Спосіб одержання n-заміщених 3-гідроксипіразолів

1 Спосіб одержання N-заміщених 3пдроксипіразолів формули І R3 он» L в якій R1 означає необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил, a R2 і R3 означають водень, ціано, галоген і необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил, окисненням піразолідин-3ону формули II О, И О який відрізняється тим, що реакцію здійснюють з використанням кисню повітря як окисника в практично рН-нейтральному середовищі в присутності 0,01-20 мол % солей металів в перерахунку на сполуку II 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що як сіль металу застосовують сіль заліза 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що як сіль металу застосовують сіль МІДІ алкіл, арил або гетероарил, окисненням дин-3-ону формули II R2 R3 R2 піразолі R3 (І) ' Rl -N ^ ОН в якій R1 означає необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил, a R2 і R3 означають водень, ціано, галоген і необов'язково заміщений З літератури відоме одержання N-заміщених 3-пдроксипіразолів окисненням ВІДПОВІДНИХ піра 00 00 48189 ЗОЛІДИНОНІВ [див Журнал "Общая химия", СРСР, переклад на англійську, 31, 1770 (1961), Chem Heterocycl Comp 5, 327 (1969), J Prakt Chem 313 115 (1971), J Prakt Chem 318 253 (1976), J Med Chem 34,1560 (1991), J Prakt Chem 313, 1118(1971), DE-A 3415385] Як окисники при цьому застосовують - елементарну сірку [Журнал "Общая химия", СРСР, переклад на англ , 31,1770 (1961)], - елементарні галогени [Chem, Heterocycl Comp 5, 527 (1969), J Prakt Chem 318 253 (1976), J Prakt Chem 313 1118(1971)], - пероксиди [J Med Chem 34, 1560 (1991), DE-A 3415385] та - кисень повітря [J Prakt Chem 313 115 (1971), J Prakt Chem 313 1118(1971)] Стосовно одержання 3-пдроксипіразолів в промисловому масштабі слід відзначити той недолік способу окиснення елементарною сіркою, що при цьому утворюються значні КІЛЬКОСТІ продуктів відновлення сірки, що зумовлюють матеріало- та трудомістку переробку і проблему ВІДХОДІВ Застосування елементарних галогенів також неприйнятне для синтезу 3-пдроксипіразолів в промисловому масштабі, тому що вихід продуктів залишає бажати багато кращого Крім того, застосування більшої КІЛЬКОСТІ елементарного галогену як окисника є недоліком ще й з тієї причини, що пов'язане як з проблемами екологічного характеру, так і зі значними матеріально-технічними витратами ВІДОМІ способи окиснення пероксидами передбачають, по-перше, проведення дорогого процесу очистки, а по-друге, якщо врахувати застосування дорогих реагентів, не забезпечують ВІДПОВІДНИЙ таким витратам вихід продуктів, внаслідок чого реалізація цих способів синтезу в промисловому масштабі неможлива Тільки застосування кисню повітря як окисника являє собою розумну альтернативу Однак і для відомих способів, де використовують кисень повітря, характерний той недолік, що процес в усіх випадках повинен здійснюватися у дуже кислому середовищі Цей чинник зумовлює значний видаток основ при переробці і як результат - утворення значної КІЛЬКОСТІ солі, що небажано з міркувань екології Окиснення за допомогою кисню повітря здійснюють згідно з опублікованими джерелами в присутності подвоєних молярних кількостей солей заліза або каталітичних кількостей солей МІДІ, причому в останньому випадку вказується на те, що солі заліза в каталітичних умовах поступаються солям МІДІ Виходячи з викладеного вище, в основу винаходу було покладено завдання розробити економічний, технічно надійний і простий у здійсненні спосіб одержання 3-пдроксипіразолів ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО завдання був створений спосіб одержання N-заміщених 3-пдроксипіразолів формули І (І) в якій R1 означає необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил, a R2 і R3 означають водень, ціано, галоген і необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил, окисненням піразолідин-3-ону формули II R2 R3 (II) що відрізняється тим, що окиснення проводять в присутності солей металів киснем повітря як окисником При окисненні піразолідинонів формули II працюють таким чином практично нейтральний розчин сполучення II спочатку змішують з каталітичними КІЛЬКІСТЯМИ солі металу, після чого через цю суміш пропускають повітря Як солі металів