Спосіб комплексного лікування раку молочної залози при застосуванні аутовакцинотерапії

Спосіб комплексного лікування хворих раком молочної залози, що включає медикаментозну та/або променеву терапію і хірургічне втручання, який відрізняється тим, що через тиждень після хірургічного втр учання проводять імунізацію вакциною, одержаною на основі аутологічних пухлинних клітин, оброблених фільтратом культуральної рідини штаму B.subtilis B-7025 шляхом 3-разового підшкірного введення в дозі 3-4 мл по наростаючій з інтервалом 5 днів з наступною 1-разовою ревакцинацією через 3 місяці. (19) (21) 2002010695 (22) 28.01.2002 (24) 15.12.2004 (46) 15.12.2004, Бюл. №12, 2004р. (72) Потебня Григорій Платонович, Тарутінов Валерій Іванович, Лісовенко Галина Степанівна, Скляр Світлана Юріївна, Шпильова Світлана Іванівна, Черемшенко Надія Леонідівна, Кохановська Любов Миколаївна, Чехун Василь Федорович (73) ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО НАН УКРАЇНИ (56) SU A 1723116 30.03.1992 3 51187 4 застосуванні хіміопрепаратів, які мають високу тозну та/або променеву терапію до/або після хірутоксичність негативно позначаються на стані хворгічного втручання. Можливі й допоміжні методи рих під час та після проведення курсів хіміотерапії. лікування (гіпертермія, імунотерапія, ензимотераПри цьому суттєво погіршується якість їх життя. пія, лазерна терапія та ін.), з урахуванням стадії та Ад'ювантна терапія проводиться в післяопепатогенетичних форм захворювання. раційному періоді, як правило на 7-8 добу у вигляПри проведенні комплексного лікування у відді кількох курсів на протязі 6 місяців, інколи до 1-2 повідності з наведеними вище ознаками способу років. Проведення її обґрунтовується необхідністю досягнуто суттєвого зростання 5-річного виживанвпливу на клінічно не визначені мікрометастази ня лікованих пацієнтів. Але, як відомо, хіміопромепухлин, наявність яких не можна виключити після нева терапія є цитоагресивним методом впливу, вилучення первинного осередку. Однак на практикотра чинить цитотоксичний ефект не тільки на ці різні схеми ПХТ хоч і мають позитивний клінічпухлину, а й на клітини нормальних тканин всього ний ефект, але повністю не можуть запобігти їхорганізму хворого, зокрема на проліферацію кліньому розвитку. Головною надією на ліквідацію тин імунної системи. А пригнічення проліферації ракових клітин, які залишаються та тих, що заново клітин імунної системи знижує ефективність імунутворюються є імунологічний захист організму. ної відповіді. Отже будь-який курс ПХТ не знищує усі пухТому логічним виникає необхідність пошуку линні клітини, а можливість до збільшення доз не є засобу лікування, який би підсилив захисні сили безмежною. До того ж збільшення дози вище опорганізму за рахунок проведення специфічної тимального рівня не покращує виживання, а суттєімунотерапії. во погіршує якість життя хворих. Слід врахувати, Пошук методів комплексного лікування онкощо протипухлинні препарати діють не тільки на логічних хворих з використанням специфічної імупухлинні клітини, але й на нормальні, на органи та нотерапії в післяопераційному періоді є дуже актуімунну систему, котрі забезпечують боротьбу з альним. Інтенсивно досліджуються протипухлинні раковими клітинами, що залишилися після впливу вакцини та їх ефективність при різних онкологіпротипухлинної терапії, та з тими, що утворюються чних процесах. Одержані на сьогодні клінічні de novo. Отже реабілітація органів та імунної сисдані вказують на дуже великий спектр протипухтеми зокрема, є першочерговою необхідністю післинних вакцин, котрі використовуються в клінічній ля проведення курсів ПХТ, променевої терапії та практиці. оперативного втручання, яке само по собі також Позитивні результати при застосуванні противикликає імунодепресію організму хворої. пухлинних вакцин зареєстровані при лікуванні Тиким чином, для підвищення ефективності хворих колоректальним раком, меланомою, раком комплексного лікування хворих РМЗ, як з неоад'юнирок та при інших локалізаціях [4-6]. вантним так і з ад'ювантним компонентом терапії Відомі експериментальні та клінічні дані по доцільно використовувати допоміжні засоби необефективності профілактики рецидивів та метастахідні для відновлення імунної системи, підвищення зів за допомогою вітчизняної протипухлинної аутопротипухлинної резистентності та покращення вакцини, виготовленої з пухлинних клітин та проякості життя лікованих пацієнток, що досить суттєдуктів метаболізму штаму B.subtilis АБ-56 [7, 8]. во і на що звертають особливу увагу в схемах суВідмічено стимулюючий вплив протипухлинної часної терапії. вакцини на функції клітинного і гуморального імуВідомий спосіб комплексного лікування хворих нітету. Використання такої аутовакцини після раРМЗ при IIIст. з застосуванням імунотерапії неспедикальної операції у онкологічних хворих [9-11] цифічними імуностимуляторами (левамізол, ембсуттєво підвищує показники загального і без рециріональний тимус, зимозан, спленін і т.п.) [1]. Задивного подовження життя. стосування неспецифічної імунотерапії на фоні В основу винаходу, що заявляється, поставспеціальної протипухлинної хіміотерапії покращує лено задачу удосконалення способу комплексного результати лікування та підвищує імунореактивлікування раку молочної залози шляхом включенність хворих РМЗ, знижує число ускладнень, пов'яня специфічної імунізації, щоб забезпечити віднозаних з проведенням комплексного протипухлинвлення пошкодженого імунітету, підвищення проного лікування, дозволяє провести спеціальне типухлинної резистентності та збільшення лікування в повному обсязі. тривалості і, що дуже важливо, покращення якості Відомий спосіб комплексного лікування хворих життя лікованих пацієнток, на що особливо зверРМЗ, що включає неоад'ювантну хіміотерапію та тається увага в міжнародних дослідженнях. магнітотерапію, тобто прогрів пухлини випромінюПоставлена задача вирішується тим, що при вачем високочастотного електромагнітного поля комплексному лікуванні хворих РМЗ з неоа'ювантдля підсилення ефективності медикаментозного ним компонентом медикаментозної та/або промелікування [2]. Застосування способу неоад'ювантневої терапії в післяопераційний період проводять ної термохіміотерапії дозвляє скоротити кільспецифічну імунізацію вакциною з вищою імунокість курсів хіміотерапії, підвищити швидкість і стугенністю, одержаною на основі аутологічних пухпінь регрессії пухлини, знизити токсичність линних клітин, оброблених фільтратом культурахіміопрепаратів. льної рідини штаму B.subtilis В-7025, шляхом 3Найбільш близьким аналогом до способу, що разового підшкірного введення вакцини в дозі 3заявляється, є спосіб комплексного лікування хво4мл по наростаючій, з інтервалом 5 днів з наступрих РМЗ [3], який полягає в тому, що при II ною 1-разовою ревакцинацією через 3 місяці. Зата III стадіях захворювання проводять медикаменстосування протипухлинної аутовакцини з вищою 5 51187 6 імуногенністю дозволяє зменшити дозу введення злоякісного процесу, тобто з найгіршим прогнозом вакцини для зменшення білкового навантаження для виживання. при імунізації хворих. Основними критеріями ефективності лікування Використання медикаментозної та/або промебули якість і тривалість життя лікованих пацієнток. невої терапії до хірургічного втручання приводить Вивчені 5-річні результати ефективності лікування до зменшення розмірів первинного пухлинного хворих РМЗ при використанні протипухлинної вакосередку, або переводу неоперабельних форм цини в комплексному лікуванні з неоад'ювантним і РМЗ в операбельні (при Т4), а також забезпечення ад'ювантним компонентом медикаментозної та максимальної абластики, яку проводять на етапі промененвої терапії. Відмічено статистично досторадикальної операції. вірне збільшення показників 5-річного виживання Застосування специфічної імунізації при комна 12,1% та покращення якості життя на 70,2% [13] плексному лікуванні хворих РМЗ з неоад'ювантним у групі хворих, які отримували аутовакцину у піскомпонентом терапії сприяє відновленню протипуляопераційному періоді при неоад'ювантному комхлинного імунітету, який значно пригнічується піспоненті комплексного лікування без ад'ювантних ля хіміопроменевої терапії та хірургічного втрукурсів ПХТ по схемі CMF у порівнянні з аналогіччання, яке саме по собі викликає імунодепресію ною групою хворих, яким проводились ад'ювантні організму. курси ПХТ по схемі CMF. Суть способу комплексного лікування раку моСуть способу пояснюють приклади (1-2) конклочної залози з неоад'ювантним компонентом теретного виконання: рапії полягає в тому, що до операції проводять Приклад 1. Хвора Ск-ва, історія хвороби курс поліхіміотерапії та/або променевої терапії, а №4409, діагноз - рак правої молочної залози ІІΙΑ після операції включають специфічну імунізацію стадії (Τ2Ν2Μ0). З 01.08 по 12.09.1994 та з 19.10 вакциною, виготовленою при обробці аутологічних по 21.11.1994 року знаходилась в науковопухлинних клітин фільтратом культуральної рідини дослідному відділенні пухлин молочної залози штаму B.subtilis В-7025, шляхом 3-разового підІнституту онкології АМН України, де після курсу шкірного введення вакцини в дозі 3-4 мл по нароснеоад'юватної хіміотерапії за схемою CMF (триватаючій з інтервалом в 5 днів та наступною одноралість 8 діб), та курсу до операційної променевої зовою ревакцинацією через 3 місяці. В разі терапії (СВД на праву молочну залозу 45Гр, зони необхідності можливе також проведення курсу регіонарного метастазування 36Гр), була проопеад'ювантної ПХТ, але не раніше як через 6 місяців рована (операція - радикальна мастектомія по після операції. Холстеду) та одержала в післяопераційному періАутовакцину стандартизували по білку, визнаоді курс гормонотерапії тамоксіфеном (10мг 2 рази чали його по методу [12], сумарна доза становила на день) на протязі 2 років. ПГЗ - інфільтруючий 190 мг. Кількість вакцини для імунізації підбирали і аденоканцер, після променевої і хіміотерапії. Меконтролювали за допомогою реакції гіперчутливотастази раку в лімфатичні вузли. Через тиждень сті уповільненого типу (РГУТ), яка свідчить про після операції пацієнтка була проімунізована аутоформування клітинного імунітету. Позитивна РГУТ вакциною триразово, підшкірно в дозі (3,0; 3,5; розцінюється як сприятлива прогностична ознака і 4,0мл) з інтервалом 5 днів. Через три місяці була корелює з активністю Т-лімфоцитів-хелперів, котрі проведена одноразова ревакцинація в дозі 4мл. приймають участь в генерації специфічних протиЗа час проведення вакцинації загальна кільпухлинних лімфоцитів. Слід також відмітити, що кість лейкоцитів периферійної крові не змінювапозитивна відповідь РГУТ співпадає з заявленими лась, відмічалось підвищення фагоцитарного інденами дозами вакцини, котрі застосовували при ксу з 5,88 до 7,32%; практично не змінилась імунізації хворих. відносна кількість лімфоцитів, Т- та В-клітин (51% і Клінічні випробування способу, що заявляєть6% до лікування, 50% і 5% після лікування, відпося проводили у відділенні молочної залози Інстивідно), індивідуальна чутливість до тимогену (38% туту онкології АМН України. Вивчення ефективнота 39%); зменшилась абсолютна кількість лімфості результатів комплексного лікування РМЗ з цитів: Т-, В- та О-клітин (до лікування - 2,5Г/л, неоад'ювантним і ад'ювантним компонентом меди1,25Г/л, 0,15Г/л, 1,06Г/л, після лікування - 1,77Г/л, каментозної та/або променевої терапії при викори0,88Г/л, 0,09Г/л, 0,79Г/л, відповідно); підвищився станні специфічної імунотерапії проаналізовано у рівень циркулюючих імунних комплексів (з 41 хворої з ІІА, ІІБ та ІІІА, ІІІБ стадіями захворю80од.оп.пл. до 103од.оп.пл.), тобто спостерігалась вання. З них в до операційний період проліковано: активація і нормалізація імунної відповіді. На про18 хворих - поліхіміотерапією, 10 хворих поліхіміотязі курсу а утовакцинотерапії у хворої не відмічено променевою терапією, 13 хворих - променевою погіршення загального стану, місцевих реакцій, терапією, а після проведення радикальної операції підвищення температури. Хвора на 25.02. 2001р. всіх цих хворих проімунізовано аутовакциною. В знаходилась під наглядом без проявів прогресуконтрольній групі були аналогічні хворі (45 хворих), вання хвороби. яких не імунізували, а проводили їм ад'ювантні Приклад 2. Хвора Шк-т, історія хвороби курси ПХТ по схемі CMF. №5655, діагноз - рак молочної залози ІІІБ стадії Вказані групи були однорідними за віком, ста(T4N2M0).