Спосіб одержання 2н-1-бензопіранів

1 Спосіб одержання 2Н-1 -бензопіранів загальної формули (І) .0) де R являє собою водень, (С1-С4) алкільну групу, R2 являє собою водень, (С-і-Сб) алкільну групу і R3 являє собою водень, (С1-С4) алкільну групу, ( d С4) галоалкільну групу, (С2-С4) алкенільну групу, (С1-С4) алкоксикарбонільну групу, (С1-С4) алкоксиметильну групу, (С1-С4) алканоільну групу, (С1-С4) алкокси групу, (С1-С4) алкілсульфонільну групу, галоген, аміно-, алкіламшо-, діалкіламіно-, нітрил-, нітро- або гідрокси-, який відрізняється тим, що на першій стадії аліфатичний альдегід загальної формули (II) R R ,(N) де R і R2 мають значення, вказані вище, перетворюють при взаємодії з аліфатичним спиртом формули R4OH або HOR4H, де R4 являє собою (С1-С4) алкільну групу або (СгС4) алкілдмльну групу, в присутності депдратуючої сполуки формули HC(OR5)3, де R5 являє собою (С1-С4) алкільну групу, та оксиду алюмінію/оксиду кремнію, як каталізатора, в аліфатичний ацеталь загальної формули (III) 1 , (О П де R і R мають вказані вище значення, і R4, як вказано вище, є (С1-С4) алкільною групою або ж обидва радикали R4 разом являють собою циклічну (С2-С4) алкілдмльну групу, який потім конденсують на другій стадії з фенолом загальної формули (IV) ЇН .(IV) де R'5 має значення, що вказані вище, в присутності основи в інертному органічному розчиннику до одержання кінцевого продукту загальної формули І 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим , що каталізатором у вигляді оксиду алюмінію/оксиду кремнію, що використовують на першій стадії, є 2 монтморилоніт з поверхнею від 100 до 170 м /г та об'ємом мікропор (7,5-80 нм), більшим ніж 0,15 мл/г 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що каталізатор у вигляді оксиду алюмінію/оксиду кремнію, що використовується на першій стадії, додають у КІЛЬКОСТІ 0,05-30 мас % по відношенню до використовуваного аліфатичного альдегіду 4 Спосіб за п 1,2 або 3, який відрізняється тим, що R4 аліфатичного спирту R4OH, який використовують на першій стадії, та R5 депдратуючої сполуки HC(OR5)3, яку використовують на першій стадії, являють собою етил 5 Спосіб, принаймні, за одним з пп 1-4, який відрізняється тим, що R4 в аліфатичному спирті HOR4OH, що використовують на першій стадії, являє собою етан-1,2-дил і R5 депдратуючої сполуки HC(OR5)3, що використовують на першій стадії, являє собою етил 6 Спосіб, принаймні, за одним з пп 1-5, який відрізняється тим, що температура реакції, при О ю ю 00 49855 якій проводять першу стадію, знаходиться в інтервалі між -40°С і 40°С 7 Спосіб, принаймні, за одним з пп 1-6, який відрізняється тим, що основою, яку використовують на другій стадії, є неорганічна основа 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що неорганічною основою, яку використовують на другій стадії, є карбонат калію 9 Спосіб, принаймні, за одним з пп 1-8, який відрізняється тим, що температура реакції, при якій проводять другу стадію, знаходиться в інтервалі між90°С 1180°С 10 Спосіб, принаймні, за одним з пп 1-9, який відрізняється тим, що перетворення проводять без виділення проміжного продукту формули III Даний винахід стосується способу одержання 2Н-1-бензопіранів шляхом перетворення аліфатичних альдегідів з аліфатичними спиртами в присутності депдратуючої сполуки та оксиду алюмінію/оксиду кремнію як каталізатора на першій стадії в аліфатичні ацеталі та їх подальшої реакції на другій стадії з фенолами в присутності основи в інертному розчиннику 2Н-1-Бензопірани являють собою важливі проміжні або кінцеві продукти в виробництві ЛІКІВ (North et al , J О С , 60 3397, 1995, Bell et al , Synthesis, 707, 1995), наприклад, при одержанні піранілціаногуанідинів, які використовуються при лікуванні епілепсії та мігрені (ЕР-А 0 629 619) літичного третинного аміну по відношенню до кінцевого продукту Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення покращеного способу, в якому сполуки загальної формули І, могли б бути одержані економічно Згідно З винаходом, ця проблема може бути вирішена способом, що описаний в пункті І формули винаходу В цьому способі на першій стадії аліфатичні альдегіди загальної формули II 2Н-1-Бензопірани, які можуть бути одержані згідно з