Інтраназальні краплі “пропоринол”

Інтраназальні краплі на основі природних компонентів, які відрізняються тим, що як компо Винахід відноситься до фармацевтичної галузі, а саме до лікарських засобів на основі продуктів бджільництва, зокрема до штраназальних крапель з прополісом та медом За фармакологічною дією інтраназальні краплі можна поділити за трьома групами судиннозвужуючі (адреноміметики), гормональні та комбінованої (протизапальної, антимікробної) дії з лікувальним ефектом В практичній медицині відчувається нестача препаратів третьої групи природного та рослинного походження, які реально представлені у ВІТЧИЗНЯНІЙ аптечній мережі лише краплями "Піносол" виробництва Словенії В літературних джерелах існують ВІДОМОСТІ про інтраназальні краплі на основі прополісу, такі як "Пропогеліант-ОРЛ IV", "Прополіс-назельбам", "Солусепт", "Септисол" [1], без зазначення їх складу Проте на фармацевтичному ринку України такі лікарські засоби відсутні Найближчім до заявленого засобу за фармакологічною дією є препарат "Піносол" [2] До складу "Пшосолу" входять Олія СОСНИ Олія М'ЯТИ Олія евкаліпту Тимол Азулен Токоферолу ацетат Допоміжних речовин 0,3752 0,1 0,05 0,0032 0,002 0,17 до 10,0 ненти містять фенольний гідрофільний препарат прополісу, мед натуральний, гліцерин, кислоту сорбінову та воду очищену при співвідношенні компонентів (мас %) фенольний гідрофільний препарат про- 0,45полісу 0,55 мед натуральний 9,0-11,0 кислота Собшова 0,150,25 Гліцерин 19,021,0 вода очищена до 100,0 Засіб має протизапальну, антимікробну, репаративну фармакологічну дію До недоліків відомого засобу можна віднести те, що за вмістом це ОЛІЙНІ краплі, які порушують нормальне функціонування війчастого епітелію слизової оболонки порожнини носу, "склеюючи" його, що при ринітах може призвести до загострення запального процесу, до того ж "Піносол" відносно дорогий імпортний препарат Завданням винаходу є створення нового лікарського засобу - штраназальних крапель "Пропоринол" на основі продуктів бджільництва, в якому шляхом створення композиції на основі природних компонентів досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми з вираженим лікувальним ефектом, в результаті чого одержують ефективний лікарський засіб з протизапальною, антимікробною, капілярозміцнюючою та мембраностабілізуючою дією Поставлене завдання вирішується таким чином, що інтраназальні краплі "Пропоринол" на основі природних компонентів містять у своєму складі фенольний гідрофільний препарат прополісу (ФГГІП), мед натуральний, кислоту сорбінову, гліцерин, воду очищену при співвідношенні компонентів (мас %) ФГПП 0,45-0,55 мед натуральний 9,0 -11,0 кислота сорбінова 0,15 - 0,25 гліцерин 19,0-21,0 ю 47159 вода очищена до 100,0 Якісний І КІЛЬКІСНИЙ склад заявлених інтраназальних крапель "Пропоринол" (далі - "Пропоринол") визначений експериментальним шляхом на основі фізико-хімічних, технологічних, фармакологічних і мікробіологічних досліджень Введення ФГПП до складу "Пропоринолу" значною мірою визначає фармакологічну активність препарату Мікробіологічні та фізико-хімічні дослідження свідчать про те, що вміст ФГПП у препараті менший за 0,45мас % суттєво знижує активність препарату, причому у концентрації, нижчій О.