прямий маркери фіброзу; - при цьому, спочатку у якості непрямого маркеру фіброзу печінки оцінюють співвідношення сироваткових рівнів активності трансаміназ 46796 4 (АсАТ/АлАТ); - і, якщо значення АсАТ/АлАТ>1, припускають наявність фіброзу, і у цієї категорії хворих проводять подальші дослідження з додатковим визначенням у якості прямого маркеру фіброзу плазмового рівня ГК; - якщо значення рівня ГК 73нг/мл, підтверджують наявність фіброзу печінки, що є об'єктивною підставою для необхідності подальшої пункційної біопсії печінки саме у цих пацієнтів. Необхідність розробки способів неінвазийної діагностики фіброзу печінки у хворих на НАЖХП з МС, обумовлена наступним: неалкогольна жирова хвороба печінки, що розвинулась на тлі МС, має свої закономірності клінічного перебігу та морфологічних змін. Зокрема, при НАЖХП характер фіброзування печінкової тканини не завжди відповідає критеріям І та II стадій класифікацій фіброзу (Brunt E. M., Ramrakhiani S., Cordes B. G. et al. Concurreence of histologic features of steatohepatitis with other forms of chronic liver disease // Modern Pathology. - 2003. - Vol.16, №1. - P.49-56.). У відомому рівні розвитку проблеми особливості прогресування фіброзу печінкової тканини та його метаболічні передумови при НАЖХП недостатньо вивчені. У останній час здійснюється активний пошук неінвазивних (прямих та непрямих) маркерів фіброзу, які повинні відповідати наступним вимогам: специфічність; чутливість; відносно простий спосіб визначення, який не потребує спеціального обладнання. Існуючі неінвазивні методи не дозволяють виявити осіб з ризиком розвитку прогресуючого фіброзу, тому для оцінки наявності фіброзу потрібна біопсія. Злободенним є розробка неінвазивних методів діагностики та контролю лікування, які дозволять діагностувати наявність фіброзу печінки серед хворих на НАЖХП з МС (Guha I. N., Parkes J., Roderick P. et al. Non-invasive markers of fibrosis in non-alcoholic liver disease: validating the European liver flbrosis panel and exploring simple markers // Hepatol. - 2008. - №47. - P.455-460.). Вибір та поступова оцінка обраних діагностичних критеріїв (згідно власних даних оригінальних досліджень та виявлених даних кореляційного аналізу) дозволили розробити діагностичний алгоритм з новим раціональним підходом до постановки діагнозу фіброзу печінки та поступового відбору хворих на НАЖХП з МС, у яких: - виключають діагноз наявності фіброзу печінки (при AcAT/АлAT менш, ніж 1) і далі не проводять дослідження; - припускають наявність фіброзу печінки (АсАТ/АлАТ більш або дорівнює 1) і далі проводять дослідження та визначають плазмовий рівень більш коштовного, але найкращого серед неінвазивних та специфічного (95-98%), прямого маркеру фіброзу - ГК; - вірогідно діагностують (підтверджують) наявність фіброзу печінки (плазмовий рівень ГК більш або дорівнює 73нг/мл) вже за результатами біохімічних досліджень і це є об'єктивною підставою для подальшого проведення біопсії печінки саме у таких хворих. 5 Ступінь відтворюванності корисної моделі - 9598%. Дослідження за запропонованою корисною моделлю були проведені у відділенні гастроентерології Державної установи «Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України» на 98 хворих (42 чоловіків і 56 жінок) у віці 20-60 років (середній вік 42.7±2.1 років) з НАЖХП на тлі МС: 54 пацієнта з нормальним рівнем трансаміназ, ознаками неалкогольного стеатозу і 44 - з підвищеним рівнем трансаміназ, ознаками неалкогольного стеатогепатиту. Запропонований діагностичний алгоритм дозволив: у 29% пацієнтів зафіксувати відсутність фіброзу печінки на етапі визначення співвідношення АсАТ/АлАТ 1, у 15% виключити фіброз при АсАТ/АлАТ>1, та значенні ГК1, та значенні ГК 73нг/мл). Математичну обробку даних здійснено на персональному комп'ютері з використанням статичної програми "Statistica". Вірогідність різниць оцінювали за критерієм t-Ст'юдента. Взаємозв'язок між показниками встановлювали за коефіцієнтом кореляції Пірсона. Спосіб неінвазивної діагностики фіброзу печінки у пацієнтів з НАЖХП на тлі МС, що заявляють, здійснюють таким чином: 1. При надходженні пацієнта до стаціонару проводять загальноприйняті методи обстеження (скарги, анамнез , фізикальне обстеження). 