Застосування вінборону як засобу для профілактики доксорубіцинової кардіоміопатії

Застосування вінборону (2-феніл-3карбетокси-4-диметиламінометил-5 оксибензофурану гідрохлориду), загальної формули: CH3 CH2 N CH3 O HO C Корисна модель належить до медицини, а саме до фармакології, та стосується застосування вінборону (2-феніл-3-карбетокси-4диметиламінометил-5-оксибензофурану гідрохлориду), як засобу для профілактики доксорубіцинової кардіоміопатії, що викликається доксорубіцином, який широко використовується в якості протипухлинного засобу в сучасній онкогематології. Висока протипухлинна активність доксорубіцину супроводжується великою кількістю важких побічних ефектів та ускладнень, серед яких чільне місце посідає дилятаційна кардіоміопатія. При цьому смертність від серцевих ускладнень складає - 7% та при розвитку застійної серцевої недостатності - 27-60% [Long - term cardiac sequelae in operable breast cancer patient given adjuvant chemotherapy with or without doxorubicin and breast irradiation / M. Zambetti, A. Molitemi, C. Materazzo [at al.] // J. Clin. OncoL - 2001. - Vol. 19. -P. 37-43.]. Для зменшення токсичного впливу антрациклінів на міокард застосовують їх менш токсичні аналоги, або призначають класичні антрацикліни інкапсульовані у ліпосомах, чи в комплексі з гепарином. Також рекомендується застосування дексразоксану (кардіоксан, зінекард), антиоксидантів (тіатриазоліну, кверцетину, нікотинаміду), анаболічних засобів(ретаболілу, рибоксину, мілдронату), [Кардиопротекторы / Й. C. Чекман, Н. А. Горчакова, С. Б. Французова [и др.]. - Киев, 2005. - 204с.]. Однак вказані засоби незавжди задовольняють потреби клініцистів, тому що мають побічні ефекти, які обмежують їх використання. Все це вказує на невирішеність проблеми кардіопротекції при даній патології [Ватутин Н.Т. Антрациклиновые кардиомиопатии / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг.- Донецк: Донн ГНИЙ, 2001. - 236с.; Капелько В.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий / В.И. Капелько, М.И. Попович. - Кишинев: Штиинца, 1990. - 207с.]. Враховуючи багатогранність патогенезу доксорубіцинової кардіоміопатії, на нашу думку у фармакотерапії цього стану доцільне застосування препаратів із політропними фармакологічними властивостями. Одним із таких препаратів може OC2 H5.HCl O (19) UA (11) 51309 (13) U , як засобу для профілактики доксорубіцинової кардіоміопатії. 3 бути новий вітчизняний лікарський засіб вінборон, якому притаманний широкий спектр фармакологічних ефектів: антиоксидантний, антигіпоксичний, антиагрегантний, протиішемічний, протиаритмічний, протизапальний, знеболюючий, спазмолітичний, імуностимулюючий та інші, які добре співставляються з патогенезом доксорубіцинової кардіоміопатії. Вінборон, як лікарський засіб з поліфункціональними властивостями в теперішній час використовується в лікуванні ішемічної хвороби серця, аритмій, виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки, гепатитів, тощо [Степанюк Г.І. Вінборон - лікарський засіб з політропними фармакологічними ефектами / Г.І. Степанюк, О.О. Пентюк, Р.П. Піскун. - Вінниця: Континент - ПРИМ, 2007. - 243с.]. В основу корисної моделі «Застосування вінборону як засобу для профілактики доксорубіцинової кардіоміопатії» поставлено завдання підвищити ефективність кардіопротекції при даному патологічному стані. Вказане досягається шляхом застосування вінборону, препарату з поліфункціональними фармакологічними властивостями, за новим призначенням як засобу для профілактики доксорубіцинової кардіоміопатії. Запропонований засіб - вінборон має вигляд білого кристалічного порошку. Добре розчинний у воді, спирті. Форма випуску: таблетки по 0.04г., та ліофілізований порошок у флаконі по 0,03г. Обидві лікарські форми випускаються на НВЦ «Борщагівський ХФЗ»(м. Київ). Проведено дві серії експериментів на 27 кролях породи Шиншила, масою 3,0-4,6кг, та на 30 білих нелінійних щурах-самцях масою 155-250г. Моделювання кардіоміопатії у кролів здійснюють шляхом внутрішньовенного введення (у вушну вену) доксорубіцину в дозі 3мг/кг маси тіла один раз у сім днів протягом 4-х тижнів. Кумулятивна доза доксорубіцину відповідає 12мг/кг маси тіла кроля [Трофімова Т.