Атропізомери 3-арил-4(3н)-хіназолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

1 Атропізомер формули , R6 7 R3 О 1 JL Л 9 9 де R є фенільною групою формули Ph або п'ятиабо шестичленним гетероциклом, R є воднем, галогеном, -CN, -NO2, CF3, Сб)алкілом або (Сі-Сє)алкокси, R є воднем, (Сі-Сє)алкілом, галогеном, CF3, Сє)алкокси або (Сі-Сб)алкілтюлом, R6 є воднем або галогеном, R7 є воднем або галогеном, 1 О (О 61097 R є воднем або галогеном, 9 R є воднем, галогеном, CF3, (Сі-Сє)алкілом, необов'язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюлом, аміно(CH 2 ) S -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) s -, ди(Сі-С 6 )алкіл-ІЧ(CH 2 ) S -, (Сз-С 7 )циклоалкіл-МН-(СН2) 5 -, H 2 N-(C=O)(CH 2 ) S -, (d-C 6 )anKin-HN-(C=O)-(CH 2 ) s -, ди(Сг C 6 )anKin-N-(C=O)-(CH 2 ) s (С 3 -С 7 )циклоалкіл-НМ3 13 (C=O)-(CH 2 ) S -, R^ O-(CH 2 ) S -, R O-(C=O)-(CH 2 ) S -, H(O=C)-NH-(CH 2 ) S -, (CrC 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) s -, (CrC6anKin)-(O=C)-N-(CH2)s, атому вуглецю кільця, що здатний підтримувати додатковий зв'язок, переважно 0 - 2 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, CF3, ( С г Сє)алкілу, необов'язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (Сг С 6 )алкілтюлу, аміно-(СН 2 ) р -, (Сі-С 6 )алкіл-г\ІН(СН 2 ) Р -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(СН 2 ) р -, (С 3 С 7 )циклоалкіл-МН-(СН 2 )р-, амшо-(Сі-С 6 )алкіл-МН(СН 2 ) Р -, (Ci-C 6 )-anKin-NH-(Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-МН-(СН 2 )р-, (Сг ди(С1-Сбалк1л)-Ы-(С1-Сбалкш)-Ы-(СН2) (С^-С^алкіл H(O=C)-N-(CH2) H2N-(C=O)-(CH2)P-, (С1-Сб)алкіл H-(C=O)-(CH 2 ) S -, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-О-(Сі-Сб)алкіл і -CN, R є воднем або галогеном, R11 і R1 вибирають незалежно із водню, галогену, CF3, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (Сг Сб)алкілтюлу, аміно-(СН 2 ) р -, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН(СН 2 ) Р -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(СН 2 ) р -, (С 3 С 7 )циклоалкіл-І\ІН-(СН 2 )р-, аміно(Сі-Сб)алкіл-І\ІН(СН 2 ) Р -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-МН-(СН 2 )р-, ди(С 1 -С б алкіл)-К-(С 1 -С б алкіл)-К-(СН 2 ) , (С 1 -С б )алкіл H2N-(C=O)-(CH2)P-, (С 1 -С б )алкіл (Ci-C6)anKin-HN-(C=O)-(CH2)p-, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(С=О)-(СН 2 ) р -, (Сз-С 7 )циклоалкілHN-(C=O)-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(C=O)-(CH 2 ) P , Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(Сі-С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH(СН2)р-, (Ci-C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) p , -СНО, Н(С=О)-(СН 2 ) Р -, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-(СН2)р-, (C r C 6 anian)-(O=C)-N-(CH 2 ) (Cj-C^amcm H(O=C)-N-(CH 2 ) p (С1-С6)алкіл НО-(С г С б )алк1л-Ы-(СН 2 ) р (С 1 -С б )алкіл (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, амшо-(Сі-С 6 )алкіл(С=О)-О-(СН2)р-, (Сі-Сб)-алкіл-МН-(Сі-С 6 )-алкіл(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, аміно-(Сі-С 6 )-алкіл-О-(С=О)(СН 2 ) Р -, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О)(СН 2 ) Р -, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О)(СН 2 ) Р -, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-, пдрокси(Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, (Сі-С 6 )алкіл-О-(Сг Сє)алкіл-, -CN, піперидин-(СН 2 ) р -, піролідин-(СН 2 ) р і 3-піролш-(СН 2 ) р -, де згадані піперидин, піролідин або 3-піролш згаданих піперидин-(СН 2 ) р -, піролідин-(СН 2 ) р - і 3-піролш-(СН 2 ) р - замісників необов'язково можуть бути заміщені по будь-якому (Ci-C6)anKin-HN-(C=O)-(CH2)p-, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(С=О)-(СН 2 ) р -, (Сз-С 7 )-циклоалкілHN-(C=O)-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(C=O)-(CH 2 ) P -, H(O=C)-O-, Н(О=С)-О-(С г С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, (Cr C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) p -, -СНО, Н-(С=О)-(СН 2 ) Р -, (С г С 6 )алкіл-(С=О), (С1-Сбалкіл)-(О=С)-№(СН2)р , (С 1 -С б )алкіл H(O=C)-N-(CH 2 ) p (С 1 -С б )алкіл , НО-(СгС6)алк1Л-Ы-(СН2)(С г С 6 )алкіл (Ci-C 6 )anKin-(C=O)-O-NH-(CH 2 ) p -, аміно-(Сг С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, (Сі-С 6 )-алкілNH-(Ci-C 6 )-anKin-(C=O)-O-(CH 2 ) p -, ди(С г С 6 )алкілN-(Ci-C 6 )anKin-(C=O)-O-(CH 2 ) p -, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-І\ІН(СН 2 )р-1-CN, R є воднем, -CN або галогеном, R 13 є воднем, (Сі-С 6 )алкілом, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-, (Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О), (Сі-Сб)алкіл-МН(Сі-С 6 )алкіл, ди(Сі-С 6 )-алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-, (Ci-C 6 )anKin-NH(С=О)-, або ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(С=О)-, R є воднем, -CN, (Сі-Сє)алкілом, галогеном, CF3, -СНО або (Сі-Сє)алкокси, R є воднем, -CN, (Сі-Сє)алкілом, галогеном, CF3, -СНО або (Сі-Сє)алкокси, R є воднем, -CN, (Сі-Сє)алкілом, амшо-(Сг С 6 )алкіл-, (Сі-С 6 )алкіл-МН-(Сі-С 6 )алкіл-, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, галогеном, CF3, СНО або (Сі-Сє)алкокси, п є цілим числом від нуля до З, кожне р незалежно є цілим числом від нуля до 4, s є цілим числом від нуля до 4, де пунктирна ЛІНІЯ означає необов'язковий подвійний зв'язок, і фармацевтично прийнятні солі таких сполук 2 Сполука згідно з п 1, де R3 є воднем, галогеном або (Сі-Сє)алкілом 3 Сполука згідно з п 1, де один із R5, R6, R7 або R8 є фтором, бромом, хлором, метилом або трифторометилом 4 Сполука згідно з п 1, де R5 є фтором, бромом, хлором, метилом аботрифторометилом 5 Сполука згідно з п 2, де R5 є фтором, бромом, хлором, метилом чи трифторометилом 6 Сполука згідно з п 1, де R2 є Рп 2 , і або R9 є фтором, хлором, -CN або гідрокси, або R11 є -СНО, хлором, фтором, метилом, (Сі-С 6 )алкіл-г\ІН-(СН 2 ) р 61097 профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемм, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІДіндукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і 2 9 Сполука згідно з п 1, де R є необов'язково занабряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетриміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", мання сечі, психозу, судоми, хронічного або гост"L" і "М" є вуглецем, де R 14 є воднем, -СНО, хлорого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропаром, фтором, метилом, (Сі-Сб)алкіл-г\ІН-(СН2)р-, тм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої ди(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р- або ціаногрупою, R1 є дискінезм, у ссавця, яка містить сполуку згідно з п воднем, -СНО, хлором, фтором, метилом, ( d 1 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування або профіСб)алкіл-МН-(Сі-Сб)алкілом, ди(Сі-Сб)алкіл-ІЧ-(Сілактики такого захворювання, і фармацевтично 15 16 Сє)алкілом або ціаногрупою, або R або R незаприйнятний носій лежно є воднем, -СНО, хлором, фтором, метилом , ди(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р- або ціаногрупою 2 2 9 7 Сполука згідно з п 2, де R є Рп , і або R є 11 фтором, хлором, -CN або гідрокси, або R є -СНО, хлором, фтором, метилом, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р, ди(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р- або ціаногрупою 2 8 Сполука згідно з п 1, де R є гетероарилом, де згаданий гетероарил є або необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "L" і "М" є вуглецем, або "К" і "L" є вуглецем, а "М" є азотом (тобто піримідин-2-іл), або згаданий гетероарил є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, де "Т" є азотом, "Р" є сіркою, a "Q" є вуглецем, або "Т" є азотом або сіркою, "Q" є азотом або сіркою, а "Р"є вуглецем, або "Т" є киснем, а "Р" і "Q" кожен є вуглецем або ціаногрупою 10 Сполука згідно з п 1, де R2 є необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "L" і "М" є вуглецем і R 14 є воднем, -СНО, метилом, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р-, ди(Сі-Сб)алкіл-ІЧ(СНгір- або ціаногрупою 11 Сполука згідно з п 1, де R2 є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" є азотом, "Р" є сіркою, a "Q" є вуглецем і кожен •ід - с і 1f > з R , R чи R незалежно є воднем, хлором, фтором, метилом або ціаногрупою 12 Сполука згідно з п 1, де R2 є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" є азотом або сіркою, "Q" є сіркою або азотом, а 14 1^і "Р" є вуглецем і R чи R незалежно є воднем, хлором, фтором, метилом чи ціаногрупою 13 Сполука згідно з п 1, що вибирається із групи, в яку входять (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(5-діетиламшометил-2фторфеніл)вініл]-6-фтор-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНхіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(4діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНхіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6етиламшометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНхіназолш-4-он, (3)-3-(2-бромфеніл)-2-[2-(6діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНхіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6метоксиметилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(4-метилпіримідин2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-{2-[6(ізопропіламшометил)піридин-2-іл]етил}-ЗНхіназолш-4-он, і (3)-6-фтор-2-[2-(2-метилтіазол-4-іл)вшіл]-3-(2метилфеніл)-ЗН-хшазолш-4-он 14 Фармацевтична композиція для лікування або 15 Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавця, що полягає у введенні ссавцю, що потребує такого лікування або профілактики, сполуки згідно з п 1 у КІЛЬКОСТІ, яка є ефективною для лікування або профілактики такого захворювання 16 Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемм, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІДіндукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавця, що містить ефективну для антагоністичного впливу на АМРА-рецептори КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 та фармацевтично прийнятний носій 17 Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальноі гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, 61097 8 асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавця, що полягає у введенні ссавцю, що потребує такого лікування або профілактики, такої КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1, яка є ефективною