Змас % препарат практично індиферентний у відношенні тест-штамів мікроорганізмів Препарат з вмістом ФГГШ 0,5мас % має високий рівень антимікробної активності по відношенню до широкого спектру грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, який практично не збільшується з ростом концентрації При концентрації ФГПП понад 0,55мас % і вище утворюються колоїдні розчини, використання яких в штраназальних краплях обмежено через їх вплив на нормальне функціонування війчастого епітелію слизової оболонки носу Найбільш оптимальною концентрацією ФГПП при введенні його в штраназальні краплі є 0,5мас % У ролі ефективного засобу, який не лише обумовлює пролонгування дії "Пропоринолу", але й здійснює підсушуючу дію на слизову оболонку носу та сприяє зняттю набряку, застосований низькомолекулярний трьохатомний спирт - гліцерин У межах заявленого інтервалу гліцерин добре всмоктується в тканини і, слабо подразнюючи екстерорецептори шкіри і слизової оболонки, сприяє приливу до неї рідкої складової частини крові, зменшуючи запалення При зменшенні вмісту гліцерину цей ефект суттєво послаблюється ФІЗИКО-ХІМІЧНИМИ дослідженнями встановлено, що збільшення концентрації гліцерину межами заявленого інтервалу веде до значного росту в'язкості, при цьому рН зсувається в бік слабокислого середовища, що не бажано, бо може призвести до порушення природної вологості слизової оболонки носу До того ж у значних концентраціях виявляється небажаним токсична дія гліцерину Введення до складу "Пропоринола" у зазначеній КІЛЬКОСТІ меду натурального, який сам проявляє широкий спектр фармакологічної активності і застосовується при лікуванні нежиті, підсилює антибактеріальну активність ФГПП і препарату в цілому ФІЗИКО-ХІМІЧНИМИ дослідженнями встановлено, що величина відносної в'язкості препарату з ростом концентрації меду збільшується При концентрації меду понад 11% спостерігається зсув рН у бік кислого середовища, що не бажано Фармакологічними дослідженнями встановлено, що мед в концентрації більш 11% може викликати алергічну реакцію, тому його використання в більших концентраціях недоцільно Кислота сорбінова введена до складу крапель "Пропоринол" у концентрації 0,15 - 0,25% Саме така концентрація забезпечує необхідну мікробіологічну чистоту крапель, у концентрації нижче цього не спостерігається, вище - не раціонально Препарат одержують наступним способом у водний розчин сорбінової кислоти вводять при перемішуванні ФГПП До одержаної суміші додають мед і гліцерин Після змішування одержаний препарат фільтрують через нутч-фільтр Одержаний препарат - рідина жовто-брунатого кольору зі специфічним запахом, рН в межах 3,30 4,30, густина розчину - 1,062 - 1,102кг/м3, в'язкість відносна - 1,70 - 2,30, показник заломлення 1,3620 - 1,3820, КІЛЬКІСНИЙ вміст фенольних сполук не менше 0,11% Винахід ілюструється прикладами Приклад 1 У 693мл води очищеної розчиняють при КИПІННІ 2,0 кислоти сорбінової, після охолодження до 40 - 50°С додають 5,0 ФГПП, змішують Охолоджують до 18 - 20°С, додають 100,0 меду натурального і 200,0 гліцерину, змішують Одержують 1л препарату (100 флаконів по Юмл) наступного складу ФГПП 0,5 мед натуральний 10,0 кислота сорбінова 0,2 гліцерин 20,0 Вода очищена до 100,0 Приклад 2 Варіюючи вміст компонентів препарату "Пропоринол" одержали ряд варіантів препарату, наведених у таблиці 1 Таблиця 1 Варіанти інтраназальних крапель "Пропоринол Інгредієнти ФГГШ Мед натуральний Кислота сорбінова Гліцерин Вода очищена Склад за варіантом 1 0,45 Склад за варіантом 2 0,1 Склад за варіантом 3 0,5 9,0 10,0 5,0 0,15 0,2 0,1 19,0 20,0 10,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0 Композиція за варіантом 1 відповідає якісному і кількісному вмісту компонентів інтраназальних крапель "Пропоринол" і має задовільні фармакологічні, фізико-хімічні і технологічні характеристики Композиція за варіантом 2 зі зниженою КІЛЬКІСТЮ діючої речовини має незадовільну