винаходом, мають загальну формулу (І) з (О де R1 являє собою водень, (С1-С4) алкільну групу, R являє собою водень, (С-і-Сб) алкільну групу, R3 являє собою водень, (С1-С4) алкільну групу, (С1-С4) галоалкільну групу, (С2-С4) алкенільну групу, (С1-С4) алкоксикарбонільну групу, (С1-С4) алкоксиметільну групу, (С1-С4) алканоільну групу, ( d С4) алкокси групу, (С1-С4) алкілсульфонільну групу, галоген, аміно-, алкіламшо-, діалкіламшо, нітрил-, нітро- або пдроксиОдержання ацеталей за допомогою оксиду алюмінію/оксиду кремнію як каталізатора в літературі описано на основі кетонів (Thuy et Maite, Bull Soc Chim Fr 11, 2558, 1975) та на основі параформальдегіду (Deshmukh et al, Synth Commun 25, 3939, 1995) Недоліком цих методів синтезу, відомим з літератури, є велика доля каталізатора по відношенню до вихідних продуктів, що використовуються в синтезі Сполуки загальної формули І та способи одержання таких сполук описані в European Patent Application EP-A 0 629 619 Як приклад в цій заявці описано спосіб, згідно з яким 3-метилкротональдепд взаємодіє з аліфатичним спиртом, депдратуючим агентом і, альтернативно, з гідросульфатом натрію, гідросульфатом калію або четвертинним гідросульфатом амонію в якості каталізатора, одержаний таким чином очищений ацеталь конденсують з фенолом в присутності третинного аміну в інертному органічному розчиннику Недоліком цього способу є велика КІЛЬКІСТЬ карбонату калію, який необхідний для одержання ацеталю, а на другій стадії - велика КІЛЬКІСТЬ ката R' (И) Ч* 1 2 де R і R мають значення, вказані вище, перетворюються при взаємодії з аліфатичним спиртом формули R4OH або HOR4OH, де R4 являє собою (С1-С4) алкільну групу або (С2-С4) алкілдмльну групу, в присутності депдратуючої сполуки формули HC(OR5)3, де R5 являє собою (С1-С4) алкільну групу та оксиду алюмінію/оксиду кремнію, як каталізатора, в аліфатичний ацеталь загальної формули 1 FT "R 1 (Ні) де R і R2 мають вказані вище значення, і R4, як вказано вище, є (С1-С4) алкільною групою або ж обидва радикали R4 являють собою циклічну (С2-С4) алкілдильну групу R1 являє собою водень або лінійну чи розгалужену алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю Можливі також метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, п-, і-, tбутил Особливо переважно, щоб R був воднем або метилом R2 являє собою водень або ж лінійну чи розгалужену алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю Можливі також метил, етил, n-пропіл, іпропіл, п-, і-, t-бутил, пентил та його ізомери, а також гексил та його ізомери Особливо переважно, щоб R2 був воднем або метилом R4 являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю Можливі також метил, етил, ппропіл, і-пропіл, п-, і-, t-бутил Особливо переважно, щоб R4 був метилом або етилом Обидва R4 разом являють собою циклічну алкілдильну групу з 2-4 атомами вуглецю Можливі також етан-1,2-дмл, пропан-1,3-дмл, пропан-1,2-дмл, бутан-1,4-дмл, бу 49855 тан-1,3-дмл, бутан-1,2-дмл Особливо переважно, щоб обидва R4 разом були етан-1,2-дилом і пропан-1,3-дилом R5 являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю Можливі метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, п-, і-, t-бутил Особливо переважно, щоб R5 являв собою метил і етил Аліфатичний альдегід можливо одержати простим шляхом, наприклад, шляхом ізомеризації, з 2-метил-3-бутан-2-олу згідно зі способом, що описаний в патенті США № 3 994 936, а також в патенті ЕР-А 0 240 431 В цьому перетворенні як аліфатичний спирт вигідно використовувати аліфатичний спирт формули R4OH або HOR4OH, де R4 має значення, що вказані вище Більш переважно використовувати метанол, етанол, етиленгліколь або пропіленгліколь Як депдратуючі сполуки формули HC(OR5)3, де R5 має значення, вказані вище, переважно використовують триметилортоформіат або триетилортоформіат Монтморилоніти, які мають питому поверхню між 100 і 270м2/г (метод БЕТ визначення), та об'єм мікропор (7,5 - 80нм) більш, ніж 0,15мл/г (який вимірюється на ртутному порозиметрі), можуть бути вибрані як алюміній-оксидні/кремній-оксидні каталізатори Це доступні комерційні препарати під назвою К-каталізатори, наприклад, КР 10, К10, КО, KS (Sud-Chemie) Особливо переважними є монтморилоніти з площею