Спосіб вторинної профілактики атеротромбозу у жінок з серцево-судинними захворюваннями

1. Спосіб вторинної профілактики атеротромбозу у жінок з серцево-судинними захворюваннями, у якому до лікування оцінюють стан внутрішньосудинного гемостазу з визначенням як критерію, що найбільш повно відображає процес агрегації, індексу агрегації тромбоцитів, який розраховують за відомою формулою, і на тлі симптоматичної комплексної терапії усім жінкам призначають, як лікарський засіб антиагрегантної дії, ацетилсаліцилову кислоту (АСК) у мінімальній терапевтично ефективній і безпечній, з точки зору доказової медицини, дозі, який відрізняється тим, що додатково до лікування оцінюють гормональний фон з визначенням у сироватці крові вмісту таких статевих гормонів як естрадіол (Е) та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і жінкам з порушеним гормональним фоном, вміст Е32 мМО/мл, призначають попередньо визначену мінімальну терапевтично ефективну дозу, а жінкам зі збереженим гормональним фоном, вміст Е 80 пг/мл і ФСГ 32 мМО/мл, призначають вдвічі вищу дозу препарату. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як критерій, що найбільш повно відображає процес агрегації тромбоцитів, визначають, згідно з корисною моделлю, сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ), який розраховують за відомою формулою: CIAT ((E1 E2 ) /(E1 Eбідн. )) 100 % , де: Корисна модель відноситься до галузі медицини, а саме до кардіології і може бути використана у амбулаторних та стаціонарних умовах для вторинної профілактики атеротромбозу у жінок з серцево-судинними захворюваннями (ішемічна хвороба серця (ІХС), атерогенними ураженнями судин головного мозку, артеріальною гіпертензією) в залежності від періоду ендокринного старіння. Антиагрегаційні властивості ацетилсаліцилової кислоти (АСК) вже більш 30 років використовують для профілактики атеротромбозів і, у першу чергу, інфарктів, мозкових інсультів, у тому числі і у жінок (Taylor D. W., Barnett H. J. et. al. Low-doze and high-doze acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: 2179-83). Відомий „Спосіб медикаментозної профілактики атеротромбозу у осіб з помірним та низьким ризиком розвитку серцево-судинних захворювань"(патент України № 28076: МПК А61К31/60, опубл. 26.11.2007. Бюл. № 19.), який включає призначення профілактичної дози АСК особам з помірним та низьким ризиком розвитку ССЗ з урахуванням наявності або відсутності аспіринорезистентності, в залежності від цього призначають або мототерапію АСК або додатково призначають статини. У відомому способі забезпечується диференційований підхід до вторинної профілактики завдя Е1 - оптична щільність збагаченої тромбоцитами плазми до агрегації; Е2 - оптична щільність після (13) 46795 (19) UA (11) мбоцити плазми, вибирають контрольний термін спостереження 10 діб, що обумовлено максимальним періодом життя тромбоцитів у людини, через 10 діб лікування оцінюють ефективність підібраної дози АСК, для цього повторно визначають СІАТ, порівнюють його значення з вихідним, якщо значення СІАТ у жінок з порушеним та/або зі збереженим гормональним фоном знижується не менш ніж на 15 %, підтверджують ефективність підібраної дози АСК. U агрегації; Ебідн. - оптична щільність бідної на тро 3 ки врахування резистентності до антиагрегантів, але до недоліку можна віднести те, що у способі не враховують серед осіб жінок. Відомий спосіб профілактики серцевосудинних захворювань у жінок у клімактеричному періоді на тлі замісної гормональної терапії, обраний нами за прототип, у якому оцінюють стан внутрішньосудинного гемостазу з визначенням показників АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, активності антитромбіна III та фібринолітичної активності крові до та після проведення манжеточної проби. При певних змінах