фармакологічну активність Композиція за варіантом 3, де знижено КІЛЬКІСТЬ ДОПОМІЖНИХ речовин, має незадовільні технологічні, фізико-хімічні і фармакологічні характеристики лікарської форми Приклад З Протизапальну активність крапель "Пропоринол" оцінювали за ступенем антиексудативного ефекту Для відтворення гострого асептичного запалення з вираженою фазою ексудації в якості флоготропного агенту використовували каррагенін Досліди проводили на білих щурах масою 150 - 200г Набряк викликали субплантарним введенням 1% розчину каррагеншу в КІЛЬКОСТІ 0,1МЛ/КГ ДОСЛІДНІЙ групі тварин препарат "Пропоринол" 47159 вводили штраназально за одну годину до інєкцм каррагеншу в дозі 0,89крап/кг В якості препарату порівняння використовували стандартний протизапальний препарат вольтарен, який вводили щурам перорально в дозі 8мг/кг Антиексудативну активність препаратів визначали по здатності зменшувати набряк у дослідних тварин в порівнянні з контрольними Результати проведеного експерименту представлені в таблиці 2 Аналіз даних табл 2 свідчить про те, що протизапальна активність крапель "Пропоринол" у вивчених дозах не поступається аналогічній активності вольтарена Приклад 4 Антимікробну дію штраназальних крапель "Пропоринол" визначали методом диффузм в агар В якості тест-культур використовували еталонні штами, одержані з ГІСК їм Л А Тарасевича - грампозитивні кокки -Staphylococcus aureus ATCC 25323, Str pyogenes, Str pneumome, грамнегативні бактерії Eshenchia coh ATCC 25922, Pseudomonas aerugmosa ATCC 27853, грампозитивні бактерії Bacihs subtihs ГІІІС 7241, гриби роду Candida Мікробне навантаження становило 500 тисяч мікробних клітин в 1мл середовища Контрольні лунки заповнювали стерильною водою Ступінь активності препарату визначали за діаметром зони затримки росту мікроорганізмів В якості препарату порівняння використовували штраназальні краплі "Піносол" виробництва Словенії Результати досліджень наведені в таблиці З Таблиця 2 Протизапальна активність інтраназальних крапель "Пропоринол" на моделі каррагеншового набряку у щурів 1 година 2 година 3 година AV, х ± Sx А, % AV, х ± Sx А, % AV, х ± Sx А, % 1 Контроль 13,2 ±0,84 30,20 ± 3,23 38,4 ± 0,40 2 "Пропоринол" 0,89кр/кг 8,80 ±3,41 32,3 17,8 ±3,93* 41,06 24,0 ± 4,4* 38,14 3 Вольтарен 8мг/кг 8,50 ±0,51 34,7 14,5 ±2,5* 51,9 17,2 ±1,2* 55,6 переважає препарат "Піносол" виробництва СлоТаблиця З вени Приклад 5 Вивчення антимікробної активності інтраназальних краВивчення капілярозміцнюючої дії "Пропоринопель "Пропоринол" лу" проводили на мишах масою 20г Досліджуваний препарат вводили двома шляхами штраназаТест-культура "Пропоринол" "Піносол" льно в КІЛЬКОСТІ 1 крапля в кожну ніздрю і контроль контроль перорально в дозі 10мл/кг В якості препарату по40,5 ± 40,0 ± Staph aureus 0 0 рівняння були обрані штраназальні краплі "Піно0,50 0,40 сол", які вводили в тих же дозах, що і "Пропори38,4 ± 38,2 ± Str puogenes 0 0 нол" Через ЗО хвилин тваринам контрольної і 0,34 0,40 дослідних груп внутрішньочеревинно вводили 38,6 + 36,4 ± Str pneumoniae 0 0 0,3мл (50мг/кг) 0,3% розчину трипанового синього 0,40 0,37 30,6 ± 32,4 ± Подразнювачем служив мета-ксилол, який наEschenchia coh 0 0 0,40 0,40 носили в КІЛЬКОСТІ 0,02мл на тильну поверхню зад30,6 ± 18,4 ± ніх лапок тварин через 10 хвилин після введення Bacilhs subtilis 0 0 0,58 0,52 барвника 22,6 ± Ps Aurugmosa 0 0 Результат тесту оцінювали за часом появи си0,32 нього забарвлення шкіри лапок на ДІЛЯНЦІ нане14,3 ± Candidi 0 0 сення ксилолу 0,30 В групі контрольних тварин встановлена межа умовної норми, яка дорівнює 2,91 ± 0,24 