для антагоністичного впливу на АМРА-рецептори Даний винахід стосується атропізомерів 3арил-4(ЗН)-хшозолшонів формули І, описаних нижче, їхніх фармацевтичне прийнятних солей, фармацевтичних сполук і методів лікування нейродегенеративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань Атропізомери це ізомерні сполуки, що є хіральними, тобто кожен ізомер не накладається на своє дзеркальне відображення і ці ізомери, будучи розділеними, обертають площину поляризації світла на однакову величину, але в протилежних напрямках Атропізомери відрізняються від енантюмерів тим, що атропізомери не мають одного асиметричного атома Атропізомери є конформаційними ізомерами, які виникають, коли ротація навколо одинарного зв'язку в молекулі унеможливлена або значно сповільнена внаслідок стеричних взаємодій з іншими частинами молекули і замісники на обох кінцях одинарного зв'язку несиметричні Докладний опис атропізомерів можна знайти в Jerry March, Advanced Organic Chemistry 101-102 (4-е вид 1992) і в Oki, Top Stereochem 14 1-81 (1983) стеричних взаємодій, властива повна активність антагоніста АМРА-рецепторів АМРА-рецептори є підвидом глутаматних рецепторів, які ідентифікуються за їхньою здатністю зв'язувати а-амшо-3пдрокси-5-метил-4-ізоксазолпропюнову кислоту (АМРА), і вважаються постсинаптичними нейротрансміттерними рецепторами для збуджувальних амінокислот Роль збуджувальних амінокислот, таких як глутамшова кислота і аспарагінова кислота, як основних медіаторів збуджувальної синаптичної передачі в центральній нервовій системі, є добре відомою Watkms і Evans, Ann Rev Pharmacol, Toxicol , 21 165 (1981), Monaghan, Bridges, і Cotman Ann Rev Pharmacol Toxicol , 29 365 (1989), Watkms, Krogsgaard-Larsen, і Honore, Trans Pharm Sci , 11, 25 (1990) Ці амінокислоти діють в синаптичній передачі головним чином через рецептори до збуджувальних амінокислот Ці амінокислоти також беруть участь в багатьох інших фізіологічних процесах, як то моторний контроль, дихання, серцево-судинна регуляція, сенсорна рецепція і пізнання Сполуки, описані у винаході, надають перше свідчення того, що атропізомери хіназолінонів піддаються розділенню і що розділеним ізомерам властива різна активність в якості антагоністів АМРА-рецепторів Colebrook та ш , Can J Chem 53 3431-4, (1975) спостерігали утруднену ротацію навколо арильних C-N зв'язків у хіназолінонах але ані не розділили їх, ані не висловили припущення, що ротаційні ізомери можуть бути розділені Заявка на патент Сполучених Штатів 60/017,738 зареєстрована 15 травня 1996 р під заголовком "Нові 2 3-дизаміщені-4-(ЗН)-хіназолшони" і заявка на патент Сполучених Штатів 60/017,737 зареєстрована 15 травня 1996р під заголовком "Нові 2,3дизаміщені-(5 6)-гетероарилприконденсованіпіримідин-4-они" обидві заявки включені тут ВІДПОВІДНО до їхньої повноти, стосуються рацемічних хіназолінонів і піримідинонів Несподівано, автори даного винаходу виявили, що одному із ізомерів хіназолінону, визначеному за просторовим розташуванням замісників, що виникає в результаті Рецептори до збуджувальних амінокислот поділяються на два основних типи Рецептори, які прямо пов'язані із відкриттям катіонних каналів в КЛІТИННІЙ мембрані нейронів, називаються "юнотропними" Цей тип рецепторів розділений на щонайменше три підтипи, які визначаються за деполяризуючою дією селективних агоністів М-метилD-аспартату (NMDA), а-амшо-З-пдрокси-5-метил4-ізоксазолпропюновоі кислоти (АМРА) і каїнату (КА) Другим основним типом є рецептори до збуджувальних амінокислот, пов'язані із G-білками чи вторинними месенджерами Рецептори цього другого типу, активовані агоністами квісквалатом, іботенатом чи транс-1-амшоциклопентан-1,3дикарбоновою кислотою, призводять до підвищення гідролізу фосфоінозоітиду в постсинаптичній КЛІТИНІ Обидва типи рецепторів не тільки опосередковують нормальну синаптичну передачу в збудливих провідних шляхах, але також беруть участь в модифікації синаптичної передачі під час розвитку і змінах ефективності синаптичної пере дачі протягом життя Schoepp, Bockaert, і Sladeczek Trends in Pharmacol Sci , 11, 508 (1990), McDonald і Johnson Brain Research Reviews, 15,41 (1990) Надмірна або неадекватна стимуляція збуджувальних амінокислотних рецепторів призводить до пошкодження чи загибелі нервової клітини в результаті механізму, відомого як токсичність від надмірного збудження (англ excitotoxicity) Вважається, що цей процес опосередковує дегенерацію нейронів при ряді захворювань Медичні наслідки такої нейрональної дегенерації переводять усунення цих нейродегенеративних процесів в розряд важливих терапевтичних задач Токсичність ВІД надмірного збудження збуджувальними амінокислотами займає місце в патофізіології ряду неврологічних розладів Ця токсичність від надмірного збудження має місце в патофізіології гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань включно із церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІДіндукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утоплениям, удушенням, електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медикаментозне індукованої хвороби Паркінсона Інші неврологічні захворювання, спричинені глутаматною недостатністю, потребують нейромодуляцм Ці ІНШІ неврологічні захворювання включають м'язові спазми, мігрень, нетримання сечі, психоз, судоми, хронічний або гострий біль, ушкодження ока, ретинопатію, нейропатію СІТКІВКИ, шум у вухах, тривогу, блювоту і пізню дискінезію Вважається, що застосування нейропротекторних засобів, таких, як антагоністи АМРА-рецепторів, є корисним в лікуванні цих розладів і/або зменшенні КІЛЬКОСТІ неврологічних уражень, асоційованих з цими розладами Антагоністи рецепторів збуджувальних амінокислот (ЗАК) є також корисними як болезаспокійливі засоби В декількох дослідженнях було показано, що антагоністи АМРА-рецепторів проявляють нейропротекторні властивості в моделях осередкової і тотальної ішемії Встановлено, що конкурентний антагоніст АМРА-рецепторів NBQX (2,3-dihydroxy6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]quinoxalme=2,3дипдрокси-6-нітро-7-сульфамоілбензо^]хіноксалш) ефективно запобігає тотальним та осередковим ішемічним ураженням Sheardown та ш , Science, 247, 571 (1990), Buchan та ш , Neuroreport, 2, 473 (1991), LePeillet та ш Brain Research 571, 115 (1992) Показано, що неконкурентні антагоністи АМРА-рецепторів GKYI 52466 є ефективними нейропротекторними засобами в моделях тотальної ішемії на щурах LaPeilletTa ін , Brain Research, 571, 115 (1992) Ці дослідження наводять на думку, що пізня нейрональна дегене 61097 10 рація при ішемії головного мозку виникає на основі токсичності від надмірного збудження глутаматом, щонайменше частково опосередковану активацією АМРА-рецепторів Таким чином, антагоністи АМРА-рецепторів можуть довести свою користь в якості нейропротекторних засобів і покращити неврологічні наслідки ішемії головного мозку у людей Короткий виклад суті винаходу Даний винахід стосується атропізомерів формули ? 1 JL Л о Іа де R є фенільною групою формули Ph або п'яти- або шестичленним гетероциклом, де згаданий 6-членний гетероцикл має формулу де "N" є азотом, де вказані позиції кільця "К", "L" і "М" можуть бути незалежно вибрані із вуглецю або азоту, за умови, що і) тільки один із "К", "L" і "М" може бути азотом і м) коли "К", "L" або "М" є •IC-ifi; -IT азотом, то ВІДПОВІДНО R , R або R відсутні, де згаданий п'ятичленний гетероцикл має формулу де вказаний "Т" є -СН-, N, NH, О або S, де вказані позиції кільця "Р" і "Q" можуть бути незалежно вибрані із вуглецю, азоту, кисню або сірки, за умови, що (і) ТІЛЬКИ ОДИН ІЗ "Р," "Q" або "Т" може бути киснем, NH "Р", "Q" або коли "Р" або НІ R 1 5 a 6 o R16 або сіркою, (м) щонайменше один із "Т" повинен бути гетероатомом, і (їм) "Q" є киснем або сіркою тоді ВІДПОВІДвідсутні, 2 де згаданий Ph 2 є групою формули R є воднем, галогеном, -CN, -NO2, CF3, ( С г Сє)алкілом або (Сі-Сє) алкокси, R5 є воднем, (Сі-Сє)алкілом, галогеном, CF3, (Сі-Сє)алкокси або (Сі-Сб)алкілтюлом, 11 61097 6 R є воднем або галогеном, 7 R є воднем або галогеном, 8 R є воднем або галогеном, 9 R є воднем, галогеном, CF3, (Сі-Сє)алкілом, необов'язково заміщеним 1-3 атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеним 1-3 атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюлом, аміно-(СН 2 ) 3 -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) s -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(СН 2 ) 5 -, (Сз-С 7 )циклоалкіл-М-(СН2) 5 -, H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) S -, (Ci-C6)anKU-|-HN-(C=O)-(CH2)s-, ди(Сі-С 6 )алкіл-І\І(C=O)-(CH 2 ) S -, (Сз-С 7 )циклоалкіл-НМ-(С=О)-(СН 2 ) 5 -, 13 13 R O-(CH 2 ) S -, R O-(C=O)-(CH 2 ) S -, H(O=C)-NH(CH 2 ) S -, (CrC 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) s -, 12 і 3-піролш-(СН 2 ) р -, де згадані піперидин, піролідин і 3-піролш згаданих піперидин-(СН 2 ) р -, піролідин(СН 2 ) Р - і 3-піролш-(СН 2 ) р - замісників, необов'язково, можуть бути заміщені по будь-якому атому вуглецю кільця, що здатний підтримувати додатковий зв'язок, переважно 0-2 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, CF3, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюлу, аміно-(СН 2 ) р -, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р-, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(СН 2 )р-, (Сз-С7)циклоалкіл-г\ІН-(СН2)р-, амшо-(СІ-Сб)алкілл NH-(CH 2 ) P -, (С г С 6 алкіл-НН-(СгСбІалкіл-МН-ССН р-, flH(CrC6)anKin-N-(CI-C6)anKin-NH-(CH2)p-, (Cr Сб)алкіл-О-(Сі-Сб)алкіл-, H-(C=O)-(CH 2 ) S -, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-О-(Сг Сє)алкілом і -CN, 10 R є воднем або галогеном, R 11 і R1 вибирають незалежно із водню, галогену, CF3, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, ( С г Сб)алкілтюлу, аміно-(СН 2 ) р -, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН(СН 2 ) Р -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(СН 2 )р-, (С 3 С7)циклоалкіл-І\ІН-(СН2)р-, аміно-(Сі-Сб)алкіл-І\ІН(СН 2 ) Р -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-МН-(СН 2 )р-, (СгС6)алкіл H2N-(C=O)-(CH2)P-, (Ci-C6)anKin-HN-(C=O) (СН2)р-, flH(d-C6)anKin-N-(C=O)-(CH2)n-, (C 3 С 7 )циклоалкіл-НМ-(С=О)-(СН 2 )р-, R 1 3 O-(CH 2 ) P -, R 1 S O-(C=O)-(CH 2 ) P -, Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(С Г С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, (С г С 6 )алкіл-(О=С)NH-(CH 2 ) P -, -СНО, Н - ( С = О ) - ( С Н 2 ) Р - , (Сі-С 6 )алкіл(С=О)-(СН 2 ) Р -, Іапкіл H(O=C)-N-(CH 2 ) p НО-(СгС6)алкіл-М-(СНг)р І {С.!