придатні передусім солі у двоабо тривалентному ступені окиснення (наприклад, хлорид заліза (II), хлорид заліза (III), сульфат заліза (II) і сульфат заліза (III)), солі МІДІ В ОДНО- або двовалентному ступені окиснення (наприклад, хлорид МІДІ (І), хлорид МІДІ (II), сульфат МІДІ (І) І сульфат МІДІ (III)), а також ВІДПОВІДНІ СОЛІ металів головної групи або перехідних металів Солі металів застосовують здебільшого в КІЛЬКОСТІ ВІД 0 01 мол % до 20мол %, переважно від 0 5мол % до 10мол% і передусім від 1мол% до 5мол %, ВІДПОВІДНО в перерахунку на сполучення II Це окиснення проводять звичайно при температурах в діапазоні від 0°С до температури кипіння розчинника, що застосовується, переважно в межах від20°С до 100°С Придатними для використання із зазначеною метою розчинниками нарівні з водою є аліфатичні вуглеводні, такі, як пентан, гексан, циклогексан і петролійний ефір, ароматичні вуглеводні, такі, як толуол, орто-, мета - і параксилол, галогеновані вуглеводні, такі, як метиленхлорид, хлороформ і хлорбензол, спирти, такі, як метанол, етанол, нпропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол, ефіри карбонових кислот, такої, як етиловий ефір оцтової кислоти, а також N-метилпіролідон і диметилформамід, особливо більш прийнятні з названих диметилформамід і N-метилпіролідон Можливе також застосування сумішей зазначених розчинників Переробку реакційних сумішей здійснюють за відомою технологією, наприклад, змішуванням з водою, розподілом фаз і при необхідності хроматографічною очисткою сирих продуктів Проміжні і кінцеві продукти одержують при цьому частково у вигляді безбарвних або ледь забарвлених в коричнюватий колір в'язких масел, з яких при пониженому тиску і при помірно підвищеній температурі вилучають леткі компоненти або які піддають очищенню Якщо ж проміжні і кінцеві продукти одержують у вигляді твердих речовин, то їх очищення можна проводити також шляхом перекристалізування або дигерування Одержувані за допомогою способу за винаходом 3-пдроксипіразоли можуть застосовуватися як проміжні продукти для виробництва барвників або для одержання діючих речовин у фармакології або для засобів захисту рослин 48189 Порівняльні приклади 1 Окиснення піразолідинонів FeCb [Journ Prakt Chem 313, 1118(1991)] До суміші з 14г (0 071моля) 1 - (4-хлорфеніл)піразолідин-3-ону і ЮОмл 1н НСІ при кімнатній температурі додавали по краплях розчин з 23г (0 142моля) FeCb в 40мл НгО Після перемішування протягом ночі порціями додавали 24г NaOH, нагрівали до 90°С і відфільтровували в гарячому стані Осад промивали киплячою водою Після підкислення фільтрату до рН 5-6 і наступної екстракції за допомогою СНСІз з органічної фази одержали невелику КІЛЬКІСТЬ залишку темного кольору, аналіз якого показав повну відсутність продукту З твердої речовини, одержаної з водної фази, як і з твердої речовини, одержаної шляхом фільтрації, не вдавалося виділити продукт, ступінь чистоти якого був би достатнім для його кількісної або якісної характеристики 2 Окиснення піразолідинонів CuCb [Journ Prakt Chcm 213, 1115 (1971)] 2 1 В суміш з 19 6г (0 1 моля) 1 - (4хлорфеніл)-піразолідин-3-ону, 200 мл 1н НСІ і 0 05г СиСІ2 х2Н2О (0 293ммоля) при 50°С протягом 8г подавали кисень Після цього продовжували перемішування протягом ночі і утворену тверду речовину коричневого кольору відфільтровували Таким шляхом отримали і 7 7г суміші з піразолінону і піразолідинону у співвідношенні 4 1 Розрахунковий вихід 73% 2 2 В результаті аналогічного досліду, в якому кисень подавали в суміш протягом 24г при 50°С, отримали 17 8г суміші, спектроскопічні і фізичні характеристики якої були ідентичні таким, що отримані в прикладі 2 1 Проведене під час реакції дослідження шляхом тонкошарової хроматографії показало, що КІЛЬКІСТЬ побічних продуктів за часом постійно зростала 3 цієї причини подальший хід реакції не аналізували Приклади по здійсненню способу згідно з винаходом 1 Синтез 1-заміщених пиразолідин-3-онів 1 1 1 - (4-хлорфеніл) пиразолідин-3-он В суміш з 15 9г (234ммоля) метилату натрію, 110мл етанолу, 110мл толуолу і 25 7г (180м молей) 4-хлорфенілпдразину при 40-45°С по краплях додають 90г (0 9моля) етилакрилату, після чого перемішують протягом 1г при 40°С Після цього реакційну суміш упарюють до