Спосіб підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із гіпоплазованим ендометрієм, включених до програми зів-пе

Спосіб підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із гіпоплазованим ендометрієм, включених до програми ЗІВ-ПЕ, шляхом внутрішньом'язової ін'єкції 3,75 мг агоніста гонадотропінрилізиг-гормону на 18-21 день попереднього менструального циклу, курсу ін'єкцій препарату гонадо 3 сті прогестеронових рецепторів в гіпоплазованому ендометрії, неповноцінній трансформації ендометрія для імплантації ембріона. Відомий спосіб підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із ГЕ, включених до програми ЗІВ-ПЕ (Baird D.D., Weinberg C.R., Shou H. et al. Preimplantation urinary hormone profiles and the probability of conception in healthy women /Fertil Steril. -1999. -V. 71. -P.40-9), який включає призначення високих доз Е2 і відповідне досягнення високих рівнів цього гормону в преімплантаційний період. Недоліком відомого способу є низька ефективність оптимізації імплантаційного потенціалу ГЕ у пацієнток, включених до програми ЗІВ-ПЕ. Причина недоліку відомого способу в тому, що високі дози Е2 в преімплантаційний період погіршують рецептивність ендометрія. Частина дослідників підтверджують це, спостерігаючи значне зниження імплантаційної частоти у пацієнток з високою відповіддю на гонадотропну стимуляцію. Відомий обраний за найближчий аналог спосіб підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із ГЕ, включених до програми ЗІВ-ПЕ (М.А. Репина, Н.В. Корнилов, Е.Г. Крапивина и др. Место препаратов натуральных эстрогенов в протоколе ЭКО /Проблемы репродукции.- 1999.- №5), який включає внутрішньом'язову ін'єкцію 3,75 мг агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (аг-ГнРГ) на 1821 день (середина лютеїнової фази) попереднього МЦ. Досягнення десенситизації гіпофіза підтверджують даними ультразвукового дослідження (УЗД) та розвитком менструальноподібної кровотечі. Для контрольованої оваріальної гіперстимуляції (КОГ) на 3-й день стимульованого МЦ застосовують препарат гонадотропного гормону (ГТГ), початкова доза якого складає 150-300 МО/добу перші п'ять днів і залежить від віку й яєчникового резерву пацієнтки. Зміну дозування ГТГ проводять відповідно до індивідуальних особливостей росту фолікулів за даними УЗД. При досягненні, як мінімум, трьома фолікулами розмірів більше 17 мм (або одним більше 20 мм) призначають ін'єкцію хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) в дозі 10000 МО. Пероральний прийом Е2-валеріату за відомим способом-найближчим аналогом призначають з 7-8-го дня стимульованого МЦ в дозі 2-12 мг/добу. Далі виконують аспірацію фолікулів, культивування ооцитів і ПЕ. Недоліком відомого способу-найближчого аналога є низька ефективність оптимізації імплантаційного потенціалу ГЕ у пацієнток, включених до програми ЗІВ-ПЕ. Причина недоліку відомого способунайближчого аналога в недосягненні повноцінної якості проліферативної фази розвитку ендометрія з утворенням достатньої кількості рецепторів до Е2 та прогестерону. В основу корисної моделі поставлено задачу в способі підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із ГЕ, включених до програми ЗІВПЕ, шляхом зміни порядку та продовження терміну прийому Е2-валеріату забезпечити утворення достатньої кількості рецепторів до Е2 та прогестерону, що сприяє досягненню повноцінної якості 55394 4 проліферативної фази розвитку ендометрія. При цьому ефективність імплантації ембріона в ендометрій підвищується, оскільки збільшується порівняно з відомим способом-найближчим аналогом число клінічних вагітностей в 1,3 разу, а доношених вагітностей - в 3,26 рази. Поставлена задача вирішується тим, що створено спосіб підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із ГЕ, включених до програми ЗІВ-ПЕ, який передбачає проведення внутрішньом'язової ін'єкції 3,75 мг аг-ГнРГ на 18-21 день попереднього МЦ, курс ін'єкцій препарату ГТГ, початкова доза якого складає 150-300 МО/добу перші п'ять днів і залежить від віку й яєчникового резерву пацієнтки з наступною зміною дозування відповідно до індивідуальних особливостей росту фолікулів, призначення ін'єкції препарату ХГЛ в дозі 10000 МО, пероральний прийом Е2-валеріату в дозі 2-12 мг/добу, курс якого продовжують до дня аспірації фолікулів. Новим у створеному способі є те, що пероральний прийом Е2-валеріату починають з 2-3-го дня менструальноподібної кровотечі та продовжують до досягнення ендометрієм товщини 5-6 мм, після чого призначають курс ін'єкцій препарату ГТГ. Між сукупністю ознак корисної моделі та технічним результатом, якого можна досягти при її реалізації, існує причино-наслідковий зв'язок. Якість ооцита - головний фактор, що обмежує частоту його імплантації в ендометрій. Але існують також й інші, неембріональні причини невдач ЗІВПЕ, на які в більшості випадків можна впливати. Таким чинником є рецептивність ендометрія, його зрілість і готовність до імплантації ембріона. Підтримка процесів дозрівання структур ендометрія є одним із важливих факторів для успішного кінцевого результату ЗІВ-ПЕ. Нормальний секреторний розвиток і дозрівання ендометрія залежать від комбінованої дії Е2 і прогестерону. Дефіцит, надлишок або тимчасовий дисбаланс кожного з гормонів може порушувати морфологію ендометрія. Саме дефіцит Е2 