поверхні 150 - 200м2/г та об'ємом мікропор (7,5 - 80нм) 0,18мл/г, які комерційно доступні під назвою КР10 (Sud-Chemie) Ефективне використання каталізатора в КІЛЬКОСТІ 0,05 - ЗОмас % відносно КІЛЬКОСТІ аліфатичного альдегіду, переважно - від 0,1 до 1мас% відносно КІЛЬКОСТІ використованого аліфатичного альдегіду Реакція успішно проходить при температурі від -40°С до 40°С, переважно від -5°С до 20°С Зазвичай сполуку загальної формули III одержують через проміжок часу від трьох до шести годин як сирий продукт Процес може проводитися наступним чином відокремлення фільтрацією каталізатора, який можна використовувати повторно після промивання та висушування, додавання карбонату калія та остаточна дистиляція продукту Альтернативно, карбонат калію, який додається, може бути відфільтрований перед дистиляцією і промитий етанолом На другій стадії аліфатичний ацеталь (формула III) конденсують з фенолом загальної формули IV Н (IV) де R" має значення, що вказані вище, в присутності основи в інертному органічному розчиннику до одержання продукту загальної формули І R3 означає водень або лінійну або розгалуже ну алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, галоалкільну групу з ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, лінійну або розгалужену алкенільну групу з 2-4 атомами вуглецю, алкоксикарбонільну групу з ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, алкокси-метильну групу з ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, алканоільну групу з 1-4 атомами вуглецю, алкокси-групу з ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, алкілсульфонільну групу з ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, галоген, аміно-, алкіламшо- з алкільною групою, що складається з 1-2 атомів вуглецю, діалкіламшо- з двома алкільними групами, що складається з 1-2 атомів вуглецю, нітрил, нітро- або пдрокси-групу Можливі метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, п-, і-, tбутил, галометил, галоетил, 1-гало-пропіл, 2-галопропіл, гало-і-пропіл, 1-гало-бутил, 2-гало-бутил, 3-гало-бутил, 1-гало-2-метил-пропіл, 2-гало-2метил-пропіл, гало-1:-бутил, ВІНІЛ, алліл, пропеніл, і-пропеніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, і-бут1-еніл, і-бут-2-еніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, п-, і-пропоксикарбоніл, метоксиметил, етоксиметил, п-, і-пропоксиметил, п-, і-, t-бутоксиметил, форміл, ацетил, п-, і-пропюніл, п-, і-, t-бутирил, метокси, етокси, п-, і-пропокси, п-, і-, t-бутокси, метансульфоніл, етансульфоніл, пропан-3сульфоніл, пропан-2-сульфоніл, бутан-4сульфоніл, бутан-3-сульфоніл, бутан-2-сульфоніл, метиламшо, етиламшо, диетиламшо- групи Під галогеном або галогензамісниками розуміється фтор, хлор, бром Особливо переважно, щоб R3 являв собою форміл, ацетил, метоксикарбоніл і етоксикарбоніл Процес перетворення успішно проходив в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ неорганічної або органічної основи Як неорганічну основу з успіхом використовують карбонат калію, переважно безводний, або гідроксид натрію, а як органічну основу - піридин або 3-ПІКОЛІН Особливо переважно використання безводного карбонату калія Основу зазвичай додають в КІЛЬКОСТІ 0,001 - 5мас % по відношенню до КІЛЬКОСТІ 4-пдроксиацетофенону, переважно - в КІЛЬКОСТІ від 0,005 до 0,1мас% відносно використованої КІЛЬКОСТІ 4-1 пдроксиацетофенону Як інертний розчинник можна з успіхом використовувати неполярний органічний розчинник, такий як ксилол або толуол Особливо переважним є ксилол На другій стадії реакцію переважно проводити в інтервалі температур від 90°С до 180°С, краще при температурі 130°С - 150°С Зазвичай через 24 години одержують сполуку загальної формули І у вигляді сирого продукту Процес може проводитися, наприклад, наступним чином після охолодження органічної фази и можна промити 5% NaOH, і розчинник повністю випарити Потім кінцевий продукт можна виділити шляхом дистиляції у високому вакуумі Альтернативно перетворення в кінцевий продукт (формула І) може проводитися і без виділення проміжного продукту (формула III) Приклад 1 (Винахід) 49855 Одержання 1-1-діетокси-3-метил-2-бутену В колбу, що містить 225мл абсолютного етанолу, в атмосфері азоту додавали 1,25г