обсягу ЮОмл і залишок розчиняють у воді Далі декілька разів промивають толуолом і об'єднані органічні фази екстрагують 5%-ним NaOH Об'єднані водні фази встановлюють на рН 6 5 і охолоджують до 10°С Одержаний твердий продукт відфільтровують, промивають водою і висушують під вакуумом Вихід 2 6 4Г (75% від теорії), t m 117-120°C (розклад) 12 1 -(2 4-дихлорфеніл) пиразолідин-3-он В суміш з 37 3г (211ммолей) 2 4дихлорфенілпдразину, 18 6г (273ммоля) метилату натрію, 150мл етанолу і 150мл толуолу по краплях додають 105 0г (1 05моля) етилакрилату, після чого перемішують протягом 1г Після ЦЬОГО реакційну суміш упарюють до обсягу ЮОмл і залишок розчиняють у воді Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ І екстрагують 5%-ним NaOH Об'єднані водні фази встановлюють на рН 6 5 і утворений твердий продукт відфільтровують, промивають водою і висушують під вакуумом Вихід 3 9 1Г (81% від теорії), tpn 197-199°C (розклад) 1 3 1 -(6-хлор-2-піридил)піразолідин-3-он В суміш з 12 4г (182ммоля) метилату натрію, ЮОмл етанолу і ЮОмл толуолу при температурі 15-20°С додають по краплях розчин з 201г (140ммолей) 6-хлор-2-піридил гід разину [синтез Chem Ber 103, 1960 (1970)] Після двогодинного перемішування при 25°С реакційну суміш упарюють, залишок розчиняють в воді і екстрагують метил-трет-бутиловим ефіром Водну фазу встановлюють на рН 6 5 і охолоджують до 5°С Утворений осад відфільтровують і висушують під вакуумом при 40°С Вихід 21 6г (78% від теорії), t m 116-118°C (розклад) 2 Окиснення піразолідинонів FeCb 2 1 1 -(4-хлорфеніл)-2Н-піразолш-3-он 29 5г (150ммолей) 1 - (4-хлорфеніл) піразолідин-3-ону розчиняють в ЮОмл диметилформаміду і змішують з 2 4г (15ммолей) FeCb При одночасній подачі повітря суміш нагрівають до 80°С, підтримують температуру на цьому рівні протягом 1г, після чого продовжують без нагрівання перемішувати ще протягом 12г Після ЦЬОГО реакційну суміш зливають в 1 л води, утворений осад відфільтровують, промивають водою і висушують під вакуумом Вихід 27 0г (92% від теорії), t m 181-182°C 2 2 1 - (2 4-дихлорфеніл)-2Н-піразолш-3- он 39 0г (169ммолей) 1 - (2 4-дихлорфеніл) піразолідин-3-ону і 1 4г (8 бммолей) FeCb розчиняють в 220мл N-метилпіролідону, нагрівають до 80°С і протягом 18г через реакційну суміш пропускають повітря Після ЦЬОГО зливають на крижану воду Утворений твердий продукт відфільтровують, промивають водою і висушують під вакуумом при 40°С Вихід 33 5г (87% від теорії), t m 236-237°С 2 3 1 - (6-хлор-2-піридил)-2Н-піразолш-3- он 10 1г (51ммоль) 1 - (6-хлор-2-піридил) піразолідин-3-ону і 0 41г (2 5ммоля) FeCb розчиняють в 50мл диметилформаміду При одночасній подачі повітря перемішують спочатку протягом 1г при 25°С, а потім протягом Зг при 50°С Після цього реакційну суміш зливають на ЗООмл крижаної води, відфільтровують утворений осад, промивають його водою і висушують під вакуумом при 40°С Вихід 9 6г (96% від теорії), t m 196-199°C 3 Окиснення піразолідинонів СиСІ 3 1 1 -(4-хлорфеніл)-2Н-піразолш-3-он Через розчин з 9 8г (50ммолей) 1 - (4хлорфеніл) піразолідин-3-ону і 0 25г (2 5ммоля) СиСІ в 50мл диметилформаміду при 25°С протягом 2г пропускають повітря Потім реакційну суміш зливають в воду і перемішують протягом 1г Утворений осад відфільтровують, промивають водою і висушують під вакуумом при 50°С Продукт за своєю температурою плавлення і згідно з 1Н-ЯМРспектром є ідентичним такому, що описаний у прикладі 2 1 Вихід 86% ВІД теорії 48189 3 2 1 - (2 4-дихлорфеніл)-2Н-піразолш-3-он 23 1г (ЮОммолей) 1 - (2 4-дихлорфеніл) піразолідин-3-ону і 0 5г (5ммолей) СиСІ розчиняють в 230мл диметилформаміду, нагрівають до 80°С і протягом 9г через реакційну суміш пропускають повітря Після перемішування протягом 15г без нагрівання і без подальшої подачі повітря нагрівають протягом 2г, відновивши подачу повітря, до 80°С і протягом 2г продовжують нагрівання до 8 100°С Після ЦЬОГО реакційну суміш упарюють і залишок перемішують протягом Зг з 500мл НгО Твердий продукт відфільтровують, промивають нгексаном і водою і висушують під вакуумом при 60°С Одержаний продукт за своєю температурою плавлення і згідно з 1Н-ЯМР-спектром є ідентичним такому, що описаний в прикладі 2 2 Вихід 85% від теорії ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71