-Се)алкіл (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, аміно-(Сг С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, (Ci-C 6 )-anKin-NH-(Ci-C 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 ) р -, ди(Сі-С 6 )алкіл-М-(СіС 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, амшо-(Сі-С 6 )-алкіл-О(С=О)-(СН2)Р-, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-С 6 )алкіл-О (С=О)-(СН 2 ) Р -, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-О(С=О)-(СН 2 ) Р -, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-, пдрокси-(Сі-С 6 )алкіл-МН-(СН 2 )р-, (Сі-С 6 )алкіл-О-(Сг Сє)алкіл-, -CN, піперидин-(СН 2 ) р -, піролідин-(СН 2 ) р H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) P -, (Ci-C 6 )anKin-HN-(C=O)-(CH 2 ) p -, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(С=О)-(СН 2 ) р -, (Сз-С7)-циклоалкілHN-(C=O)-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(C=O)-(CH 2 ) P -, H(O=C)-O-, Н(О=С)-О-(Сі-С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, (Cr C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) p -, -СНО, Н-(С=О)-(СН 2 ) Р -, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О), НО-(С г С 6 )алкт-Ы-(СН 2 ) р (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-О-І\ІН-(СН 2 ) р -, аміно-(Сг С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, (Ci-C 6 )-anKin-NH-(CiС 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, ди(Сі-С 6 )алкіл-І\І-(СіСб)алкіл-(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, гідрокси, пдрокси-(Сг Сє)алкіл-, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-г\ІН-(СН 2 ) р -1-CN, R 12 є воднем, -CN або галогеном, 13 R є воднем, (Сі-Сє)алкілом, (Сі-Сє)алкіл(С=О)-, (Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О), (Ci-C 6 )anKin-NH(CiСє)алкіл, ди(Сі-Сб)-алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, (Сг Сб)алкіл-І\ІН-(С=О)- або ди(С г С 6 )алкіл-М-(С=О)-, R 15 є воднем, -CN, (Сі-Сє)алкілом, галогеном, CF 3 , -СНО або (Сі-С 6 )алкокси, R 16 є воднем, -CN, (Сі-Сє)алкілом, галогеном, CF 3 , -СНО або (Сі-С 6 )алкокси, R17 є воднем, -CN, (Сі-Сє)алкілом, амшо-(Сг Сє)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-Сб)алкіл-, ди(Сг Сб)алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, галогеном, CF3, -СНО або (Сі-Сє)алкокси, п є цілим число від нуля до З, кожне р незалежно є цілим числом від нуля до 4, s є цілим числом від нуля до 4, де пунктирна ЛІНІЯ означає необов'язковий подвійний зв'язок, і фармацевтичне прийнятних солей таких сполук Даний винахід також стосується фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули Іа Кислоти, що застосовуються для 14 13 61097 отримання фармацевтичне прийнятних кислотнонеобхідності заміщеним шестичленним гетероцикадитивних солей вищезгаданих основних сполук лом, в якому "К" "L" і "М"-вуглець (тобто піридин-214 цього винаходу, є такими, що утворюють нетоксиіл), мають ті сполуки, де R -BOfleHb, -СНО, метил, чні кислотно-адитивні солі, тобто солі, які містять (Ci-C6)anKin-NH-(CH2)P-, ди(Сі-С6)алкіл-М-(СН2)Рфармакологічно допустимі аніони, а саме - хлорабо ціаногрупа 2 воднева, бромводнева, йодводнева, нітратна, суПеревагу серед сполук формули Іа, де R є льфатна, бісульфатна, фосфатна, кисла фосфатпри необхідності заміщеним п'ятичленним гетерона, ацетатна, лактатна, цитратна, кисла цитратна, циклом, в якому "Т"-азот, "Р"-сірка, а "Q''-вуглець тартратна, бітартратна, сукцинатна, малеатна, (тобто 1,3-тіазол-4-іл), мають ті сполуки, де кожен 14 15 16 . / ; і і фумаратна, глюконатна, сахаратна, бензоатна, з R , R чи R незалежно є воднем, хлором, метансульфонатна, етансульфонатна, бензенсуфтором, метилом чи ціаногрупою льфонатна, р-толуенсульфонатна і памоатна [тоб2 Перевагу серед сполук формули Іа, де R є то 1,1'-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] солі при необхідності заміщеним п'ятичленним гетероВинахід також стосується основно-адитивних циклом, в якому "Т"-азот або сірка, "Q''-сірка або солей формули Іа ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО можуть бути азот, а "Р"-вуглець (тобто 1,3-тіазол-2-іл), мають ті 14 15 використані в якості реагентів для отримання фасполуки, де R чи R незалежно є воднем, хлормацевтичне прийнятних основних солей тих спором, фтором, метилом чи ціаногрупою лук формули Іа, які природно проявляють кислотні Специфічні сполуки винаходу, яким надається властивості, є такими, що утворюють нетоксичні перевага, включають основні солі із такими сполуками Такі нетоксичні (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(5-діетиламшометилосновні солі включають, але не обмежуються похі2-фторфеніл)вініл]-6-фтор-ЗН-хіназолш-4-он, дними таких фармакологічно допустимих катіонів, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6як катіони лужних металів (наприклад, калію та діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНнатрію) і катіони лужноземельних металів (наприхіназолш-4-он, клад, кальцію та магнію), амонію чи водорозчинні (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(4аміно-адитивні солі такі, як N-метилглюкамш (мегдіетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНлюмін), нижчий алканоламоній та ІНШІ ОСНОВНІ СОЛІ хіназолш-4-он, фармацевтичне прийнятних органічних амінів (3)-3-(2-хпорфеніл)-2-[2-(6Перевага надається тим сполукам формули Іа, етиламшометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНде Р3-водень, галоген, чи (Сі-Сє)алкіл хіназолш-4-он, (3)-3-(2-бром-феніл)-2-[2-(6Перевага надається тим сполукам формули Іа, де один із R5, R6, R7 чи R8-cpTop, бром, хлор, метил діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНчи трифторометил, переважно R5-cpTop, бром, хіназолш-4-он, хлор, метил чи трифторометил Найбільшу пере(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6вагу мають ті сполуки формули Іа де R5-xnop чи метоксиметилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, метил (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(4-метилпіримідин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, Перевагу серед сполук формули Іа, де R2 є Рп2, мають ті сполуки, де R9-cpTop, хлор, -CN або (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-{2-[6гідрокси, або R11 є -СНО, хлор, фтор, метил, ( d (ізопропіламшометил)піридин-2-іл]етил}-ЗНC6)anKin-NH-(CH2)P-, ди(Сі-С6)алкіл-М-(СН2)Р- або хіназолш-4-он, і ціаногрупа Найбільшу перевагу серед сполук фо(3)-6-фтор-2-[2-(2-метилтіазол-4-іл)вшіл]-3-(2рмули Іа, де R2 є Рп2, мають ті сполуки, де R9метилфеніл)-ЗН-хшазолш-4-он 11 фтор або -CN, або R -MeTnn, (Сі-Сб)алкіл-ІЧНІНШІ специфічні сполуки винаходу включають (CH2V, ди(Сі-Сб)алкіл-М-(СН2)р- або ціаногрупа (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, Перевагу серед сполук формули Іа, де R2гетероарил, мають ті сполуки, де зазначений гете(3)-2-[2-(2-диметиламшометил-тіазол-4роарил є або при необхідності заміщеним шестиіл)вініл]-6-фтор-3-(2-фторфеніл)-ЗН-хіназолш-4-он, членним гетероциклом, де "К" "L" і "М"-вуглець (3)-3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-[2-(2-метил(тобто піридин-2-іл), чи "К" і "L''-вуглець, а "М"-азот тіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (тобто піримідин-2-іл), або зазначений гетероарил (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(2-метил-тіазол-4є при необхідності заміщеним п'ятичленним гетеіл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, роциклом де "Т"-азот, "Р"-сірка, а "Q''-вуглець (тоб(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-ілто 1,3-тіазол-4-іл), чи "Т"-азот або сірка, "Q''-азот вініл)-ЗН-хіназолш-4-он, або сірка, а "Р"-вуглець (тобто 1,3-тіазол-2-іл), або (3)-3-(2-бром-феніл)-2-(2-піридин-2-іл-вшіл)"Т"-кисень, а "Р" і "Q''-вуглець (тобто фур-2-ил) ЗН-хіназолш-4-он, 2 Перевагу серед сполук формули Іа, де R є (3)-6-хлор-2-(2-піридин-2-іл-вшіл)-3-о-толіл-ЗНпри необхідності заміщеним шестичленним гетехіназолш-4-он, роциклом, в якому "К" "L" і "М"-вуглець (тобто пі(3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6-метилпіридин-2ридин-2-іл), мають ті сполуки, де R14-BOfleHb, іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, СНО, хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-МН-(СН2)о-, (3)-6-хлор-2-[2-(6-метилпіридин-2-іл)вшіл]-3-оди(Сі-Сб)алкіл-г\І-(СН2)р- або ціаногрупа, R 7толіл-ЗН-хіназолш-4-он, водень, -СНО, хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-іл(С-і-Сб)алкіл, ди(Сі-Сб)алкіл-І\І-(Сі-Сб)алкіл або етил)-ЗН-хшазолш-4-он, ціаногрупа, або R 5 або R16 незалежно -водень, (3)-6-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4СНО, хлор, фтор, метил або ціаногрупа Найбільдипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-піридин-2шу перевагу серед сполук формули Іа, де R2 є при карбальдепд, 16 15 61097 (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6карбальдепд, метиламінометилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш(3)-3-(2-бром-феніл)-2-[2-(64-он, діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш4-он, (3)-І\І-(6-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4дипдро-хіназолін-2-іл]-вініл}-піридин-2-ілметил)-г\І6-{2-[3-(2-бром-феніл)-6-фтор-4-оксо-3,4метил-ацетамід, дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-піридин-2(3)-6-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4ІЛМЄТИЛОВИЙ е с т е р (S)-OL(TOBOI КИСЛОТИ, дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-піридин-26-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4карбонітрил, дипдро-хіназолін-2-іл]-вініл}-піридин-2ілметиловий естер (З)-діетиламшо-оцтовоі кисло(3)-3-(2-фторфеніл)-2-(2-піридин-2-іл-вшіл)-ЗНти, хіназолш-4-он, (3)-3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-іл(3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6вініл)-ЗН-хіназолш-4-он, дифторметилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНхіназолш-4-он, (3)-3-(4-бром-2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6-метокси(3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6піридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолін-4-он, діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш(3)-2-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,44-он, дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-6-метилнікотинонітрил, (3)-І\І-(6-{2-[3-(2-хлорфеніл)-5-фтор-4-оксо-3,4дипдро-хіназолін-2-іл]-вініл}-піридин-2-ілметил)-г\І(3)-2-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4етил-ацетамід, дипдро-хіназолш-2-іл]-етил}-6-метилнікотинонітрил, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6фторметилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піримідин-2-іл(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6-піролідин-1етил)-ЗН-хшазолш-4-он, іл