Спосіб одержання n-заміщених 3-гідроксипіразолів

1 Спосіб одержання N-заміщених Зпдроксипіразолів формули І R ,І В ЯКІЙ 1 R означає Сі-Сюалкіл, Сг-С-юалкеніл, С2Сюалкшіл, Сз-Сюциклоалкіл, арил, вибраний з фенілу і нафтилу, гетероарил, вибраний з фурилу, тієнілу, піролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, оксазолілу, імідазолілу, піридилу, піридазинілу, піримідиншу або триазиншу, і R2, R3 означають водень, ціано, галоген і d Сюалкіл, Сг-Сюапкеніл, С2-Сюалкініл, СзСюциклоалкіл, арил, вибраний з фенілу і нафтилу, гетероарил, вибраний з фурилу, тієнілу, піролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, оксазолілу, імідазолілу, піридилу, піридазинілу, піримідинілу або триазинілу, причому замісники R1, R21 R3 є інертними в умовах реакції, шляхом окислення піразолідин-3-ону формули II R який відрізняється тим, що водорозчинні сполуки формули II піддають взаємодії з киснем як окисником у воді в присутності основи 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що R1 означає феніл, який може бути заміщений інертними в умовах реакції групами галоген, ціано, SO3H, COOH, Сі-Сюалкіл, Сг-Сюалкеніл або Сг-Сюалкініл 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що R2 означає водень 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що R3 означає водень або СгСюалкіл 5 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що використовують основу зі значенням рКа >7 6 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що застосовують неорганічну основу 7 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що окислення сполуки II проводять в присутності солі металу 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що сіль металу додають у каталітичній КІЛЬКОСТІ 9 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що як сіль металу використовують сіль заліза 10 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що як сіль металу використовують сіль МІДІ 11 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що як сіль металу використовують сіль кобальту 12 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що окислення сполуки формули II проводять за допомогою чистого кисню як окисника 13 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що окислення сполуки формули II проводять за допомогою кисню повітря як окисника 14 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що окислення сполуки формули II проводять при тиску від 1 до 50 бар CM О 00 CO со ІЛ 53678 Даний винахід відноситься до способу одержання N-заміщених 3-пдроксипіразолів формули І ,2 у якій 1 R означає Сі-Сюалкіл, Сг-Сюалкеніл, С2Сюалкінш, Сз-Сюциклоапкіл, арил, відібраний із фенілу і нафтилу, гетероарил, відібраний із фурилу, тіенілу, піролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, оксазолшу, імідазолілу, піридилу, піридазинілу, піримідиншу або триазиншу і R2, R3 означають водень, ціано, галоген і С г Сюалкіл, Сг-Сюалкеніл, Сг-Сюалкініл, СзСюциклоалкіл, арил, відібраний із фенілу і нафтилу, гетероарил відібраний із фурилу, тіенілу, піролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, оксазолілу, імщазолшу, піридилу, піридазинілу, піримідинілу або триазинілу, причому замісники R1, R2 і R3 є інертними в умовах реакції, шляхом окислювання піразолідин-3-ону формули II З публікацій відомо одержання N-заміщених Зпдроксипіразолів шляхом окислювання ВІДПОВІДНИХ піразолідинонів [див журн Gen Chem USSR, Engl Trans, 31, 1770 (1961), Chem Heterocycl Comp , 5, crop 527 (1969), жур Prakt Chem , 313, crop 115 (1971) ж Prakt Chem, 318, crop 253 (1976), ж Med Chem , 34, crop 1560 (1991), ж Prakt Chem, 313, 