С. «Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії»: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.03.05. «Фармакологія» / Т.С. Трофімова. - Одеса. 2008. 20с.; «Вплив нікотинаміду на показники кардіо- та системної геодинаміки при доксорубіциновій кардіоміопатії» / О.О. Нагорна // Ліки. -2005. - №1-2. С.71-73.]. Щурам доксорубіцин вводять в дозі 5мг/кг внутрішньом'язево один раз на тиждень протягом 4-х тижнів. Кумулятивна доза складає 20мг/кг [«Влияние доксорубицина на липидный обмен при моделировании хронической сердечной недостаточности»/ Н.Г. Панишина, Н.Н. Юрженко и др.// Буковинский медичний вісник.-2005. - Т.9 - №2 С.183-184.]. Вінборон в обох серіях експериментів вводять в лікувально-профілактичному режимі внутрішньомя'зево в добових терапевтично-ефективних дозах, запозичених з літератури: кролям - 3мг/кг, щурам - 5мг/кг [Пашинська О.С. «Експериментальне обґрунтування доцільності застосування вінборону в лікуванні алкогольній кардіоміопатії» автореф. дис.к.мед.н.-Одесса.-2004.-20с.]. Препарат 51309 4 вводять щоденно в два прийоми протягом 4-х тижнів, а в день введення доксорубіцину - за 1 годину до та через 5 годин після введення останнього. Ефективність вінборону оцінюють за показниками системної кардіо- та гемодинаміки. У дослідах на наркотизованих кролях (уретан 1 мг/кг) було проведено комплексне дослідження функціонального стану системи кровообігу з використанням методу катетеризації лівого шлуночку серця (ЛШС) для визначення максимального тиску в лівому шлуночку (Рmах) та загальновідомого методу термоделюції для визначення хвилинного об'єму крові (ХОК). Ці показники разом із системним артеріальним тиском (CAT), який визначали у стегновій артерії, та частотою серцевих скорочень (ЧСС) реєстрували на приладі HP VIRICUA Component Monitoring System, Hewlett Packard (США). Серцевий індекс (СІ), систолічний індекс (СиІ), загальний периферичний опір судин (ЗПОС), робочий індекс лівого шлуночка (РІЛШ), робочий ударний індекс лівого шлуночка (РУІЛШ), дебіт серця (Д) визначали розрахунковим методом [Учебное пособие по механокардиографии Фофанов П.Н., Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. Ленинград., 1977г, 30с.]. Дослідження проводилося на базі кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Ефективність вінборону при доксорубіциновій кардіоміопатії, яку моделювали у щурів оцінювалась за даними ЕКГ розраховували частоту серцевих скорочень (ЧСС, уд/хв) та найбільш інформативні величини інтервалів dP(Mc), dP-Q(Mc), dQT (QRST-мс), d Т-Р(мс) систолічний показник за Фогельсоном-Чорногоровим (Сп-%). Цифрові дані обробляли методом варіаційної статистики з використанням t - критерію Стю'дента, вірогідними вважали зміни показників при р0,05). Характеризуючи отримані дані, можна зазначити, що при доксорубіциновій кардіоміопатії без корекції мало місце 5 51309 зниження скоротливої активності міокарда, в меншої мірі страждала центральна гемодинаміка. Курсове введення вінборону кролям на тлі доксорубіциновій кардіоміопатії сприяло зменшенню ступеню виразності порушень більшості показників кардіо- та гемодинаміки в заданих умовах експерименту. Кардіопротекторна дія препарату реалізувалась покращенням або відновленням показників кардіо- та гемодинаміки. У першу чергу, це стосувалось вірогідного збільшення відносно контролю максимального тиску у лівому шлуночку серця на 17,7%, ударного об'єму серця на 25%, робочого індексу лівого шлуночку серця на 61,8%, робочого ударного індексу лівого шлуночку серця на 43,3% відповідно. Разом