метил піридин-2-іл)-етил]-ЗН-хшазолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)вініл]-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6-{[етил-(2-пдроксиетил)-аміно]-метил}-піридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗН(3)-2-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4хіназолш-4-он, дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-нікотинонітрил, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-{2-[6(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-{6-[(3-метил(ізопропіламіно-метил)-піридин-2-іл]-вшіл)-ЗНбутиламшо)-метил]-піридин-2-іл}-етил)-ЗНхіназолш-4-он, хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-{2-[6-(2-метил(3)-2-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4піперидин-1-ілметил)-піридин-2-іл]-вшіл}-ЗНдипдро-хіназолш-2-іл]-етил}-нікотинонітрил, хіназолш-4-он, (3)-2-(2-(6-хлор-4-оксо-3-о-толіл-3,4-дипдрохіназолін-2-іл)вшіл]-бензонітрил, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6етоксиметилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗН(3)-2-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4хіназолш-4-он, дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-4-метил-бензонітрил, (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-{2-[6-(2,5-дипдро-пірол(3)-3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-[2-(61-ілметил)-піридин-2-іл]-вшіл}-6-фтор-ЗНпдроксиметилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, хіназолш-4-он, і (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-{2-[6-(4-метил(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6-піролідин-1піперидин-1-ілметил)-піридин-2-іл]-вшіл}-ЗНіл метил піридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он хіназолш-4-он, Даний винахід також стосується фармацевти(3)-6-бром-2-[2-(6-метилпіридин-2-іл)вініл]-3-очних композицій для лікування або профілактики толіл-ЗН-хіназолш-4-он, захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплан(3)-6-бром-2-(2-піридин-2-іл-вшіл)-3-о-толілтації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинЗН-хіназолш-4-он, ного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, (3)-6-фтор-3-(2-фторфеніл)-2-(2-піридин-2-ілхореї Хантінгтона, латерального амютрофічного вініл)-ЗН-хіназолш-4-он, склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, (3)-3-(2-хлорфеніл)-6-метил-2-(2-піридин-2-ілперинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумоввініл)-ЗН-хіназолш-4-он, леної странгуляцією, хірургічним втручанням, вди(3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6ханням диму, асфіксією, утепленням, удушенням, диметиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-фтор-ЗНелектротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алхіназолш-4-он, коголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейрона(3)-6-фтор-3-(2-фторфеніл)-2-[2-(6льного ураження, толерантності до опіатів, хронічметилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, ної залежності (такої як алкоголізм і наркотична (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-[2-(6-{[(2-диметиламшозалежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікоетил)-метил-аміно]-метил}-піридин-2-іл)вшіл]-5тинову), ідюпатичної і медикаментозне індукованої фтор-ЗН-хіназолш-4-он, хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спа(3)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-[2-(6змів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, пдроксиметилпіридин-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, 6-{2-[3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тридипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-піридин-2воги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавця, яка ІЛМЄТИЛОВИЙ е с т е р (S)-OL(TOBOI КИСЛОТИ, містить сполуку формули Іа, ефективну для ліку(3)-6-{2-[3-(2-бром-феніл)-6-фтор-4-оксо-3,4вання чи профілактики зазначених захворювань та дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}-піридин-2 18 17 61097 фармацевтичне прийнятний носій опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і Даний винахід також стосується способу лікунабряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетривання або профілактики захворювань, вибраних з мання сечі, психозу, судоми, хронічного або гостцеребральних розладів внаслідок кардіального рого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропашунтування та трансплантації, інсульту, церебратм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої льної ішемії, травми спинного мозку, травми голодискінезм, у ссавця, що полягає у введені ссавцю, ви, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, лащо потребує такого лікування або профілактики, терального амютрофічного склерозу, епілепсії, такої КІЛЬКОСТІ сполуки формули Іа, яка є ефективСНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, ною для антагоністичного впливу на АМРАгіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, рецептори хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або Сполуки даного винаходу включають всі степередозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, реоізомери і всі оптичні ізомери сполук формули І гіпоглікемічного нейронального ураження, толера(наприклад, R і S енантюмери), а також рацемічні, нтності до опіатів, хронічної залежності (такої як діастереомерні та ІНШІ суміші таких ізомерів алкоголізм і наркотична залежність, включаючи Сполуки даного винаходу можуть містити опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і олефіноподібні ПОДВІЙНІ зв'язки За наявності таких медикаментозне індукованої хвороби Паркінсона і зв'язків сполуки даного винаходу існують в цис і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетритранс конфігураціях, а також як суміші останніх мання сечі, психозу, судоми, хронічного або гостЯкщо не вказано інакше, алкільні групи, що тут рого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропамаються на увазі, так само, як і алкільні частини тм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої інших груп, що тут маються на увазі (наприклад, дискінезм, у ссавця, що полягає у введені ссавцю, алкокси), можуть бути ЛІНІЙНИМИ ЧИ розгалуженищо потребує такого лікування або профілактики, ми, а також вони можуть бути циклічними (наприсполуки формули Іа, яка є ефективною для лікуклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил чи вання чи профілактики зазначених захворювань циклогексил) або бути ЛІНІЙНИМИ ЧИ розгалуженими і містити ЦИКЛІЧНІ групи Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або профілактики Якщо не вказано інакше, під галогенами мазахворювань, вибраних з церебральних розладів ються на увазі фтор, бром, хлор чи йод внаслідок кардіального шунтування та транспланЖирні лінії у формулах Іа і ІЬ, зображених нитації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинжче, вказують, що атоми, виділені жирним шрифного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, том, та приєднані до них групи стерично обмежені хореї Хантінгтона, латерального амютрофічного таким чином, що розташовуються або ортогональсклерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, но над площиною хіназолінонового кільця, або перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовортогонально під площиною хіназолінонового кіленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдильця Стеричне обмеження спричинене бар'єром ханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, ротаційної енергії, створеним замісником R , який електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алзапобігає ВІЛЬНІЙ ротації навколо одинарного зв'язкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронака що з'єднує хіназолінонове кільце з фенільним льного ураження, толерантності до опіатів, хроніч(RJ, R6, R7, R*,) кільцем ної залежності (такої як алкоголізм і наркотична В сполуках формули Іа, групи R5 і R6 стерично залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікообмежені таким чином, що розташовуються ортотинову), ідюпатичної і медикаментозне індукованої гонально над площиною хіназолінонового кільця, хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спатоді, як саме кільце розташовується з ВІНІЛЬНОЮ змів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, групою праворуч від хіназолінонового кільця Спохронічного або гострого болю, ушкодження ока, луки формули Іа позначені як ті, що мають (S)ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, триізомерію В сполуках формули ІЬ, що є дзеркальвоги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавця, що місними відображеннями сполук формули Іа і зобратить ефективну для антагоністичного впливу на жені нижче, групи R5 і R6 стерично обмежені таким АМРА-рецептори КІЛЬКІСТЬ сполуки формули Іа, та чином, що розташовуються ортогонально над фармацевтичне прийнятний носій площиною хіназолінонового кільця, тоді, як ВІНІЛЬна група розташовується ліворуч від хіназоліноноДаний винахід також стосується способу лікувого кільця Сполуки формули ІЬ позначені як ті, вання або профілактики захворювань, вибраних з що мають (R)-i3OMepihD Сполукам формули Іа знацеребральних розладів внаслідок кардіального чною мірою властива повна активність антагоністів шунтування та трансплантації, інсульту, церебраАМРА-рецепторів, тоді як сполуки формули ІЬ ісльної ішемії, травми спинного мозку, травми голототно позбавлені активності антагоністів АМРАви, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, ларецепторів терального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, Докладний опис винаходу гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, Сполуки формули Іа можуть бути отримані згіхірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксідно способів, зображених на Схемі 1 В Схемі реа2 5 єю, утопленням, удушенням, електротравмою або