1118 (1971), патентну заявку Німеччини De-A 34 15 385, патентну заявку РСТ/ЕР 96/02, 891] Як окисники при цьому застосовуються елементарна сірка [див публікацію J Gen Chem USSR, Engl Trans , 31, crop 1770 (1961)], елементарні галогени [див Chem Heterocycl Comp , 5, crop 527 (1969), J Prakt Chem ,318, 253(1976), J Prakt Chem , 313, 1118 (1971)], перекиси [див жур Med Chem , 34, 1560 (1991), DE-A 34 15 385] і кисень повітря [див ж Prakt Chem , 313, crop 115(1971), ж Prakt Chem 313, crop 1118(1971), патентну заявку РСТ/ЕР 96/02, 891] Через технічне одержання 3-пдроксипіразолів окислювання шляхом елементарної сірки має той недолік, що при цьому утворюється велика КІЛЬКІСТЬ продуктів відновлення сірки, які потребують значних витрат по ПІДГОТОВЦІ та знешкодженню Застосування елементарних галогенів також непридатне для технічного синтезу 3пдроксипіразолів, тому що вихід продукту залишає бажати кращого і відділення наявних у великому обсязі побічних продуктів пов'язане з високими витратами Крім того, застосування великих кількостей елементарного галогену як окисника має недоліки як з точки зору екологи, так і витрат ВІДОМІ способи окислювання перекисами вимагають, з одного боку, складних процесів очищення, а з іншого боку при застосуванні дорогих реактивів забезпечується незадовільний вихід цільового продукту, так що вони також не придатні для технічного синтезу Застосування кисню повітря як окисника має той недолік [див ж Prakt Chem , 313, crop 115 (1971) і ж Prakt Chem ,313, crop 1118 (1971)], що реакцію потрібно вести в дуже кислому середовищі Внаслідок цього при ПІДГОТОВЦІ Є значна потреба в основах і внаслідок цього є велика КІЛЬКІСТЬ солей, що з екологічної точки зору небажано Заявка РСТ/ЕР 96/02,891 описує окислювання за допомогою кисню повітря в органічному розчині за присутності солей заліза і МІДІ Через застосування кисню повітря як окисника при цьому утворюються вибухонебезпечні суміші повітря з парами розчинника, які з причин безпеки викликають сумніви і ставлять високі вимоги щодо техніки безпеки Завданням даного винаходу є створення економічного, технічно надійного і простого способу одержання 3-пдроксипіразолів Це завдання вирішується тим, що водорозчинні сполуки формули II піддають взаємодії з киснем як окисником у воді за присутності основи Окислювання піразолідинонів формули і І здійснюють загалом таким чином, що через водний, основний розчин піразолідинонів II пропускають повітря або чистий кисень (піддають газації) Як основа придатні неорганічні або органічні основи, значення рКа яких складає більше 7 Спосіб ВІДПОВІДНО до винаходу не потребує повного депротонування сполуки II При неповному депротонуванні сполуки II значення рН реакційного середовища складає менше 7 Особливо переважним є проведення способу при значеннях рН більше 7 При цьому основу додають щонайменше еквімолярно до сполуки II Внаслідок додавання основи розчинність піразолідинонів настільки підвищується, що вони піддаються реакції перетворення у воді Для підтримання вмісту вуглеводню у реакційній воді, що відходить, за можливості на низькому рівні, більш прийнятними є неорганічні основи, такі як, наприклад, гідроокис натрію, гідроокис калію, гідроокис магнію, або карбонати лужних чи лужноземельних металів, такі як, наприклад, карбонат калію чи карбонат натрію Щоб запобігти тому, що при пропусканні кисню розчин втрачає основу, більш прийнятними є нелеткі основи Принципово придатними також є органічні основи При цьому в умовах реакції більш прийнятними є нелеткі основи, не тільки з вищевикладених причин, але й з міркувань безпеки Спосіб