в процедурі ЗІВ-ПЕ, за способом-найближчим аналогом, сприяє недосягненню повноцінної якості проліферативної фази розвитку ендометрія, а значить і зниженню ефективності імплантації ембріона в ендометрій. Поцес підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із ГЕ за способом-найближчим аналогом складається з таких етапів: 1) на 18-21 день (середина лютеїнової фази) попереднього МЦ за допомогою аг-ГнРГ виконують десенситизацію гонадотропної функції гіпофіза. Досягнення десенситизації гіпофіза підтверджують даними УЗД та розвитком менструальноподібної кровотечі; 2) на 2-3-й день менструальноподібної кровотечі для КОГ застосовують препарат ГТГ за схемою дозування, яка залежить від віку й яєчникового резерву пацієнтки; 3) пероральний прийом Е2-валеріату призначають в дозі 2-12 мг/добу з 7-8-го дня стимульованого МЦ до дня аспірації фолікулів; 4) при досягненні, як мінімум, трьома фолікулами розмірів більше 18 мм (або одним більше 5 20 мм) призначають ін'єкцію ХГЛ. На цьому підготовку ендометрія закінчують, далі (як і за заявленим способом) виконують аспірацію фолікулів, культивування ооцитів і ПЕ. Недолік наведеної відомої схеми підготовки ендометрія до імплантації ембріонів у жінок із ГЕ в програмі ЗІВ-ПЕ полягає в наступному. Після ін'єкції препарату аг-ГнРГ (у вигляді «депо» ін'єкційна доза 3,75 мг діє 28 діб) через 7-8 діб починається менструальноподібна кровотеча. На 2-3 день менструальноподібної кровотечі проводять стимулювання фолікулів (КОГ). І все це виконують в умовах ГЕ, коли через недостатність ендогенних (власних) естрогенів відсутня повноцінна проліферативна фаза ендометрія: не відновлюється рецептивність ендометрія, його зрілість і готовність до імплантації ембріона. За способом-найближчим аналогом, при підготовці ендометрія до імплантації орієнтуються на ендогенні естрогени, які виробляють власні фолікули в процесі зростання під впливом стимулювання ГТГ. За процесом стимулювання фолікулів і відновлення шару ендометрія спостерігають шляхом постійного УЗДмоніторингу, в результаті якого встановлюють відставання зростання ендометрія від фізіологічних норм. В нормі на 5-й день МЦ ендометрій повинен бути товщий за 4-5 мм, на 8-й день - за 7-8 мм, на 10-11-й - за 10-11 мм. При відставанні зростання ендометрія від фізіологічної норми на 7-8-й день стимульованого МЦ, за відомим способомнайближчим аналогом, призначають пероральний прийом екзогенного естрогену - Е2-валеріату. Проте введення естрогену несвоєчасне, а період його прийому закороткий (3-5 днів), і тому сумарна доза введеного естрогену недостатня для відновлення рецептивності ендометрія. Недостатня підготовка ендометрія ендогенним (продукованим) та екзогенним (вжитим) Е2 і є причиною низької ефективності імплантації ембріона в ендометрій. За способом, що заявляється, на 2-3-й день менструальноподібної кровотечі (2-й етап за найближчим аналогом) починають не КОГ, а підготовку ендометрія до запліднення - пероральний прийом Е2-валеріату (за найближчим аналогом це 3-й етап). Причому, за способом, що заявляється, прийом Е2-валеріату продовжують до досягнення ендометрієм товщини 5-6 мм, після чого призначають курс ін'єкцій препарату ГТГ (2-й етап за найближчим аналогом) на фоні продовження прийому Е2-валеріату. Таким чином, за способом, що заявляється, прийом Е2-валеріату проводять своєчасно: перед процедурою КОГ, а період прийому та сумарна доза вжитого Е2 є достатніми для відновлення рецептивності ендометрія. За рахунок цього поліпшується фаза проліферації (наростання) в розвитку ендометрія. Без якісної фази проліферації неможлива якісна наступна фаза в розвитку ендометрія - секреторна, коли відбувається імплантація ембріона. Це призводить до підвищення ефективності імплантації ембріона в ендометрій порівняно з відомим способом-найближчим аналогом. Порівняльну ефективність заявленого та відомого (найближчого аналога) способів підготовки 55394 6 ендометрія до імплантації ембріонів було вивчено на 60 безплідних пацієнтках із ГЕ, включених до програми ЗІВ-ПЕ. Пацієнткам основної групи (31 жінка) проводили підготовку ендометрія до імплантації ембріонів за способом, що заявляється, а групи порівняння (29 жінок) - за відомим способом-найближчим аналогом. Всі цикли запліднення були проведені за «довгим» протоколом КОГ із застосуванням аг-ГнРГ (Диферелін (Ipsen Pharma)) з середини лютеїнової фази (18-21 день) попереднього МЦ. Десенситизацію гіпофіза підтверджували даними УЗД і наявністю менструальноподібної кровотечі. Для КОГ застосовували ГТГ: препарати Менопур (Ferring), Гонал-Ф (Serono), Фостімон (IBSA), в якості ХГЛ - Прегніл (Organon), в якості Е2-валеріату - Прогінова (Schering AG). Запліднення ооцитів проводили за допомогою мікроін'єкції сперматозоїдів (ІКСІ). У пацієнток обох груп не виявлено достовірних відмінностей за віком, показниками оваріального резерву, тривалості та причин безпліддя. Тривалість КОГ склала 11,8±1,9 дня в основній групі й 11,1±2,2 в групі порівняння (р>0,05), кількість отриманих ооцитів 15,1±7,3 і 14,2±5,1 (р>0,05), відповідно. Анульованих циклів не було. Перенесено, відповідно, 2,7±0,6 і 2,5±0,4 ембріонів, (р>0,05). У всіх пацієнток основної групи на день ПЕ товщина ендометрія становила більше 8 мм, в середньому - 11,8±1,3 мм; у пацієнток групи порівняння -8,9±1,7, (р