індексу, розрахованого як співвідношення зазначених показників, призначають замісну гормональну терапію з додатковим введенням АСК у дозі 100 мг на добу та супрадіну по 1 капсулі на добу курсами по 90 днів з наступною перервою 180 днів (патент Рос. Федерации № 2246249 С1: МПК А61В 5/02; А61К 31/565, опубл.20.02.2005. Бюл. № 5). У способі-прототипі обраний більш раціональний підхід до вторинної профілактики ССЗ у жінок у клімактеричному періоді, а саме з урахуванням віку та стану внутрішньосудинного гемостазу. Поряд з цим, недоліком є те, що не враховують дозозалежний характер антиагрегаційних ефектів АСК. У теперішній час найбільш часто використовують дози АСК 75 і 150 мг/добу. Але відсутні чіткі орієнтири по відношенню до того, яка саме з вказаних доз є найбільш доцільною для профілактики тромбозів. Задача корисної моделі - визначити додаткові біохімічні критерії, які дадуть змогу оцінити гормональний фон і на цій підставі патогенетично обґрунтовано призначати відповідну дозу АСК жінкам з ССЗ. А це, у свою чергу, дозволить зменшити ризик атеротромбозу у жінок цих категорій. Задача вирішується у способі вторинної профілактики атеротрормбозу у жінок з серцевосудинними захворюваннями, у якому до лікування оцінюють стан внутрішньосудинного гемостазу з визначенням у якості критерію, що найбільш повно відображає процес агрегації, індексу агрегації тромбоцитів, який розраховують за відомою формулою, і на тлі симптоматичної комплексної терапії усім жінкам призначають у якості лікарського засобу антиагрегантної дії ацетилсаліцилову кислоту у мінімальній терапевтично ефективній і безпечній, з точки зору доказової медицини, дозі. Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу, є такі: - додатково до лікування оцінюють гормональний фон з визначенням у сироватці крові вмісту таких статевих гормонів як естрадіол (Е) та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ); - і жінкам з порушеним гормональним фоном, вміст Е 32 мМО/мл, мінімальну терапевтично ефективну дозу залишають; - а жінкам зі збереженим гормональним фоном, вміст Е 80 пг/мл і ФСГ 32 мМО/мл, призначають вдвічі вищу дозу препарату. Додатковими ознаками є те, що: у якості критерію, що найбільш повно відображає процес агрегації тромбоцитів, визначають, згідно корисної моделі, сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ), який розраховують за відомою формулою: 46795 4 CIAT ((E1 E2 ) /(E1 Eбідн. )) 100 % , де: Е1 - оптична щільність збагаченої тромбоцитами плазми до агрегації; Е2 - оптична щільність після агрегаЕ ції; бідн. - оптична щільність бідної на тромбоцити плазми, обирають контрольний термін спостереження - 10 діб, що обумовлений максимальним періодом життя тромбоцитів у людини, і через 10 діб лікування оцінюють ефективність підібраної дози АСК, для цього повторно визначають значення СІАТ, порівнюють його значення з вихідним, якщо значення СІАТ у жінок з порушеним та/або зі збереженим гормональним фоном знижується не менш, ніж на 15 %, підтверджують ефективність підібраної дози АСК. Вибір та оцінка додаткових біохімічних критеріїв (згідно результатів власних оригінальних досліджень), забезпечує патогенетично обґрунтоване призначення жінкам з ССЗ доцільної дози АСК в залежності від гормонального фону і обумовлений наступним. Зміни демографічної структури суспільства за нашого часу призвели до суттєвого збільшення у популяції частки жінок старшої вікової групи, які проводять велику частину життя у стані дефіциту жіночих статевих гормонів (Gachet С, Aleil В. Testing antiplatelet // Therapy. - 2008. - V.10 (suppl.A). - P.A28-A34). Це обумовлює зростання питомої ваги жінок з серцево-судинними захворюваннями, які потребують вторинної профілактики серцево-судинних подій (Antithrombotic Trialist's Collaborations. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients // Br. Med. J. - 2002. - V. 324. - P. 71-86). Неперевершеним засобом профілактики ускладнень атеросклерозу з огляду на вартість та співвідношення ефективності та безпеки застосування залишається АСК. Хоча доцільність призначення АСК для вторинної профілактики уже не викликає сумнівів, питання щодо оптимальних доз цього препарату взагалі та у жінок, які переживають період ендокринного старіння, зокрема залишається відкритим. У різних дослідженнях обговорюються добові дозування препарату від 50 до 500 мг, хоча відомо, що пригнічення утворення тромбоксану А2, а отже і функції тромбоцитів, спостерігається при застосуванні АСК навіть у дозі 30 мг на добу (Жарінов О. Й. Раціональне застосування ацетилсаліцилової кислоти: питання і відповіді // Здоров'я України. - 2007. - № 22 (179). – С. 29). Слід також зважати на можливість виникнення побічних ефектів АСК з боку кишково-шлункового тракту, вірогідність яких зростає при збільшенні дози препарату. Тому необхідна розробка нових патогенетично обґрунтованих способів вторинної профілактики атеротромбозу у жінок з серцево-судинними захворюваннями в залежності від періоду ендокринного старіння. Дослідження за запропонованою корисною моделлю були проведені у відділенні ішемічної хвороби серця та атеросклерозу і у лабораторії біохімічних та імуноферментних методів досліджень ДУ "Інститут терапії їм. Л. Т. Малої АМН 5 України" на 57 жінках з верифікованою ІХС, які у минулому перенесли інфаркт міокарду (не пізніше, ніж за 6 місяців до обстеження) у віці від 45 до 75 років. Середній вік - (54,8 1,7) років. Математичну обробку даних здійснено на персональному комп’ютері з використанням статистичної програми „Statistica 6,0". Вірогідність різниць оцінювали за критерієм t-Ст'юдента. Взаємозв'язок між показниками встановлювали за коефіцієнтом кореляції Пірсона. Спосіб вторинної профілактики атеротромбозу у жінок з серцево-судинними захворюваннями (корисну модель) здійснюють таким чином: 1. Для вторинної профілактики атеротромбозу жінкам з серцево-судинними захворюваннями (ІХС, атерогенними ураженнями судин головного мозку, артеріальною гіпертензією) до лікування оцінюють стан внутрішньосудинного гемостазу з визначенням у якості критерію, що найбільш повно відображає процес агрегації, індексу агрегації тромбоцитів, який розраховують за відомою формулою. І на тлі симптоматичної комплексної терапії (антиангінальна, антигіпертензивна терапія, статини) усім жінкам призначають у якості лікарського засобу антиагрегантної дії ацетилсаліцилову кислоту (АСК) - аспекард - у мінімальній терапевтично ефективній і безпечній, з точки зору доказової медицини, дозі - 75 мг/добу. 2. Згідно корисної моделі додатково до лікування оцінюють гормональний фон з визначенням у сироватці крові вмісту таких статевих гормонів, як естрадіол (Е) та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ); 2.1. Для цього проводять біохімічні дослідження сироватки крові, визначають вміст жіночих статевих гормонів відомим імуноферментним методом за інструкцією відповідних тест-систем, зокрема Гонадотропін ИФА-ФСГ виробництва ТОВ «Компания Алкор Био» (Російська Федерація) та 17-Beta Estradiol виробництва DIMA GES.F.DIAGNOSTICA (Німеччина), відповідно. 2.2. І жінкам з порушеним гормональним фоном, вміст Е 32 мМО/мл, призначають попередньо підібрану мінімальну терапевтично ефективну дозу – 75 мг/добу; 2.3. А жінкам зі збереженим гормональним фоном, вміст Е 80 пг/мл і ФСГ 32 мМО/мл, призначають вдвічі вищу дозу препарату 150мг/добу. 3. Додатковими ознаками є те, що: у якості критерію, що найбільш повно відображає процес агрегації тромбоцитів, визначають до лікування та, згідно корисної моделі, через 10 діб лікування сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ), який розраховують за відомою формулою: CIAT ((E1 E2 ) /(E1 Eбідн. )) 100 % , де: Е1 - оптична щільність збагаченої тромбоцитами плазми до агрегації; Е2 - оптична щільність після агрегаЕ ції; бідн. - оптична щільність бідної на тромбоцити плазми. 