кцій і обговоренні після неї К, L, VI, Р, QL T, R , R , 14 рі£ 1 р17 6 передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, R° Р' R° Р R R R R їх , гх , гх , гх , гіпоглікемічного нейронального ураження, толераPh2, n, m і р, якщо не вказано інакше, означають нтності до опіатів, хронічної залежності (такої як те, що зазначено вище для формули Іа алкоголізм і наркотична залежність, включаючи а 19 СХЕМА 1 61097 20 СХЕМА 2 VI R * I! ft* 61097 21 СХЕМА 3 II VIII 22 формули III за допомогою реакції з депдратуючим агентом в присутності каталізатора, в сухому реакційно-шертному розчиннику Придатні депдратуючі агенти включають оцтовий ангідрид, фосфористий дициклогексилкарбодиіміду пентоксид і ацетилхлорид, перевага надається оцтовому ангідриду Придатні каталізатори включають натрію чи калію ацетат, оцтову кислоту, р-толуенсульфонову кислоту або ефірат трифтористого бору, перевага надається натрію ацетату Придатні розчинники включають діоксан, толуен, диглім або дихлоретан, перевага надається діоксану Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 80°С до приблизно 110°С протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно при температурі приблизно 100°С протягом приблизно від 3 до 10 годин В якості альтернативи, сполука формули V може бути прямо перетворена в сполуку формули IN шляхом реакції з оцтовим ангідридом за присутності кислого каталізатора в розчиннику Придатні кислі каталізатори включають оцтову кислоту, сірчану кислоту або р-толуенсульфонову кислоту, перевага надається оцтовій кислоті Придатні розчинники включають оцтову кислоту, толуен або ксилен, перевага надається оцтовій кислоті Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 20 °С до приблизно 150°С протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 10 годин, переважно при температурі приблизно 120°С протягом приблизно від 2 до 5 годин Сполука формули III, отримана одним із зазначених способів, реагує з аміном формули R5 R * Схема 1 стосується отримання сполук формули Іа чи ІЬ із сполук формули V Сполуки формули V можуть бути придбані в комерційній мережі або отримані за допомогою методик, добре відомих середнім фахівцям в даній галузі Сполука формули V може бути перетворена в ацетамід формули IV за допомогою реакції з ацетилхлоридом чи оцтовим ангідридом за присутності основи в реакційно-шертному розчиннику Придатні розчинники включають метиленхлорид, дихлоретан, тетрапдрофуран і діоксан, перевага надається метиленхлориду Придатні основи включають триалкіламіни такі, як триетиламш і трибутиламш, диметиламшопіридин і калію карбонат, перевага надається триетиламіну Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 0°С до приблизно 35°С протягом від приблизної години до приблизно 10 годин, переважно при температурі приблизно 25°С протягом приблизно 3 годин Ацетамід формули IV циклізується в сполуку 1 МИ: в полярному протонному розчиннику в присутності кислого каталізатора для утворення сполуки формули II Кислі придатні каталізатори включають оцтову кислоту, р-толуенсульфонову кислоту або сірчану кислоту, перевага надається оцтовій кислоті Придатні полярні протонні розчинники включають оцтову кислоту, метанол, етанол чи ізопропанол, перевага надається оцтовій кислоті Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 20°С до приблизно 117°С протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно при температурі приблизно 117°С протягом приблизно 6 годин В якості альтернативи, сполука формули IV може бути прямо перетворена в сполуку формули II шляхом реакції з депдратуючим агентом, аміном формули VIII, і основою в реакційно інертному розчиннику Придатні депдратуючі агенти включають фосфористий трихлорид, фосфористий оксихлорид, фосфористий пентахлорид або тюнілхлорид, перевага надається фосфористому трихлориду Придатні основи включають піридин, лутидин, диметиламшопіридин, триетиламш або N-метилморфолш, перевага надається піридину Придатні розчинники включають толуен, циклогек 24 23 61097 сан, бензен або ксилен, перевага надається толуяк метанол, етанол, THF, діоксан або етилацетат, ену За певних умов, коли з'єднувані реагенти є при тискові від приблизно 1 до приблизно 5 атморідинами, реакцію можна проводити без розчиннисфер і температурі від приблизно 10°С до приблика Температура вищевказаної реакції знаходиться зно 60°С, як описано в Catalytic Hvdrogenation in в межах від приблизно 50°С до приблизно 150°С Organic Synthesis Paul Rylander, Academic Press протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 Inc , San Diego, 1979, pp 31-63 Наступним умовам годин, переважно при температурі приблизно віддається перевага Pd на вуглеці, етилацетат 110°С протягом приблизно 4 годин при температурі 25°С і тискові газу водню 15-60 фунт/кв дюйм [psi (pounds per square mch-фунт/кв Сполука формули II реагує з альдегідом фор2 дюйм)=6894,757Па] Цей метод також дозволяє мули R CHO в присутності каталізатора і депдравводити ізотопи водню (наприклад, дейтерій, тритуючого агента в придатному розчиннику для 2 тій) шляхом заміни И-А на ЬІ2 чи И-А у вищеописаутворення сполуки формули І, де додаткова риска ній процедурі означає подвійний зв'язок Придатні каталізатори включають цинку хлорид, натрію ацетат, алюмінію Сполуки формули І можуть бути розділені на хлорид, олова хлорид або ефірат трифтористого сполуки формул Іа та ІЬ за допомогою Рідинної бору, перевага надається цинку хлориду або наХроматографії Високого Тиску (РХВТ, англ HPLCтрію ацетату Придатні депдратуючі агенти вклюHigh Pressure Liquid Chromatography) з викорисчають оцтовий ангідрид, ангідрид метансульфокитанням хіральних колонок РХВТ і елюції ВІДПОВІДслоти, трифтороцтовий ангідрид або ангідрид НИМ розчинником Середньому спеціалістові в дапропюнової кислоти, перевага надається оцтовому ній галузі зрозуміло, що для розділення окремих ангідриду Придатні полярні розчинники включаатропізомерів можуть бути використані багато тиють оцтову кислоту, діоксан, диметоксиетан або пів інструментів, колонок та елюентів Придатне пропюнову кислоту Температура вищевказаної обладнання для РХВТ включає LC SpiderLmg®, реакції знаходиться в межах від приблизно 60°С Waters 4000®, Hewlett Packard 1050® і Analytical до приблизно 100°С протягом від приблизно ЗО Grade Thermo Separation Products HPLC Придатна хвилин до приблизно 24 годин, переважно при установка для РХВТ конфігурується згідно метотемпературі приблизно 100°С протягом приблизно дик, добре відомих середнім фахівцям в даній гаЗ годин лузі Така конфігурація незмінно включає насос, нагнітальний отвір і детектор Придатні хіральні Сполуки формули І, де додаткова риска ознаколонки можуть бути придбані попередньо заповчає простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути неними або можуть бути заповнені середнім спеотримані шляхом гідрогенізації ВІДПОВІДНИХ сполук, ціалістом в даній галузі Придатні хіральні колонки де додаткова риска означає подвійний зв'язок вугвключають хіральні ОА, OD, OG, AD і AS колонки, лець-вуглець, з використанням стандартних метоякі можуть бути придбані у Chiral Technologies Inc , дик, що добре ВІДОМІ спеціалістам в даній галузі 730 Spnngdale Drive, PO Box 564, Exton, PA 19341 Наприклад, усунення подвійного зв'язку може бути Середній спеціаліст в даній галузі належно оцінить здійснене за допомогою газу водню (ЬЬ), з викорите, що багато інших хіральних колонок, придбаних станням каталізаторів таких, як паладій на вуглеці у інших постачальників, будуть придатними для (Pd/C), паладій на сульфаті барію (Pd/BaSO4), розділення ізомерів даного винаходу Наповнювач платина на вуглеці (Pt/C) або також може бути придбаний з різними розмірами трис(трифенілфосфш)родійхлорид (каталізатор зерен Розмір зерен, придатний для препаративВілкінсона), а придатному розчиннику такому, як ного розділення-приблизно 20 мікрон в діаметрі метанол, етанол, THF, діоксан або етилацетат, Розмір зерен, придатний для аналітичного роздіпри тискові від приблизно 1 до приблизно 5 атмолення-приблизно 10 мікрон в діаметрі сфер і температурі від приблизно 10°С до приблизно 60°С, як описано в Catalytic Hvdrogenation in Organic Synthesis Paul Rylander, Academic Press Inc , San Diego, 1979, pp 31-63 Наступним умовам віддається перевага Pd на вуглеці, етилацетат при температурі 25°С і тискові газу водню 1520фунт/кв дюйм [psi (pounds per square inchфунт/кв дюйм)=6894,757Па] Цей метод також дозволяє вводити ізотопи водню (наприклад, дейтерій, тритій) шляхом заміни 1Нг на И-А чи 3Нг у вищеописаній процедурі Сполуки формули І, де додаткова риска означає простий зв'язок вуглецьвуглець, можуть бути отримані шляхом гідрогенізації ВІДПОВІДНИХ сполук, де додаткова риска означає подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, що добре ВІДОМІ спеціалістам в даній галузі Наприклад, усунення подвійного зв'язку може бути здійснене за допомогою газу водню (Нг), з використанням каталізаторів таких, як паладій на вуглеці (Pd/C), паладій на сульфаті барію (Pd/BaSO4), платина на вуглеці (Pt/C) або трис(трифенілфосфш)родійхлорид (каталізатор Вілкінсона), а придатному розчиннику такому, Сполуки формули І, де присутня основна група, також можуть бути розділені шляхом обробки енантюмерно чистою кислотою, в придатному розчиннику, для утворення діастереомерних солей, що піддаються розділенню Придатні енантіомерно чисті кислоти включають камфорсульфонову кислоту, винну кислоту (та и ПОХІДНІ), манделову кислоту та молочну кислоту Придатні розчинники включають спирти такі, як етанол, метанол і бутанол, толуен, циклогексан, ефір і ацетон В якості альтернативи, сполука формули V може бути перетворена в сполуку формули II згідно способів, описаних в Схемі 2 Сполука формули II, утворена таким чином, може бути перетворена в сполуку формули І згідно способів Схеми 1 Згідно Схеми 2, сполука формули V реагує із зв'язуючим реагентом, аміном формули VIII, описаним вище, і основою в реакційно-шертному розчиннику для отримання сполуки формули VI Прикладами придатних зв'язуючих реагентів, які активують карбоксильну функціональність є дициклогексилкар 26 25 61097 бодиімід, І\І-3-диметиламінопропіл-І\Ізворотному додаванню Стримана реакційна суміш перемішується протягом від приблизно 15 етилкарбодиімід, 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2хвилин до приблизно 1 години, переважно протядипдрохшолін (ЕЕДХ, англ EEDQ), карбонілдиігом приблизно ЗО хвилин, при температурі від мідазол (КДІ, англ GDI) і диетилфосфорилціанід приблизно -100°С до приблизно 0°С, переважно Придатні основи включають диметиламшопіридин при температурі приблизно -78°С, і потім залиша(ДМАП, англ DMAP), пдроксибензотріазол (ГБТ, ється для прогрівання до температури навколишангл НВТ) або триетиламш, перевага віддається нього середовища В реакції 2 Схеми 3, сполука диметиламшопіридину Зв'язування здійснюється формули VIII перетворюється у відповідну сполуку в інертному розчиннику, переважно апротонному формули І шляхом реагування VIII з депдратуюрозчиннику Придатні розчинники включають ацечим агентом, таким яктрифтороцтовий ангідрид, в тонітрил, дихлорметан, дихлоретан і диметилфосухому реакційно інертному розчиннику, такому як рмамід Серед розчинників перевага віддається діоксан, толуен, диглім або дихлоретан, перевага дихлорметану Температура вищевказаної реакції віддається діоксану Реакційна суміш перемішузагалом знаходиться в межах від приблизно -30°С ється при температурі від приблизно 0°С до придо приблизно 80°С, переважно від приблизно 0°С близно 50°С, переважно при кімнатній температудо приблизно 25°С рі, протягом від приблизно 1 години до приблизно Сполука формули VI перетворюється в сполу14 годин, переважно протягом приблизно 12 гоку формули VII шляхом реакції з ацетилхлоридом дин або оцтовим ангідридом в присутності основи у реакційно-шертному розчиннику Придатні розчинники включають метиленхлорид, тетрапдрофуран і хлороформ, перевага віддається метиленхлориду Придатні основи включають триалкіламіни такі, як триетиламш і трибутиламш, диметиламшопіридин і калію карбонат, перевага віддається триетиламшу Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 0°С до приблизно 35°С протягом від приблизно 1 години до приблизно 10 годин, переважно при температурі приблизно 30°С протягом приблизно 3 годин Сполука формули VII циклізується в сполуку формули II за допомогою реакції з трифенілфосфшом, основою і діалкілазокарбоксилатом в реакційно-шертному розчиннику Придатні основи включають піридин, триетиламш і 4диметиламшопіридин, перевага віддається 4диметиламшопіридину Придатні розчинники включають диметилформамід, тетрапдрофуран і діоксан, перевага віддається діоксану Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 25°С до приблизно 125°С протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно при температурі приблизно 100°С протягом приблизно від 8 до 15 годин Сполука формули II може бути перетворена в сполуку формули Іа згідно методу, описаного в Схемі 1 Сполуки формули II також можуть бути отримані згідно способів, описаних в Miyashita, et al Heterocvcles 42, 2,691-699(1996) В Схемі 3 сполуки формули II перетворюється у відповідну сполуку формули VIII шляхом реагування II із основою, такою як ЛІТІЮ диїзопропіламід, в полярному апротонному розчиннику, як, наприклад, тетрапдрофуран Розчин перемішується при температурі від приблизно -100°С до приблизно 0°С, переважно при температурі приблизно -78°С, протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно протягом приблизно ЗО хвилин Таким чином отриманий аніонний продукт реагує з тетрапдрофурановим розчином альдегіду формули R2CHO Розчин альдегіду може бути доданий до аніонного розчину (нормальне додавання) або аніонний розчин може бути доданий до розчину альдегіду (зворотне додавання) За умови, що обидва методи можуть бути використані для отримання сполуки формули VIII, перевага віддається Сполуки формули І, де додаткова риска означає простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути отримані шляхом гідрогенізації ВІДПОВІДНИХ сполук, де додаткова риска означає подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, що добре ВІДОМІ спеціалістам в даній галузі Наприклад, усунення подвійного зв'язку може бути здійснене за допомогою газу водню (ЬЬ), з використанням каталізаторів таких, як паладій на вуглеці (Pd/C), паладій на сульфаті барію (Pd/BaSO4), платина на вуглеці (Pt/C) або трис(трифенілфосфш)родійхлорид (каталізатор Вілкшсона), а придатному розчиннику такому, як метанол, етанол, THF, діоксан або етилацетат, при тискові від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер і температурі від приблизно 10°С до приблизно 60°С, як описано в Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis Paul Rylander, Academic Press Inc , San Diego, 1979, pp 31-63 Наступним умовам віддається перевага Pd на вуглеці, етилацетат при температурі 25°С і тискові газу водню 1520фунт/кв дюйм [psi (pounds per square inchфунт/кв дюйм)=6894,757Па] Цей метод також дозволяє вводити ізотопи водню (наприклад, дейтерій, тритій) шляхом заміни 1Нг на И-А чи 3Нг у вищеописаній процедурі Якщо не вказано інакше, тиск в кожній із вищевказаних реакцій не є критичним Загалом, реакції перебігають при тискові від приблизно 1 атмосфери до приблизно трьох атмосфер, переважно при атмосферному тискові (приблизно одна атмосфера) Якщо Р2-гетероарил, то середньому спеціалістові в даній галузі зрозуміло, що гетероарил вибирається із групи, в яку входять піридин-2-іл, 1,3піразин-4-іл, 1,4-піразин-З-іл, 1,3-піразин-2-іл, пірол-2-іл, 1,3-імідазол-4-іл, 1,3-імідазол-2-іл, 1,3,4триазол-2-іл, 1,3-оксазол-4-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3-тіазол-4-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-Зіл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, фур-2-іл, 1,3-оксазол-5-іл і 1,3,4-оксадіазол-2-іл, де вказаний гетероарил може бути при необхідності заміщений щонайбільше трьома замісниками в положенні будь-якого з атомів, здатних утворювати додатковий зв'язок Сполуки формули Іа, які за звичайних умов є основними, здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними та 28 27 61097 органічними кислотами Хоча такі солі повинні бурозлади після чи внаслідок хірургічних втручань в ти фармацевтичне допустимими для введення умовах штучного кровообігу та обхідного шунтутваринам, на практиці часто необхідно спочатку вання, інсульт, церебральна ішемія, спинномозкоізолювати сполуку формули Іа із реакційної суміші ва травма, травма голови,хвороба Альцгеймера, як фармацевтичне недопустиму сіль, а потім просхорея Гентінгтона, бічний амютрофічний склероз, то перетворити останню назад у вільну основну епілепсія, СНІД-індукована деменція, перинатальсполуку шляхом обробки лужним реагентом, із на ГІПОКСІЯ, ГІПОКСІЯ (як, наприклад, спричинена наступнім перетворенням вільної основи у фармастрангуляцією, хірургічними втручаннями, вдиханцевтичне допустиму кислотно-адитивну сіль Кисням диму, асфіксією, утепленням, задушенням, лотно-адитивні солі основних сполук даного винаелектротравмою або передозуванням наркотиків ходу легко отримувались шляхом обробки чи алкоголю), зупинка серця, гіпоглікемічне нейроосновної сполуки масово-еквівалентною КІЛЬКІСТЮ нальне ураження, толерантність до опіатів, лікупевної мінеральної чи органічної кислоти в серевання залежностей (таких як алкоголізм і наркомадовищі водного розчинника чи в придатному органія, включаючи опійну, кокаїнову наркоманію та нічному розчиннику, такому як метанол чи етанол нікотинову залежність), ідюпатична та медикаменНеобхідна суха речовина солі отримувалась шлятозне індукованахвороба Паркінсона або набряк хом ретельного випарювання розчинника мозку, м'язові судоми, мігрень, нетримання сечі, психоз, судоми, хронічний або гострий больовий Кислоти, що застосовуються для отримання синдром, ушкодження очного яблука, ретинопатія, фармацевтичне прийнятних кислотно-аддитивних нейропатія СІТКІВКИ, шум у вухах, тривога, блювансолей основних сполук цього винаходу, є такими, ня і пізня дискінезія що утворюють нетоксичні кислотно-аддитивні солі, тобто солі, які містять фармакологічно допустимі In vitro та in vivo активність сполук винаходу як аніони, а саме -хлористоводнева, бромистоводнеантагоністів АМРА-рецепторів може бути визначева, йодистоводнева, нітратна, сульфатна або біна методами, доступними середнім спеціалістам в сульфатна, фосфатна або кисла фосфатна, ацеданій галузі Одним із методів визначення активтатна, лактатна, цитратна або кисла цитратна, ності сполук винаходу є інгібування пентилентеттартратна або бітартратна, сукцинатна, малеатна, разол (ПТЗ)-шдукованих нападів Іншим методом фумаратна, глюконатна, сахаратна, бензоатна, визначення активності сполук винаходу є блокуметансульфонатна і памоатна [тобто 1,1'-метиленвання захоплення 45 Са 2+ , індукованого активацією біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] солі АМРА-рецепторів Сполуки формули Іа, що за звичайних умов Специфічний метод визначення активності проявляють кислотні властивості, здатні утворюсполук винаходу по інгібуванню пентилентетразол вати основні солі з різними фармакологічно при(ПТЗ)-шдукованих нападів може бути проведений йнятними катіонами Як приклад можна навести згідно наступної методики Цей аналіз визначає солі лужних чи лужноземельних металів і зокрема, здатність сполук блокувати напади ісмерть, сприсолі натрію і калію Всі ці солі готуються за загальчинені ПТЗ Критеріями, що беруться до уваги, є ноприйнятими методиками ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО прихований період до початку тонічних і ТОНІЧНИХ застосовуються в якості реагентів для отримання нападів тасмерті IDso визначаються виходячи із фармацевтичне прийнятних основних солей цього відсотку захищеності винаходу, є такими, що формують нетоксичні осОб'єктами експериментів виступають самці новні солі із описаними тут кислими сполуками мишей CD, отримані від Charles River, які важать формули І Ці нетоксичні основні солі включають 14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестуванПОХІДНІ таких фармацевтичне прийнятних катіонів ня Мишей утримують по 13 в КЛІТЦІ за стандартяк натрій, калій, кальцій і магній, і т д Ці солі моних лабораторних умов при світловому циклі Світжуть бути легко отримані шляхом обробки ВІДПОВІло Темрява/7 00 19 00, протягом щонайменше 7 ДНИХ кислих сполук водним розчином, що містить днів до експерименту, їжа і вода доступні ad libitum необхідний фармацевтично прийнятний катіон, із до початку тестування наступнім випарюванням отриманого розчину до Всі сполуки вводяться в об'ємі 10мл/кг Носій сухого стану , переважно під зниженим тиском В препарату залежить від розчинності сполуки, але якості альтернативи, вони