ВІДПОВІДНО до винаходу можна проводити таким чином, що окислювання реакційної суміші прискорюють шляхом додавання каталітичної КІЛЬКОСТІ солей металу При цьому в більшості випадків підвищується також і селективність Як солі металу застосовують зокрема солі за 53678 для виготовлення барвників або активних речовин ліза на двох- або тривалентному ступені окиснену фармацевтичній галузі та в галузі захисту росня, наприклад, хлорид заліза (II), хлорид заліза лин (III), сульфат заліза (II), сульфат заліза (III), гексаціаноферат калію (II) і гексаціаноферат калію (III), Порівняльні приклади солі МІДІ одно- або двовалентного ступеня окис1 Окислювання піразолідинонів за допомогою нення, наприклад, хлорид МІДІ (І), хлорид МІДІ (II), FeCblflnB ж Prakt Chem , 313, crop 1118(1991)] сульфат МІДІ (І), сульфат МІДІ (II), солі кобальту на До суміші з 14г (0,071 моля) 1-(4-хлорфеніл)двох- або тривалентному ступені окислення, напіразолщин-3-ону і 100мл 1н НСІ подають по крапприклад, ацетат кобальту (II), хлорид кобальту (II) і лях при приблизно 25°С розчин із 23г (0,142 моля) фторид кобальту (III), а також ВІДПОВІДНІ СОЛІ метаFeCb у 40мл НЬО Після перемішування протягом лів головних груп або перехідних металів Можуть ночі додають порціями 24г NaOH, нагрівають на також застосовуватися суміші декілька солей 90°С і відсмоктують у гарячому вигляді Осад промивають киплячою водою Солі металів застосовують загалом в КІЛЬКОСТІ Після підкислення фільтрату до значення рН 5 ВІД 0,01 мол % до 20 мол %, більш прийнятне 0,3 - 6 і наступної екстракції за допомогою СНСІз з мол % -10 мол %, зокрема 0,5 мол % - 5 мол %, органічної фази одержують незначну КІЛЬКІСТЬ тестосовно сполуки II много залишку, у якому не виявляють жодного Більш прийнятним варіантом виконання спопродукту собу ВІДПОВІДНО до винаходу є окислювання за допомогою чистого кисню При цьому можна відТакож і з отриманої з водної фази та після фімовитися від каталізу солями металу льтрації твердої речовини не можна було виділити продукту, чистота якого достатня для кількісної Це окислювання проводять звичайно при темабо якісної характеристики пературі від 0°С до точки кипіння реакційної суміші, переважно від 20°С до 100°С При проведенні 2 Окислювання піразолідинонів за допомогою способу під тиском можливі і більш високі темпеСиСІ2 [див ж Prakt Chem , 213, crop 115(1971)] ратури 2 1 У суміш із 19,6г (0,1 моля) 1-(4хлорфеніл)-піразолідин-3-ону, 200мл 1н НСІ і 0,05г Спосіб можна проводити при тиску від 1 до СиСІ2 2Н2О (0,293 ммоля) уводять при 50°С про200 бар Тиск можна створювати нагнітанням повітягом 8 годин кисень Після ЦЬОГО протягом ночі тря або чистого кисню чи сумішей із них Більш перемішують суміш і одержану тверду речовину прийнятним є тиск від 1 до 50 бар, зокрема від 1 відсмоктують Одержують 17,7г суміші з піразолідо 20 бар нону і піразолідинону у співвідношенні 4 1 РозраПідготовку реакційних сумішей проводять звихований вихід продукту 73% чайними методами, наприклад, осадженням продукту шляхом нейтралізації реакційного розчину, 2 2 Аналогічний дослід, при якому протягом поділу фаз і, у разі потреби, хроматографічного 24 годин при 50°С уводять кисень, дав 17,8г суміочищення Проміжні та кінцеві продукти є при цьоші, спектроскопічні і фізичні дані якої є ідентичниму у формі безбарвних або ледь коричнюватих ми з отриманими в прикладі 2 1 даними Проведев'язких масел, які можуть очищатися або звільняна під час реакції тонкошарова хроматографія тися від летких часток при пониженому тиску та показала, що КІЛЬКІСТЬ побічного продукту з часом при помірній температурі Якщо проміжні і кінцеві постійно