2. Визначають та здійснюють стандартну оцінку критеріїв МС (абдомінальне ожиріння (АО), артеріальна гіпертензія (АГ), показники вуглеводного та ліпідного обмінів) відповідно до рекомендацій International Diabetes Federation (IDF), 2005 (Фадеенко Г.Д., Просоленко К.А., Колесникова Е.В. Роль ожирения как компонента метаболического синдрома в возникновении и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени // Сучасна гастроентерологія. - 2008. - №2 (40). - С.4-10.). Встановлюють діагноз МС при наявності у пацієнта 3 або більше із критеріїв IDF, 2005. 3. Верифікацію НАЖХП здійснюють на підставі даних в анамнезі про відсутність зловживання алкоголем; наявності при ультразвуковому дослідженні ознак жирової дистрофії печінки у поєднанні з підвищенням рівнів активності трансаміназ АсАТ, АлАТ (понад 0,6 і 0,8 відповідно). 4. У якості неінвазивних діагностичних критеріїв згідно корисної моделі обрані непрямий та прямий маркери фіброзу печінки, які оцінюють за запропонованим діагностичним алгоритмом, що включає два послідовних крока. А саме: спочатку, у якості непрямого маркеру фіброзу, оцінюють співвідношення сироваткових рівнів активності трансаміназ (АсАТ/АлАТ). І, якщо значення АсАТ/АлАТ >1, припускають у цієї категорії хворих наявність фіброзу. У цьому випадку проводять подальші дослідження. Додатково, у якості прямого маркеру фіброзу печінки, визначають відомим імуноферментним методом плазмовий рівень ГК у (з використанням стандартних наборів, зокрема фірми Chugai Diagnostics Science Co., Ltd., USA). Якщо значення рівня ГК 73нг/л, підтверджують наявність фіброзу печінки, що є об'єктивною 46796 6 підставою для подальшої пункційної біопсії печінки саме у цих пацієнтів. Можливість практичного використання даної корисної моделі підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1 Хвора К., 24 років, історія хвороби №4107, 2008p., була госпіталізована до відділення гастроентерології ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України» зі скаргами на відчуття дискомфорту у правому підребер'ї, періодичну нудоту, гіркоту у роті, слабкість. Проводять загальноприйняті методи обстеження: фізикальне обстеження, уточнення скарг, анамнез захворювання. Із анамнезу: хронічний гастродуоденіт, жовчно-кам'яна хвороба. Аліментарно-конституційне ожиріння 2 ступеню. Гіпертонічна хвороба 1ст. Алкоголь не вживає. Об'єктивно: загальний стан відносно задовільний. Шкіряні покрови звичайного кольору. Над легенями везикулярне дихання. Межі відносної серцевої тупості-ліва - у п'ятому міжребер'ї на 0,5см до середини від лівої середньо-ключичної лінії. Серцева діяльність ритмічна, тони приглушені. ЧСС=пульс=74уд. за хв. При фізикальному обстеженні під час пальпації: живіт збільшений у розмірах за рахунок підшкірно-жирової клітчатки, м'який, помірно болісний у правому підребер'ї. Печінка збільшена в розмірах. Периферійні набряки відсутні. Верифікацію НАЖХП у хворої здійснюють на підставі даних в анамнезі про відсутність зловживання алкоголем; наявності при ультразвуковому дослідженні ознак жирової дистрофії печінки, гепатомегалії у поєднанні з підвищенням рівнів запальної активності трансаміназ (маркерів ураження гепатоцитів), а саме: АсАТ (0,77ммоль/ч*л), АлАТ (1,2ммоль/ч*л). Здійснюють стандартну оцінку критеріїв МС (абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертонія; вуглеводний та ліпідний обміни за результатами біохімічного дослідження крові натще). Встанов2 люють діагноз МС: Індекс маси тіла=36,5кг/м 2 (більш, ніж 25кг/м ); обсяг талії - 99см. (більш, ніж 80см); артеріальний тиск 140/100мм.рт.ст. (більш, ніж 130/85мм.рт.