3.1 Обирають контрольний термін спостереження - 10 діб, що обумовлений максимальним періодом життя тромбоцитів у людини. 46795 6 3.2. І через 10 діб лікування оцінюють ефективність підібраної дози АСК (75 мг/добу у жінок з порушеним гормональним фоном; 150 мг/добу у жінок зі збереженим гормональним фоном; 3.3. Для цього повторно визначають СІАТ, порівнюють його значення з вихідним; 3.4. Якщо значення СІАТ у жінок з порушеним та/або зі збереженим гормональним фоном знижується не менш, ніж на 15 %, підтверджують ефективність підібраної дози АСК. Ступень відтворюваності корисної моделі - 9598 %. Можливість використання даної корисної моделі у медичній практиці підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1 Хвора В., 58 років, історія хвороби № 2116, була госпіталізована у відділення ІХС та атеросклерозу ДУ „Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України" зі скаргами на біль у лівій половині грудної клітини. Діагноз хворої: стенокардія напруги, III функціональний клас. Постінфарктний (2002) кардіосклероз. СН ІІ-А зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка, III ФК. Клімакс протягом 2-х років. До лікування у хворої оцінюють стан внутрішньосудинного гемостазу з визначенням АДФ індукованої агрегації тромбоцитів. Для цього розраховують за відомою формулою (див. п. 3 стор. 5 опису корисної моделі) сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ) критерій, який найбільш повно відображає процес агрегації. Вихідне значення СІАТ – 80 % (що вище встановленої норми у контрольній групі (44,5 3,4) %). На тлі підібраної симптоматичної комплексної терапії (антиангінальна, антигіпертензивна терапія, статини) з урахуванням вихідного значення СІАТ призначають лікарський засіб антиагрегатної дії, а саме ацетилсаліцилову кислоту (АСК) (аспекард) як обов'язковий засіб у лікуванні та профілактиці атеротромбозу у мінімальній, з точки зору доказової медицини, терапевтично ефективній та безпечній дозі - 75 мг/добу. Згідно корисної моделі, додатково до призначення у комплексну терапію АСК оцінюють гормональний фон та визначають натще у сироватці крові вміст таких статевих гормонів як естрадіол (Е) та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ). Результати досліджень: вміст Е знижений - 10 пг\мл (менш, ніж 80 пг\мл), а вміст ФСГ підвищений - 36 мМо/мл, (більш, ніж 32 мМо/мл); СІАТ- 80 % (встановлена норма у контрольній групі (44,5 3,4) %). Судять про порушений гормональний фон та призначають мінімальну терапевтично ефективну, з точки зору доказової медицини, дозу АСК (аспекард) - 75 мг/добу. Для підтвердження ефективності впливу підібраної для хворої дози аспекарду на індивідуальні показники агрегаційних властивостей тромбоцитів, через 10 діб лікування повторно оцінюють у якості контрольного показника значення СІАТ. Контрольний термін спостереження 10 діб обумовлений максимальним періодом життя тромбоцитів у людини. Результати контрольних досліджень: у порівнянні з вихідним (80 %) значення СІАТ через 10 7 46795 днів склало 55 % (зменшення більш, ніж на 15 %). Судять про ефективність підібраної дози - 75 мг/добу. Для перевірки цього факту і більшої доказовості підібрану дозу АСК через цей термін підвищують до 150 мг/добу з подальшою оцінкою значення СІАТ ще через 10 діб. Результати повторних контрольних досліджень: подальшого зменшення значення СІАТ не спостерігалося (СІАТ=57 %), що підтверджує максимальну ефективність попередньо підібраної дози (75 мг/добу) для цієї хворої. Рекомендації: В подальшому для профілактики тромботичних ускладнень ІХС рекомендовано