також можуть бути скринінг типово проводиться з використанням фіотримані шляхом змішування розчинів кислих спозіологічного розчину, дистильованої води або сулук у нижчих спиртах і алкоксиду потрібного лужміші емульфор диметилсульфоксид фізрозного металу, з наступнім випарюванням отриманочин/5 5 90 (5% емульфору, 5% ДМСО го розчину до сухого стану так само, як і в (диметилсульфоксид) і 90% фізіологічного розчипопередньому випадку В будь-якому випадку, ну) в якості ІН'ЄКЦІЙНОГО розчинника переважно задіються стехіометричні КІЛЬКОСТІ реаМишам вводять досліджувану сполуку або гентів для забезпечення повноти реакції з максирозчинник (внутрішньоочеревинно, підшкірне або мальним виходом потрібного кінцевого продукту per os) і розміщують в плексигласових клітках групами по п'ять В заздалегідь визначений час після Сполуки формули Іа і їхні фармацевтично цих ІН'ЄКЦІЙ, мишам здійснюють ІН'ЄКЦІЮ ПТЗ (внутприйнятні солі (надалі також позначені як активні рішньоочеревинно, 120мг/кг) і розміщують в індисполуки винаходу) є придатними для лікування відуальних плексигласових клітках Критеріями, нейродегенаративних та пов'язаних з травмою що беруться до уваги протягом цього п'яти хвиЦНС захворювань і є сильнодіючими антагоністалинного тестового інтервалу, є (1) прихований ми АМРА-рецепторів Таким чином активні сполуки період до початку тонічних нападів, (2) приховавинаходу можуть бути використані для лікування ний період до початку ТОНІЧНИХ нападів, та (3) причи профілактики таких захворювань, як мозкові 30 29 61097 хований період досмерті Групи, яким вводилась тить 0,1% трипсину Потім тканина розтирається з досліджувана речовина, порівнюються із групами, використанням пастерівської піпетки з малим діаяким вводився розчинник, за допомогою тестів метром отвору Суспензія клітин переноситься Крускал-Уолліс Анова (Kruskal-Walhs Anova) та планшети для тканинних культур на 96 лунок, поМанн-Уітні Ю (Mann-Whitney U) (Statview) Відсоток критих ПОЛІ-О-ЛІЗИНОМ, в КІЛЬКОСТІ 105 клітин на захищеності підраховується для кожної групи (КІлунку Поживне середовище складається з МініЛЬКІСТЬ об'єктів, що не подавали ознак нападів мально Необхідного Середовища (МНС), із солями чисмерті протягом 300с) по кожному критерію Юбо Ерла, 10% термічно шактивованої фетальної бивизначаються за допомогою аналізу протидії чачої сироватки, 2мМ L-глутамшу, 21 мМ глюкози, (Biostat) пеніцилін-стрептоміцином (100ОД намл) і 25мМ КСІ Через 24 години поживне середовище заміІншим методом визначення активності сполук нювалось свіжим поживним середовищем, що місє визначення впливу сполук на рухову координатить ЮмкМ цитозинарабшозиду для пригнічення цію у мишей Ця активність може бути визначена поділу клітин Культури повинні використовуватись згідно наступної методики при 6-8DIV Об'єктами експериментів виступають самці 45 2+ мишей CD, отримані від Charles River, які важать Захоплення Са індуковане активацією 14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестуванАМРА-рецепторів ня Мишей утримують по 13 в КЛІТЦІ за стандартВплив речовин на індуковане активацією АМних лабораторних умов при світловому циклі світРА-рецепторів захоплення 4 5 Са 2 + може бути досліло темрява/7 00 19 00, протягом щонайменше 7 джене на культурах зернистих клітин мозочку щуднів до експерименту, їжа і вода доступні ad libitum рів Культури в 96-лункових планшетах до початку тестування попередньо шкубуються протягом приблизно З годин в поживному середовищі без сироватки і Всі сполуки вводяться в об'ємі 10мл/кг Носій потім протягом 10 хвилин у вільному від Мд2+ збапрепарату залежить від розчинності сполуки, але лансованому сольовому розчині (вмМ 120 NaCI, 5 скринінг типово проводиться з використанням фіКСІ, 0,33 NaH2PO4, 1,8 СаСІ2, 22,0 глюкози і 10,0 зіологічного розчину, дистильованої води або суHEPES при рН 7,4), що містить 0,5мМ DTT, ЮмкМ міші емульфор диметилсульфоксид фізрозгліцину і досліджувану речовину в двократній кінчин/5 5 90 (5% емульфору, 5% ДМСО цевій концентрації Реакція запускається швидким (диметилсульфоксид) і 90% фізіологічного розчидодаванням рівного об'єму збалансованого сольону) в якості ІН'ЄКЦІЙНОГО розчинника вого розчину, що містить ЮОмкМ агоніста АМРААпарат, що використовується в цьому дослірецепторів каїнової кислоти і 4 5 Са 2 + (кінцева спедженні, складається із набору з п'яти дротяних цифічна активність 250Кі/ммоль) Через 10 хвилин сіток квадратної форми, розмірами 13,34x13,34см, при 25°С, реакція зупиняється шляхом аспірації підвішених за допомогою дротяних спиць довжи4 Са2+-вмісного розчину і п'ятикратним споліскуною 11,43см до стовпа довжиною 165,1см, підняванням клітин в крижаному збалансованому сотого над поверхнею лабораторного стола на льовому розчині без кальцію і з 0,5мМ EDTA Клі38,1см Ці дротяні сітки квадратної форми могли тини потім лізуються шляхом інкубації протягом перевертатися догори дном ночі в 0,1% Tnton-X100 і після цього в лізаті визнаМишам вводять досліджувану сполуку або чають радіоактивність Всі протестовані сполуки розчинник (внутрішньоочеревинно, підшкірне або винаходу мали ICso менші ніж500нМ per os) і розміщують в плексигласових клітках групами по п'ять В заздалегідь визначений час після Препарати даного винаходу можуть бути ствоцих ІН'ЄКЦІЙ, мишей розташовували на дротяних рені традиційними способами з використанням сітках і перевертали так, що вони знаходились в одного чи більше фармацевтичне прийнятних носіпідвішеному догори ногами стані Протягом тестоїв Таким чином, активні сполуки винаходу можуть вого інтервалу в одну хвилину миші оцінювались 0 входити в склад препаратів для орального, буккаякщо вони падали із сітки, 1 - якщо продовжували льного, штраназального, парентерального (тобто висіти догори ногами, або 2 - якщо перелазили внутрішньовенного, внутрішньом'язового чи підзнову на верх сітки Групи, яким вводилась дослішкірного) або ректального застосування, або у джувана речовина, порівнюються із групами, яким формі, придатній для застосування шляхом інгавводився розчинник, за допомогою тестів Kruskalляції чи інсуфляцм Walhs та Mann-Whitney U (Statview) Для орального застосування, фармацевтичним засобам можна надати форми, наприклад, Специфічний метод визначення блокування таблеток чи капсул, виготовлених традиційними індукованого активацією АМРА-рецепторів захопзасобами, з фармацевтичне прийнятними наповлення 4 5 Са 2 + описано нижче нювачами, такими як в'яжучі агенти (наприклад, Первинні культури нейронів попередньо желатинізований кукурудзяний крохПервинні культури зернистих нейронів мозочку маль, полівшілпіролідон чи пдроксипропілметилщура готуються як описано Parks, Т N , Artman, целюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, дріL D , Alasti, N , і Nemeth, E F , Modulation of Nбнокристалічна целюлоза чи кальцію фосфат), methvl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In змазуючі речовини (наприклад, магнію стеарат, Cvtosohc Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule тальк чи дюксид кремнію), дезштегранти (наприCells Brain Res 552, 13-22 (1991) Згідно цього клад, картопляний крохмаль чи натрійгліколят кроспособу, мозочки видаляються у щурів CD віком 8 хмалю) або зволожуючі речовини (наприклад, наднів, подрібнюються на шматочки розміром 1мм трію лаурилсульфат) Таблетки можуть бути шкубуються протягом 15 хвилин при 37°С у вільпокриті добре відомими методами РІДКІ засоби ному від кальцію та магнію розчині Тіроде, що міс 32 31 61097 для орального застосування можуть бути у формі, дньостатистичної дорослої людини, розроблені наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або переважно таким чином, що кожна контрольована вони можуть бути представлені у вигляді сухої доза аерозолю містить від 20мкг до ЮООмкг споречовини для розбавлення з водою чи іншим прилуки винаходу Загальна добова доза при застосуйнятним носієм перед вживанням Такі рідкі засоби ванні аерозолю буде в межах від ЮООмкг до Юмг можуть бути приготовані традиційними засобами з Застосування може здійснюватися кілька разів на фармацевтичне прийнятними присадками, такими день, наприклад, 2, 3, 4 чи 8 разів, для прикладу, як суспендуючі агенти (наприклад, сорбітоловий 1, 2, або 3 дози щоразу сироп, метилцелюлоза чи пдрогенізовані харчові Наступні Приклади ілюструють приготування жири), емульгатори (наприклад, лецитин чи акасполук даного винаходу Придбані реагенти викоція), не водними розчинниками (наприклад, мигдаристовувались без додаткової очистки Точки плалева олія, ефіри жирних кислот чи етиловий влення невиправлені Всі дані ЯМР записані, якщо спирт) і консерванти (наприклад, метил- чи пропілне зазначено інакше, при 250, 300 чи 400МГц в р-пдроксибензоат або сорбінова кислота) дейтерохлороформі, наведені в частках на мільйон (6) і співвіднесені до дейтерій-пригнічуваного Для буккального застосування сполуки можуть сигналу із придатного розчинника Для зручності бути у формі таблеток або пластинок, виготовлета з метою підвищення продуктивності безводні них традиційним способом реакції проводились в сухому скляному посуді, з Активні сполуки винаходу можуть бути у форбезводними розчинниками та в інертній атмосфемах для парентерального застосування шляхом рі Якщо не вказано інакше, всі реакції перемішуІН'ЄКЦІЙ, ВКЛЮЧНО З використанням традиційних валися за допомогою магнітної мішалки Якщо не методик катетеризації чи інфузією Засоби для вказано інакше, всі мас-спектрометричні досліІН'ЄКЦІЙ можуть бути представлені у формі разових дження виконувались в умовах ХІМІЧНОГО руйнудоз, наприклад, в ампулах або у багатодозових вання Температура оточуючого середовища чи контейнерах із додаванням консерванту Композикімнатна температура означає 20-25°С ції можуть бути в таких формах як суспензії, розчини або емульсії в маслянистих чи водних носіях, Приклад 1 і можуть містити формоутворюючі агенти як-то (3)-{2-[3-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-6-ФТОР-4-ОКСОсуспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти 3 4-ДИПДРО-ХІНАЗОЛІН-2-ІЛ]-ВІНІЛ}В якості альтернативи, активна складова може НІКОТИНОНІТРИЛ І (Р)-{2-{3-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-6бути в порошкоподібній формі для розбавлення ФТОР-4-ОКСО-3 4-ДИПДРО-ХІНАЗОЛІН-2-ІЛ)перед використанням з придатним розчинником, ВІНІЛ)-НІКОТИНОНІТРИЛ наприклад, стерильною апірогенною водою Сполуку, вказана