хвилини Результати проведених досліджень дозволили Більш рання поява синього забарвлення під дією зробити висновок про те, що штраназальні краплі досліджуваних препаратів свідчить про зменшення "Пропоринол" проявляють виражену антимікробну проникливості стінок судин, пізня - про підвиактивність по відношенню до широкого спектру щення умовно-патогенних грампозитивних і грамнегативРезультати проведеного досліду наведені в них мікроорганізмів - основних джерел забруднентаблиці 4 ня лікарської сировини і лікарських форм для зовнішнього застосування Таблиця 4 Абсолютний рівень антибактеріальної активності інтраназальних крапель "Пропоринол" свідВивчення капілярозміцнюючої дії інтраназальних чить про виражені антимікробні властивості виучукрапель "Пропоринол" ваного препарату Цей факт дає можливість стверджувати, що "Пропоринол" може бути ефек№ Час появи забарвтивним при лікуванні гнійно-запальних захворюУмови досліду п/п лення, хв вань слизової оболонки носоглотки 1 Контроль 2,91 ±0,24 "Пропоринол" за ступенем антимікробної дії п/п Умови Досліду Доза 47159 2 3 4 5 "Пропоринол", штраназально "Пропоринол", перорально "Піносол", інтраназально "Піносол", перорально рази 3,54 ± 0,27 Таблиця 5 4,26 ± 0,24* Мембраностабілізуча активність інтраназальних крапель "Пропоринол" 3,41 ±0,24 3,67 ± 0,22* Примітка * - відхилення достовірне по відношенню до контролю Одержані результати свідчать про виражений капілярозміцнюючий ефект крапель "Пропоринол" Приклад 6 Мембраностабілізуюу активність "Пропоринолу" вивчали за методикою визначення спонтанного гемолізу еритроцитів Дослідження проводили на щурах обох статей масою 150 - 200г В якості препарату порівняння використовували аналог за фармакологічною дією - штраназальні краплі "Піносол" виробництва Словени Тваринам дослідних груп 1 раз на добу вводили досліджувані препарати двома шляхами штраназально по 2 краплі в кожну ніздрю та перорально в дозі 4,5мл/кг Контрольні тварини одержували воду На 4-ту добу досліду у тварин брали кров і визначали ступінь гемолізу еритроцитів в ДОСЛІДНІЙ і контрольній групах Результати проведеного досліду наведені в таблиці 5 В результаті проведеного експерименту встановлені виражені мембраностабілізуючі властивості інтраназальних крапель "Пропоринол" При внутрішньошлунковому введенні краплі "Пропоринол" дещо поступаються за мембраностабілізуючою активністю краплям "Піносол" Однак, при штраназальному застосуванні краплі "Пропоринол" за здатністю стабілізувати мембрани еритроцитів перевищують препарат порівняння "Піносол" в 1,3 Ступінь Активність, гемолізу % % 19,62 ± 1 Контроль 1,11 4кр в 8,29 ± 2 "Пропоринол" 56,0 НІС 3,37* 11,99 ± 3 "Пропоринол" 4,5мл/кг 38,9 1,55* 4кр в 11,30 ± 4 "Піносол" 42,4 НІС 1,57* 10,60 ± 5 "ПІНОСОЛ" 4,5мл/кг 46,0 1,56* № Умови досліп/п ДУ Доза Примітка * - відхилення достовірне по відношенню до контролю (Р < 0,05) Створений новий вітчизняний препарат - штраназальні краплі "Пропоринол" - є ефективним засобом з протизапальною, антимікробною, мембраностабілізуючою та капілярозміцнюючою дією Препарат практично нетоксичний, відрізняється простою технологією одержання Для організації виробництва "Пропоринолу" в Україні існує достатня вітчизняна сировинна база Інтраназальні краплі "Пропоринол" успішно проходять клінічне вивчення ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ 1 Апитерапия сегодня - 2-е издание - Бухарест Апимондия -МИТИЭП-1988 С 71,84,85 2 Справочник Видаль Лекарственные препараты в России - М Астрафармсервис -1995 -11 66с ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71