постійний прийом АСК в дозі 75 мг/добу з метою вторинної профілактики ІХС та зменшення ризику побічної дії (кровотеч). Приклад 2. Хвора В., 49 років, історія хвороби № 178, була госпіталізована у відділенні ІХС та атеросклерозу ДУ „Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України" зі скаргами на знижену толерантність до фізичного навантаження, біль у лівій половині грудної клітини. Діагноз хворої: ІХС. Стенокардія напруги, III функціональний клас. Постінфарктний (2007) кардіосклероз. СН ІІ-А зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка, III ФК. У хворої збережені ознаки репродуктивної функції (регулярні меноррагії). До лікування у хворої оцінюють стан внутрішньосудинного гемостазу з визначенням АДФ індукованої агрегації тромбоцитів. Для цього розраховують за відомою формулою (див. п. 3 стор. 5 опису корисної моделі) сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ) критерій, який найбільш повно відображає процес агрегації. Вихідне значення СІАТ – 78 %. На тлі підібраної симптоматичної комплексної терапії (антиангінальна, антигіпертензивна терапія, статини) з урахуванням вихідного значення СІАТ призначають лікарський засіб антиагрегатної дії ацетилсаліцилову кислоту (АСК) як обов'язковий засіб у лікуванні та профілактиці атеротромбозу у мінімальній, з точки зору доказової медицини, терапевтично ефективній та безпечній дозі - 75 мг/добу. Згідно корисної моделі, додатково до призначення у комплексну терапію АСК у хворої оцінюють гормональний фон та визначають натще у сироватці крові вміст таких статевих гормонів як Комп’ютерна верстка І.Скворцова 8 естрадіол (Е) та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) через 10 днів після останньої меноррагії. Результати досліджень: вміст Е - 98 пг\мл (більше, ніж 80 пг\мл ), а вміст ФСГ - 18 мМо/мл, (менш, ніж 32 мМо/мл); вихідне значення СІАТ- 78 % - підвищено (встановлена норма у контрольній групі (44,5 3,4) %). Судять про збережений гормональний фон та призначають мінімальну терапевтично ефективну, з точки зору доказової медицини, дозу АСК (аспекард) - 75 мг/добу. Для підтвердження ефективності впливу підібраної для хворої дози аспекарду на індивідуальні показники якості контрольного показника значення СІAT. Контрольний термін спостереження 10 діб обумовлений максимальним періодом життя тромбоцитів у людини. Результати контрольних досліджень: у порівнянні з вихідним (78 %) значення СІАТ через 10 днів зменшилось до 68 % (на 13 %, що менш, ніж на 15 %). Судять про недостатню ефективність підібраної дози – 75 мг/добу. Для перевірки цього факту і більшої доказовості підібрану дозу АСК через цей термін підвищують до 150 мг/добу з подальшою оцінкою значення СІАТ ще через 10 діб. Результати повторних контрольних досліджень: через 10 днів прийому АСК у дозі 150 мг\добу спостерігалося суттєве додаткове зниження СІАТ до 46 %. (на 41 %, порівняно з вихідним значенням, що більш, ніж на 15 %) , що свідчить про додатковий антитромбоцитарний ефект при підвищенні дози АСК від 75 до 150мг/добу . Для цієї хворої саме підвищена доза є максимально ефективною. Рекомендації: В подальшому для профілактики тромботичних ускладнень ІХС рекомендовано постійний прийом АСК в дозі 150 мг/добу з метою вторинної профілактики ІХС. Технічний результат. При використанні корисної моделі в медичній практиці, у порівнянні з прототипом, забезпечується: - можливість вибору адекватної терапевтичної дози АСК у жінок з ССЗ завдяки тому, що поряд з оцінкою вікових змін, стану внутрішньосудинного гемостазу, додатково оцінюють гормональний фон; - призначення дози АСК з максимальним клінічним ефектом і мінімальним ризиком побічної дії; - підвищення ефективності профілактики тромбозів у цієї категорії хворих у цілому. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601