невисушеного каталізатора КР-10 (Sud-Chemie) і 189,25г триетилортоформіату При охолодженні, по краплях на протязі ЗО хвилин, при 5°С додавали 110,5г 3-метил-кротональдепду Потім охолодження закінчували, реакційну суміш повільно нагрівали до 20°С і перемішували на протязі 3,5 годин після додавання 3-метил-кротональдепду Хід реакції контролювали за допомогою газового хроматографу Потім, використовуючи вакуумний фільтр, відокремлювали каталізатор, промивали його 20мл етанолу, до фільтрату додавали 2,6г карбонату калія, і етанол відганяли під вакуумом (230мбар/52°С/0,5 год і 182мбар/52°С/1 год) Після того, як карбонат калія відфільтровували і промивали 20мл етанолу, продукт піддавали перегонці при 187мбар/114°С Одержаний очищений 1,1діетокси-З-метил-2-бутен (143,4г, вихід 86,4%) мав ступінь чистоти 97,1% (точка кипіння 114°С при 187мбар) Приклад 2 (порівняння зі способом Thuy and Maite, Bull Soc Chim Fr 11 2558 1975) Одержання 1-1-діетокси-3-метил-2-бутену Методика аналогічна описаній в прикладі 1, але замість 1,25г невисушеного каталізатора КР10 (Sud-Chemie) використовували 4г невисушеного каталізатора KSF (Aldnch), замість 189,25 етил [sic] ортоформіату використовували 37,78г, замість 225мл етанолу використовували 90мл, замість 110,5г 3-метил-кротональдепду використовували 21,9г і замість 2,6 карбонату калія використовували 4г Одержаний продукт (29,82г, вихід 70,3%) мав ступінь чистоти 94,1% Приклад 3 (порівняння зі способом Thuy and Maite Bull Soc Chim Fr, 11, 2558 1975) Одержання 1-1-діетокси-3-метил-2-бутену Методика аналогічна описаній в прикладі 1, але замість 1,25г невисушеного каталізатора КР10 (Sud-Chemie) використовували 4г невисушеного каталізатора KSF (Aldnch), замість 189,25 етил [sic] ортоформіату використовували 37,65г, замість 225мл етанолу використовували 90мл, замість 110,5г 3-метил-кротональдепду використовували 22,25г і замість 2,6 карбонату калія використовували 4г Одержаний продукт (29,65г, вихід 69,5%) мав ступінь чистоти 95% Приклад 4 (Винахід) Одержання 3-метил-2-бутил-1 -3-дюксолану 8 В атмосфері азоту в колбу, що містила 34,3г етиленгліколю, вносили 0,5г невисушеного каталізатора КР-10 (Sud-Chemie), 79,6г триетилортоформіату і 48,2г 3-метил-кротональдепду,і перемішували протягом півтора годин при 4°С Потім каталізатор відфільтровували за допомогою вакуумного фільтра і промивали 20мл етанолу Продукт концентрували і виділяли шляхом фракційної перегонки (2 фракції при 204мбар/107°С) Одержані фракції мали вміст 3-метил-2-бутен-1,3дюксолану 8 1 % (39,2г) і 86,9% (Зг) (при виході 47%) Приклад 5 (Винахід) Одержання 6-ацетил-2,2-диметил-2Н-1бензопірану До 600мл ксилолу в атмосфері аргону додавали 83,8г 4-пдрокси-ацетофенону і 0,576г безводного карбонату калія, і нагрівали до 140°С Потім на протязі 5 годин до цього киплячого розчину додавали по краплях 162,3г 1,1-діетокси-3-метил-2бутену (77,9% розчин в етанолі) з постійною відгонкою утворюваного етанолу Після того, як розчин перемішували протягом 18 годин при 140°С, його охолоджували до 20°С і органічну фазу промивали 200мл NaOH (5%) і концентрували в вакуумі Сирий продукт (масло оранжевого кольору) перегоняли в умовах високого вакууму (2,8мбар/143°С) Одержаний дистилят (90,2г, вихід 71,3%) мав вміст 6-ацетил-2,2-диметил-2Н-1-бензопірану 94,9% Приклад 6 (Винахід) Одержання 6-ацетил-2,2-диметил-2Н-1бензопірану В колбу, що містила 45мл абсолютного етанолу, в атмосфері аргону додавали 60мг невисушеного каталізатора КР-10 (Sud-Chemie) і 35,8г триетилортоформіату В процесі охолодження при 5°С на протязі ЗО хвилин додавали по краплях 19,56г 3-метил-кротоальдепду Потім протягом 1 години реакційну суміш перемішували при 5°С Після додавання 195мг карбонату калія, ЮОмл ксилолу і 20,95г 4-пдрокси-ацетофенону, реакційну суміш нагрівали протягом 1 години до 140°С і утворюваний етанол постійно відганяли Потім розчин на протязі 4 годин постійно перемішували при 140°С Після охолодження органічну фазу промивали 5%-ним розчином NaOH і концентрували Сирий продукт переганяли в умовах високого вакууму (0,5 м бар/98 °С) Одержані фрацм мали вміст цільового продукту 76,4% (0,91г) і 94,3% (15,8г) (вихід 51,8%) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71