із цим вінборон позитивно впливав на показники центральної гемодинаміки, що проявлялось вірогідним збільшенням хвилинного об'єму крові на 40,7%, серцевого індексу на 41,2%, систолічного індексу на 41,2%, дебіту серця на 42,1% відносно контролю. При цьому мала місце тенденція до нормалізації системного артеріального тиску та загального периферичного опору судин (р>0,05). Таким чином, внутрішньомя'зове введення вінборону у дозі 3мг/кг у лікувальнопрофілактичному режимі протягом 4-х тижнів кролям з хронічною експериментальною доксорубіциновою кардіоміопатією супроводжується достатньо виразним кардіопротекторним ефектом, що проявляється збільшенням скоротливої активності міокарда на фоні зростання ефективності роботи лівого шлуночку. Приклад 2 Із даних наведених в таблиці 2 видно, що у нелікованих щурів з експериментальною доксору 6 біциновою кардіоміопатією (контроль) за даними ЕКГ спостерігалось статистичне вірогідне збільшення частоти серцевих скорочень на 11,4%, а у 2-х тварин виявилась синусова аритмія. Водночас мала місце зменшення тривалості інтервалів dP, dP-Q, вірогідне зменшення інтервалів dQ-T на 16,2% та d T-P на 19,2%, порівняно з інтактними щурами, при цьому мала місце тенденція до зменшення тривалості інтервалів dP, dPQ. Систолічний показник у тварин контрольної групи мав тенденцію до зростання(р>0,05) відносно інтактних тварин. Курсове введення вінборону щурам з експериментальною доксорубіциновою кардіоміопатією сприяло вірогідній нормалізації частоти серцевих скорочень відносно контролю. Водночас мала місце вірогідна нормалізація тривалості інтервалів dQ-T (збільшення на 15,9%) та d T-P (збільшення на 21,5%), систолічний показник в цієї групи на тлі вінборону практично знизився до рівня інтактних тварин. Отже, введення вінборону в лікувальнопрофілактичному режимі в дозі 5мг/кг щурам з хронічною експериментальною доксорубіциновою кардіоміопатією викликає виразний кардіопротекторний ефект, що документується позитивною динамікою показників ЕКГ: нормалізацією серцевого ритму та ЧСС, збільшенням тривалості інтервалів dP, dPQ, dQ-T, dT-P та зменшенням систолічного показника. Таким чином, вінборон (2-феніл-3-карбетокси4-диметиламінометил-5-оксибензофурану гідрохлорид) проявляє виразну кардіопротекторну дію в умовах експериментальної доксорубіцинової кардіоміопатії. Таблиця 1 Вплив вінборону (Вб) на показники кардіо- та гемодинаміки кролів з екпериментальною доксорубіциновою кардіоміопатією (М±m) Умови досліду ЧCC Pmax CAT ХОК мл СИ УОК мл уд./хв мм.рт.ст. мм.рт.ст. за хв мл/м2 Інтакні кролі (n=10) ДКМП без лікування контроль (n=10) ДКМП+Вб (n=7) 312± 14,4 156,6± 11,7 128,5± 13,7 1,2± 0,1 361,9± 1297,3± 38,9 131,0 4,1± 0,4 ЗПОС Д РІЛШ РУІЛ дин/см/ мл/с кгм/м2/хв шкгм/м2 с-5 31190,3± 6,03± 2210,2± 7,1± 5691,5 0,6 256,0 0,9 278± 7,03* 115,8± 8,8* 115± 8,1 0,92± 0,06* 254,5± 904,6± 16,8* 60,6* 3,2± 0,2* 36846,1± 4,2± 5560,6 0,28* 309± 4,8# 136,3± 4,1# 128,4± 13,0 1,15± 0,092# 358± 34,6# Примітки: 1) * - р≤0,05 порівняно з інтактними тваринами; 2) # - р≤0,05 порівняно з ДКМП контролем. СиІ мл/м2 1277,3± 4,11± 28993,2± 5,97± 126,5# 0,36# 1501,5 0,58# 1413,6± 205,6* 5,1± 0,25* 2287± 293,2# 7,31± 0,93# 7 51309 8 Таблиця 2 Вплив вінборону на показники ЕКГ при хронічній доксорубіциновій кардіміопатії у щурів Умови досліду Інтактні щури (n=10) Хронічна доксорубіцинова кардіміопатія без лікування (контроль) (n=10) Доксорубіцинова кардіміопатія, лікована вінбороном (n=10) ЧCC уд/хв 386±17,17 dP мс 21,3±0,7 dPQ мс 26,4±0,66 dQRST мс 93,7±3,07 dT-P мс Сп % 37,4±2,61 60,24±0,49 430±53,7* 19,5±2,2 24,7±2,06 87,9±3,6* 30,2±5,7* 61,08±1,3 390±21,5# 21,2±0,87 26,3±0,81 93,1±4,01# 36,7±3,5# 60,3±0,6 Примітки: 1) * - р≤0,05 порівняно з інтактними тваринами; 2) # - р≤0,05 порівняно з контролем. Комп’ютерна верстка О. Рябко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601