ст.). Показники ліпідного обміну: концентрація тригліцеридів - 2,4ммоль/л (більш, ніж 1,7ммоль/л), холестерину ліпопротеїдів високої щільності 0,7ммоль/л (менш, ніж 1,1ммоль/л). У хворої визначений нормальний рівень глюкози плазми крові натще - 5,2ммоль/л (менш, ніж 5,6ммоль/л). Для діагностики фіброзу печінки за запропонованим алгоритмом згідно корисної моделі, у хворої спочатку у якості непрямого маркеру фіброзу печінки оцінюють співвідношення сироваткових рівнів активності трансаміназ (АсАТ/АлАТ). Результати оцінки: значення АсАТ/АлАТ менш, ніж 1. На цій підставі виключають діагноз наявності фіброзу печінки, подальші дослідження не проводять. Відсутня потреба у визначенні прямого маркеру фіброзу - плазмового рівня ГК. Рекомендовано: необхідна активна корекція 7 46796 ожиріння та призначення гепатопротекторів, що дозволить гальмувати прогресування захворювання та підвищити якість життя. Необхідно динамічне спостереження. Приклад 2 Хворий Т., 66 років, історія хвороби №386, 2009p., був госпіталізований до відділення гастроентерології ДУ «Інститут терапії імені Л. Т. Малої АМН України» зі скаргами на відчуття дискомфорту у правому підребер'ї, гіркоту у роті, слабкість. Із анамнезу: жовчно-кам'яна хвороба, гастроезофагеальна рефлексна хвороба. Алкоголь не вживає. Аліментарно-конституційне ожиріння 1 ступеню. Гіпертонічна хвороба 2ст. Об'єктивно: загальний стан відносно задовільний. Шкіряні покрови звичайного кольору. Над легенями везикулярне дихання. Серцева діяльність ритмічна, тони приглушені. ЧСС=пульс=70уд. за хв. При фізикальному обстеженні під час пальпації: живіт збільшений у розмірах за рахунок ПЖК, м'який, помірно болісний у правому підребер'ї. Печінка збільшена в розмірах. Периферійні набряки відсутні. Верифікацію НАЖХП у хворого здійснюють на підставі даних в анамнезі про відсутність зловживання алкоголем; наявності при ультразвуковому дослідженні ознак жирової дистрофії печінки, помірної гепатомегалії у поєднанні з підвищенням рівнів запальної активності маркерів ураження гепатоцитів, а саме АсАТ (1,3ммоль/ч*л), АлАТ (0,9ммоль/ч*л ). Здійснюють стандартну оцінку критеріїв МС (абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертонія; вуглеводний та ліпідний обміни за результатами біохімічного дослідження крові натще). Встанов2 люють діагноз МС: Індекс маси тіла=32,9кг/м 2 (більш, ніж 25кг/м ); обсяг талії-102см. (більш, ніж 90см у чоловіків); артеріальний тиск 150/100мм.рт.ст.( більш, ніж 130/85мм.рт.ст.). Показники ліпідного обміну: концентрація ТГ Комп’ютерна верстка О. Рябко 8 2,9ммоль/л (більш ніж 1,7ммоль/л), ХС ЛПВЩ 0,63ммоль/л (менш, ніж 0,9ммоль/л). У хворого визначений нормальний рівень глюкози плазми крові натще - 5,4ммоль/л (менш, ніж 5,6ммоль/л). Визначені характерні особливості клінічного перебігу НАЖХП на тлі МС. Для діагностики фіброзу печінки за запропонованим алгоритмом спочатку, згідно корисної моделі, у хворого у якості непрямого маркеру фіброзу печінки оцінюють співвідношення сироваткових рівнів запальної активності трансаміназ (АсАТ/АлАТ). Результати оцінки: значення AcAT/АлАТ більш, ніж 1. У хворого припускають наявність фіброзу печінки, проводять подальші дослідження і додатково визначають у якості прямого маркеру фіброзу плазмовий рівень гіалуронової кислоти (ГК), більш специфічний біохімічний маркер(9598%). Результати дослідження: значення рівня ГК становить 89нг/мл, що більш, ніж 73нг/л. На цій підставі підтверджують наявність фіброзу печінки. Надалі пацієнту потрібно в найближчий час провести біопсію печінки для визначення ступеню фіброзу та розробки стратегії антифібротичної терапії. Технічний результат. Використання запропонованого діагностичного алгоритму у клінічній практиці, у порівнянні з прототипом, дозволяє у хворих на НАЖХП, що розвинулась на тлі МС, вірогідно підтверджувати наявність фіброзу печінки вже за результатами біохімічних досліджень та об'єктивно відбирати хворих, які потребують проведення біопсії печінки для визначення ступеню фіброзу та розробки стратегії антифібротичної терапії. При цьому розроблений неінвазивний спосіб діагностики більш інформативний та специфічний (95-98%, у прототипі - 92%), простий та зручний при використанні на практиці, не потребує спеціального обладнання. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601