Отримала курс променевої терапії (тридіями захворювання, наявністю супроводжуючої валість курсу 22 доби) СВД на молочну залозу та патології, видами оперативних втручань. Всі пухшляхи лімфовідтоку 45Гр. Після цього пацієнтка лини були аденокарциномами і в більшості зустрібула прооперована ( операція - радикальна мастечались ІІБ та ІІІБ стадії. Отже хворі в досліджувактомія по Пейті) та отримала в післяопераційному них гр упах були з найбільшим поширенням періоді тільки один курс хіміотерапії за схемою 7 51187 8 CMF. Після закінчення курсу хвора була проімуні3. Тарутінов B.I. Рак молочної залози. Лікуванзована аутовакциною триразово підшкірно в дозі ня та діагностика 1998; 2 (10): 22-27. (3,0; 3,5; 4,0 мл) з інтервалом 5 днів. Через три 4. Hoover НС Jr, Brandhorst JS, Peters LC, місяці була проведена одноразова ревакцинація в Surdyke MG, Takeshita Y, Madariaga J, Muenz LR, дозі 4мл. Hanna MG Jr. Adjuvant active specific В процесі лікування визначали імунологічні поimmunotherapy for human colorectal cancer: 6.5-year казники до операції і після імунізації. Відмічена median follow-up of a phase ІІІ prospectively нормалізація основних субпопуляцій лімфоцитів randomized trial. J Clin Oncol 1993; 11(3): 390-399. крові: до операції Т-активні (СD3+DR+) - 7,8%, після 5. Berd D, Kairys J, Dunton C, Mastrangelo MJ, імунізації - 10,4% (норма -10,0%); В-активні (CD3Sato T, Maguire HC Jr Autologous, hapten-modified DR+) до операції - 8,9%, після імунізації -11,9% vaccine as a treatment for human cancers. Semin (норма - 15,0%); Т-хелпери (CD4) до операції Oncol 1998; 25(6): 646-653. 54,7%, після імунізації - 43,9% (норма - 40,0%); В6. Mulders P, Tso CL, Gitlitz B, Kaboo R, Hinkel лімфоцити (CD 19) до операції - 7,9%, після імуніA, Frand S, Kiertscher S, Roth MD, deKernion J, зації 12,1% (норма - 15,0%). Продукція гамаFiglin R, Belldegrun A. Presentation of renal tumor інтерферону мононуклеарами до операції 18,6 ME, antigens by human dendritic cells activates tumorпісля імунізації - 28,0ME (норма - 32ME). Хвора на infiltrating lymphocytes against autologous tumor: 25.02.2001р. знаходилась під наглядом без проimplications for live kidney cancer vaccines. Clin явів прогресування хвороби. Cancer Res 1999; 5(2): 445-454. Проведені дослідження свідчать про те, що 7. Затула Д.Г. Микроорганизмы, рак и противключення протипухлинної аутовакцини в схему з воопухолевый иммунитет. Киев: На укова думка неоад'ювантним компонентом лікування хворих 1985. 213с. РМЗ сприяє більш якісному протіканню післяопе8. Потебня Г.П, Загадарчук Н.Л, Савцова З.Д, раційного періоду у порівнянні з результатами ліЛитвиненко О.О. Протипухлинна активність ваккування хворих традиційними методами. цин, одержаних за допомогою фільтрату к ультуОтже для підвищення ефективності неоад'юральної рідини Bac.mesentericus АБ-56 або антибівантної медикаментозної та променевої терапії отика АБ-56. Клінічна хірургія 1998; 1: 37-38. доцільно застосовувати специфічну імунізацію 9. Колесник Е.А, Потебня Г.П, Кикоть В.А, Чевакциною, яка необхідна для відновлення імунної рный В.А, Лисовенко Г.С, Семерников В.А. Протисистеми, підвищення протипухлинної резистентвоопухолевая аутовакцина в лечении больных ності, збільшення тривалості та покращення якості распространенным колоректальным раком. Онкожиття лікованих пацієнток, а також зменшення логия 1999; 2:104-109. курсів хіміо- та/або променевої терапії в післяопе10. Потебня Г.П., Смоланка И.И., Лисовенко раційний період. Г.С., Ромашко Н.И., Семерников В.А., Колесник Таким чином, розроблений спосіб комплексноЕ.А. Эффективность иммунотерапии аутовакциго лікування хворих РМЗ з використанням в післяной в лечении больных раком легкого. Онкология операційному періоді специфічної імунізації хворих 2000; 2(3): 191-194. аутовакциною може зайняти значне місце в зага11. Потебня Г.П, Тарутинов В.И, Скляр С.Ю, льному комплексі протипухлинних засобів. Лисовенко Г.С, Шпилевая С.И, Кохановская Л.Н. Література Применение аутовакцинотерапии при комбиниро1. Кислицына B.C. Неспецифическая иммунованном лечении рака молочной железы. X з'їзд стимуляция в процессе комплексного лечения онкологів України, матер. (Крим, 10-12 жовтня больных раком молочной железы ІІІБ стадии. Ав2001p.). Київ 2001: 119. тореф. канд.дис. Киев, 1988. 17с. 12. Bligh K.G., D yer WJ. A rapid method of total 2. Яремчук А.Я., Чешук В.Е., Аникусько Н.Ф. lipids extraction and purification. Canad J Biochem Неоадьювантная химиотерапия в составе комплеPhysiol 1959; 37 (8): 911-917. ксного органосохраняющего лечения больных ра13. Маnuаl for clinical research in breast cancer. ком молочной железы. Онкология 1999; 4: 3093rd Edition. EORTC Breast Cancer Cooperative 311. group. 1st European Breast Cancer Conference, Florence, 29 September - Oktober 1998 (Ed. J.A.van Dongen). EORTC, Brussels, 1998. 131pp. Комп’ютерна в ерстка О. Воробей Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601