в заголовку Препаративної форми 80 (1мг), розчиняли в 1мл метанолу і розАктивні сполуки винаходу можуть бути у форводили в співвідношенні 1 10 сумішшю гекмах ректальних композицій, таких як супозиторії сан/ізопропанол в співвідношенні 90/10, що містиабо ретенційні клізми, містячи, наприклад, традила 0,1% диетиламшу Аліквоту об'ємом Юмкл ційні основи для супозиторіїв як-то какаова олія чи цього розчину нагнітали в колонку для рідинної ІНШІ гліцериди хроматографії високого тиску ChiralPak AD розміДля штраназального або інгаляційного засторами 250x4,6 (внутрішній діаметр) MM (Chiral сування, активні сполуки винаходу звичайно поTechnologies, Exton, PA, серійний №19042) Детекставляються у формі розчинів чи суспензій в контування виконувалось за допомогою дюдного маттейнері з помповим розбризкувачем, який ричного детектора Hewlett-Packard 1050 при 2500 стискається чи накачується пацієнтом, або у формі нанометрів Повне проходження спектру знаходиаерозолів у контейнерах під тиском чи небулайзелось між 190 і бООнМ для кожного піку хроматограх, із використанням придатного газарами Остаточне розділення дало два піки елюції витіснювача, наприклад, дихлордифторметану, на 42,167 і 49,906 хвилинах ВІДПОВІДНО Спектри трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, дводля компонентів кожного з ПІКІВ були ідентичні одокису вуглецю чи інших придатних газів У випадку не з одним і ідентичні рацемату, що підтверджувааерозолю під тиском, разова доза може бути вило той факт, що компоненти є енантюмерами значена шляхом забезпечення клапану для отримання контрольованої КІЛЬКОСТІ Контейнер під Приклад 2 тиском або небулайзер може містити розчин або (3)-3-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-[2-(6суспензію активної сполуки Рецептура капсул або ДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6ампул (виготовлених, наприклад, із желатину) для ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН І (-)3-(2застосування в інгаляторі чи інсуфляторі може ХЛОРОФЕНІЛ)-2-[2-(6включати суміш порошків сполуки винаходу і приДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6датної порошкоподібної основи, як-то лактоза чи ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН крохмаль Рацемічний продукт із Препаративної форми 1 (120мг) розчиняли в 12,4мл етанолу і нагнітали за Пропонована доза активних сполук винаходу допомогою шприца в препаративну колонку РХВТ для перорального, парентерального чи буккально(Chiracel OD® розмірами 5смх50см) Чисті енантіго застосування у середньостатистичної дорослої омери елюювали використовуючи 10% розчин людини при лікуванні вище перерахованих захвоетанолу в гексані при швидкості потоку ЮОмл/хв рювань (наприклад, інсульт) становить від 0,01 до Моніторинг елюента здійснювали за допомогою 20мг/кг активної складової в разовій дозі, яка може ультрафіолетової детекцм при 250нМ Було зібрапризначатися, наприклад, від 1 до 4 разів на день но дві фракції, перший компонент зосередився Аерозольні форми при лікуванні вище переранавколо часу елюції 10,7хв, а другий-навколо часу хованих захворювань (наприклад, інсульт) у сере 34 33 61097 елюції 15,0хв Загальний час циклу становив 40 РХВТ (Chiracel OD® розмірами 5смх50см) і елююхвилин Спектри для компонентів кожного з ПІКІВ вали використовуючи сумішшю ізопропанол/гексан були ідентичні одне з одним і ідентичні рацемату, в співвідношенні 30/70 з 0,1% вмістом діетиламіну що підтверджувало той факт, що компоненти є при швидкості потоку 100мл/хв Моніторинг елюеенантюмерами нта здійснювали за допомогою ультрафіолетової детекцн при 265нМ Було зібрано дві фракції, пеC[a]D=+43 2C=1, СНзОН) рший компонент зосередився навколо часу елюції ([a]D=-43 5C=1, СНзОН) 13,8хв, а другий-навколо часу елюції 20,1хв СпекПриклад З три для компонентів кожного з ПІКІВ були ідентичні (3)-3-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-[2-(6одне з одним і ідентичні рацемату, що підтверджуЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6-ФТОРвало той факт, що компоненти є енантюмерами ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН І (-)3-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-[2(6-ЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6([a]D=+47 2 (С=0,25, СН3ОН) ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН ([a]D=-47 6 (С=0,25, СН3ОН) Рацемічний продукт із Препаративної форми Приклади 4-15 24 (150мг) розчиняли в 5мл ізопропанолу з 0,1% Приклади 4-15 були приготовлені згідно методиетиламшу Потім розчин подавали на колонку дик, аналогічних таким в Прикладі 1 ТАБЛИЦЯ 1 Приклад 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Назва 2-{2-[3-(2-хлор-4-йод-феніл)-6-фтор-4-оксо3,4-дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}нікотинонітрил 2-{2-[3-(2-хлор-4-йод-феніл)-6-фтор-4-оксо3,4-дипдро-хіназолін-2-іл]-вшіл}нікотинонітрил 3-(2-хлорофеніп)-6-фтор-2-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-вініл]-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-[2-(6-метилпіридин-2-іл)-вініл]-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-ілвініл)-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-ілвініл)-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-(2-піримідин-2іл-вініл)-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-(2-піримідин-2іл-вініл)-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-[2-(2-метилтіазол-4-іл)-вініл1-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-[2-(2-метилтіазол-4-іл)-вініл]-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-[2-(4-метилпіримідин-2-іл)-вініл]-ЗН-хіназолш-4-он 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-[2-(4-метилпіримідин-2-іл)-вініл]-ЗН-хіназолш-4-он Сполука 1 3-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-[2-(6ДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН Метод А 6-фтор-2-метилхшоксалш-4-он Розчин 12,95г (70,0мМоль) 2-нітро-5фторбензоєвої кислоти в 200мл льодяної оцтової кислоти і 20мл оцтового ангідриду оброблявся 0,625г 10% паладію на вуглеці і відновлювався при початковому тиску 54,5фт/кв дюйм Поглинання водню завершувалося протягом двох годин Каталізатор видаляли шляхом фільтрації а фільтрат підігрівали зі зворотним холодильником протягом двох годин, за які за допомогою ТШХ (тонкошарової хроматографії, англ TLC) (1 1 гексан/етилацетат) було виявлено, що реакція заве Рухома фаза УФ (нм) Час ретенцм ( хвилини) 22,740 [a]D=+38,4 (С=0,25,СН3ОН) 31,201 [a] D =42,0 (С=0,25,СН3ОН) Гексан/етанол 70/30 250 Гексан/етанол 70/30 250 Гексан/ізопропанол 70/30 335 7,487 Гексан/ізопропанол 70/30 335 13,995 Гексан/ізопропанол 85/15 332 13,189 Гексан/ізопропанол 85/15 332 17,518 Гексан/ізопропанол 70/30 250 11,487 Гексан/ізопропанол 70/30 250 17,076 Гексан/ізопропанол 70/30 312 10,332 Гексан/ізопропанол 70/30 312 18,812 Гексан/ізопропанол 85/15 332 16,611 Гексан/ізопропанол 85/15 332 20,784 ршена Реакційну суміш випарювали до отримання напівкристалічної маси, яку подрібнювали в мінімальній КІЛЬКОСТІ 2-пропанолу і перемішували на льодяній бані протягом однієї години Кристалічну тверду речовину ВІДДІЛЯЛИ шляхом фільтрації, промивали мінімальною КІЛЬКІСТЮ 2-пропанолу і висушували на повітрі таким чином отримавши 5,79г (46%) необхідного продукту реакції у вигляді твердої речовини коричневого кольору, з точкою плавлення (т п ) 127,5-128,5°С Синтез 5-нітро-2-фторбензоєвоі кислоти описаний Slothouver, J Н , Reel Trav Chim Pavs-Bas 33 336(1914) Метод В 3-(2-хлороФеніл)-6-фторо-2-метил-4-(ЗН)хіназолінон Розчин 2,50г (14,0мМоль) 6-фтор-2 35 метилхіноксалш-4-ону і 1,96г (15,4мМоль) 2хлораніліну в приблизно 20мл льодяної оцтової кислоти підігрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом шести годин БІЛЬШІСТЬ розчинника випарилась із охолодженої реакційної суміші і залишок перенесли в етанол і заморозили Після знаходження протягом 6 днів у холодильнику, утворені кристали відфільтровували, промивали мінімальною КІЛЬКІСТЮ холодного етанолу і висушували на повітрі таким чином отримавши 1,79г (44%) продукту реакції, т п 137-138°С Метод С 6-(2-[3-(2-хлороФеніл)-6-фторо-4-оксо-3 4дипдрохіназолін-2-іл-вініл)-піридин-2-карбальдепд Каталітичну КІЛЬКІСТЬ (приблизно ЮОмг) безводного цинку хлориду додавали до розчину, що містив 576мг (2,0мМоль) 3-(2-хлорофеніл)-6фторо-2-метил-4(ЗН)-хшазолшону і 270мг (2,0мМоль) 2,6-піридиндикарбоксальдепду в 2025мл діоксану і 1,0мл оцтового ангідриду Реакційну суміш підігрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 3 годин, допоки за допомогою ТШХ не виявили, що ВИХІДНІ речовини витрачені Охолоджену реакційну суміш переливали у воду і цю суміш екстрагували етилацетатом Для отримання необхідного продукту реакції об'єднані екстракти висушували за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію і сульфату магнію, обробляли вугіллям, фільтрували і видаляли розчинник Продукт переносили в суміш ефір/пентан в співвідношенні 2 1, кристали фільтрували таким чином отримавши 266мг продукту реакції, 33%, т п 247-248°С Синтез піридин-2,6-дикарбоксальдепду описаний Papandopoulos, et al , J Orq Chem, 31, 615(1996) Метод D 3-(2-хлороФеніл)-2-[2-(6діетиламінометилпіридин-2-іл)-вшіл-6-фторо-ЗНхіназолш-4-он Розчин, що містить 65мг (0,16мМоль) 6-{2-[3(2-хлорофеніл)-6-фторо-4-оксо-3,4дипдрохіназолін-2-іл-вшіл)-піридин-2карбальдепду в Юмл метиленхлориду, при кімнатній температурі і в атмосфері азоту оброблявся З краплями діетиламіну і 73мг (0,34мМоль) натрію триацетоксиборопдриду Після перемішування протягом 2ду, при кімнатній температурі, розчинник випарювали а залишок розподіляли між розведеною хлористоводневою кислотою та ефіром і перемішували протягом ЗО хвилин Ефірний шар 61097 36 Сполуки 2-50 Сполуки 2-50 були виготовлені згідно методів, аналогічних таким при виготовленні сполуки 1 0 ТАБЛИЦЯ а п/п 2 2 F 3 4 к а н Н н {CDCI)), 7.X0-7.42 №. 1HJ, 7.9CM.07(m. 2H), 7.82 (m. 4H), 7.4O-7.S2 {m. SH), F Вг н Тнг N 6,85-6.89 (d. 1H). 6 ^ 2 . 39 730-732(m,2H). 2H). 4 24 (s 2H), 3 56 (Ь, (COd,)*7 304K^m. 2HJ. 2 S3 (Ь, 2Н). 201 №, 2HJ, 7ЛО-7.90 On, 2H), W), 7.30-7.Є5 01, ЄЧ. 7.15 «!, 1H5.S8S{d,1H},3S5(s. 2H). 2-S2ft.4HK 1 04 Й, 6H). І* п/п R> 2 3 40 Н 6г 4 н 5 Н Сполука 46 Cl ЯМР (СОСЦ * a 32 itl. 1И), 7 3B {d, 1H) 7.B0 (m, 3H), 7 44-7.60 (т. ЗН), Із сн* 7 36-7 42 (m, 3H), 7.33 (d, 1HJ,7t7(d. 1H5,6 88(d, 1H) 369{S, 2H),2 57{q 4H). 1 Щі. ЗН! 41 F Вг н и 0 2H) 7Є0