збільшувалася Тому подальше продовпродукти одержують як тверді речовини, очистку • ження реакції не було досліджене можна проводити шляхом перекристалізації або 3 Окислювання газоподібним хлором диспергування 49,2г 1-(4-хлорфеніл)-піразолідин-3-ону розчиСпосіб ВІДПОВІДНО до винаходу не обмежений няють у ЗООмл метиленхлориду При охолодженні точно заміщеними сполуками, якщо замісники в у крижаній ванні у розчин повільно вводять при умовах реакції є інертними Аліфатичні залишки 10°С 18г газоподібного хлору Реакційний розчин можуть бути з нерозгалуженим або з розгалужеза даними високоефективної рідинної хроматогним ланцюгом Довжина ланцюга замісників не рафії (% поверх) містить біля 70% 1-(4має значення у способі згідно з винаходом, однак з хлорфеніл)-3-пдроксипіразолу, 15% вихідного технічних міркувань відбирають залишки максимапродукту і 15% 4-хлор-3-(4-хлорфеніл)-3льно з 10 атомами вуглецю Таким чином залишки пдроксипіразолу алкілу містять у більшості випадків від 1 до 10 4 Окислювання бромом [див Chem Heteroатомів вуглецю, залишки алкенілу та алкінілу cycl Comp , 5, crop 527 (1969)] складаються звичайно із 1 - 10 атомів вуглецю і 49,2г 1-(4-хлорфеніл)-піразолідин-3-ону розчициклоалкіли містять 3-10 кілець няють у ЗООмл метиленхлориду При охолодженні Арил означає, наприклад, феніл або нафтил, в крижаній ванні по краплях повільно подають при гетероарил означає, наприклад, фурил, ТІЄНІЛ, 10°С 40г брому Реакційний розчин за даними випіроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазосокоефективної рідинної хроматографії має (% ліл, імідазолш, піридил, піридизиніл, піримідирил поверх) біля 76% 1-(4-хлорфеніл)-3або тіазинш, пдроксипіразолу, 8% вихідного продукту і 2 1 % 4галоген означає хлор, фтор, бром або йод бром-1-(4-хлорфеніл)-3-пдроксипіразолу Замісники можуть мати ІНШІ, інертні в умовах Приклади проведення способу ВІДПОВІДНО ДО реакції залишки При цьому слід назвати галоген, винаходу ціано, SO3H, СООН, алкіл, алкеніл, алкініл, арил 5 Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-пдрокси-4або гетероарил метилпіразолу за допомогою повітря при каталізі Одержувані способом ВІДПОВІДНО ДО винаходу Co (II) 3-пдроксипіразоли придатні як проміжні продукти У суміші з 700мл води і 43,1г гідроокису калію 53678 8 (85%) розчиняють 92г 1-(4-хлорфеніл)-4суміш охолоджують до кімнатної температури метилпіразолідин-3-ону і 1,3г ацетату кобальту (II) Продукт осаджують оцтовою кислотою, додатково 4НгО Суміш, перемішуючи, нагрівають і при 80°С промивають водою і сушать Залишається 21,6г протягом семи годин пропускають крізь неї повітбезбарвної твердої речовини, t™ 135 - 137°С ря Після охолодження реакційну суміш фільтру10 Одержання 1-(3,4-дихлорфеніл)-3ють, підкислюють оцтовою кислотою до значення пдроксипіразолу за допомогою чистого кисню без рН 5,5, осад відсмоктують, промивають водою і каталізу сушать під вакуумом Одержують 78,9г світлої 11,8г 1 -(3,4-дихлорфеніл)-піразолідин-3-ону розчиняють у суміші з 5,9г гідроокису калію і 113г твердої речовини, tnr 214°C води При 60°С у реакційну суміш уводять кисень і 6 Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3реакцію спостерігають за допомогою високоефекпдроксипіразолу за допомогою повітря при каталізі тивної рідинної хроматографії Через приблизно гексаціанофератом калію (III) 60 хвилин реакція закінчується, суміш охолоджу98,3г 1-(4-хлорфеніл)-піразолідин-3-ону розчиють до кімнатної температури, продукт осаджують няють у суміші з 641,3г води і 33,75г гідроокису за допомогою 6г оцтової кислоти, відсмоктують, калію і змішують з 0,98г гексаціаноферату калію промивають водою і сушать Залишається 7,3г (III) При подачі сильного потоку повітря через кабезбарвної твердої речовини, t™ 168 - 170°С піляри суміш нагрівають на 80°С і потім при цій 11 Одержання 1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3температурі далі окислюють Після охолодження пдроксипіразолу за допомогою чистого кисню без підкисляють концентрованою сірчаною кислотою каталізу до значення рН 2 Тверду речовину, що виділяєть47,9г 1 -(3-хлор-4-фторфеніл)-піразолщин-3ся, відсмоктують, промивають водою та діізопроону подають у розчин із 21,55г гідроокису калію і піловим ефіром і сушать Залишається 76г світло409г води і при 70°С окисляють шляхом уведення коричневої твердої речовини кисню Через приблизно 40 хвилин реакцію закін7 Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3чують, суміш охолоджують до кімнатної темперагідроксипіразолу за допомогою повітря при каталізі тури і змішують із 23г оцтової кислоти Випадає на Fe (III) масляниста тверда речовина, яку послідовно ди9,06кг 1-(4-хлорфеніл)-піразолідин-3-ону розгерують у воді та у дизопропіловому ефірі і відсмочиняють у суміші з 3,87кг гідроокису калію та 73,6кг ктують Після сушіння залишається 39г твердої води і змішують з 90г хлориду заліза (III) Суміш речовини, яку очищають циклогексаном за допонагрівають до 80 - 85°С і пропускають крізь неї могою хроматографії на колоні із силікагелю Одесильний потік повітря Через 3 години реакцію заржують 21г продукту, t™ 157 - 159°С кінчують і одержують розчин, який за даними ви12 Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3сокоефективної рідинної хроматографії має 8,72 пдроксипіразолу за допомогою чистого кисню без ваг % (ВІДПОВІДНО 7,53КГ) 1-(4-хлорфеніл)-3каталізу пдроксиліразолу 850г 7,4%-ного розчину 1-(4-хлорфеніл)8 Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3піразолідин-3-ону у 5%-ному їдкому калію нагрівапдроксипіразолу під тиском за допомогою чистого ють до 60°С Через капіляри уводять у розчин кикисню без каталізу сень таким чином, щоб він повністю абсорбувався Розчин 9,75г 1-(4-хлорфеніл)-піразолідин-3Через приблизно 90 хвилин реакція за даними ону у 150г води подають в автоклав МІСТКІСТЮ рідинної хроматографії закінчується Одержують ЗООмл Під ТИСКОМ у 15 бар нагнітають кисень Су855г розчину, що містить 7,3% 1-(4-хлорфеніл)-3міш нагрівають на 50°С і залишають протягом 6 пдроксипіразолу годин при цій температурі Суміш охолоджують і 13 Одержання 1 -(4-хлорфеніл)-3доданням оцтової кислоти встановлюють рН на пдроксипіразолу за допомогою чистого кисню з значення 5 Тверду речовину, що випала, відсмоккаталізом за допомогою Co (II) тують, дигерують ЗО хвилин при 60°С у воді, знов 900г 6,9%-ного розчину 1-(4-хлорфеніл)відсмоктують і сушать Залишається 9,4г продукту піразолідин-3-ону у 5%-ному їдкому калію змішуу формі безбарвного порошку з вмістом 95 4% ють із 600мг ацетату кобальту (II) і при кімнатній 9 Одержання 1-(4-метилфеніл)-3температурі уводять через капіляри кисень таким пдроксипіразолу за допомогою чистого кисню без чином, щоб він повністю абсорбувався Через каталізу приблизно ЗО хвилин за даними рідинної хромато25,8г 1-(4-метилфеніл)-піразолідин-3-ону розграфії реакція закінчується, причому температура чиняють у суміші з 10,3г гідроокису калію і 196г підвищується до 40°С Одержують 908г розчину, води При 60°С уводять кисень таким чином, щоб що містить 6,7% 1-(4-хлорфеніл)-3він повністю абсорбувався Через приблизно 90 пдроксипіразолу хвилин кисень більше не сприймається, реакційну ТОВ "Міжнародний науковий комітет' вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236 - 47 - 24