Церебропротекторний і ноотропний лікарський засіб “ноотрил” у таблетках, покритих оболонкою

Церебропротекторний і ноотропний лікарський засіб у таблетках, покритих оболонкою, що містить активний інгредієнт - пірацетам і ДОПОМІЖНІ інгредієнти для формування таблетки-ядра і нанесення на нього оболонки, який відрізняється тим, що як активний інгредієнт містить тютриазолін при наступному співвідношенні інгредієнтів, мас % Пірацетам 53,6 - 59 Тютриазолін 13,3 -14,7 Винахід відноситься до медицини, зокрема до фармакотерапії, а саме до ноотропних, церебропротекторних лікарських засобів Відомо ноотропний лікарський засіб у таблетках "Пірацетама", реєстраційний №95/174/6/82/624/24 від 29 09 95р (лікарські препарати України 1999 - 2000р 2 тім, стор 303 306) Пірацетам впливає на обмінні процеси, кровопостачання і біоенергетичні процеси мозку Недоліками цього лікарського засобу є він не володіє антиоксидантною дією, фармакологічною дією, виявляється тільки через годину, а також побічна дія - загострення коронарної недостатності і виникнення диспепсичних явищ Відомий лікарський засіб "Тютриазолін" у таблетках, реєстраційний №94/85/4 (лікарські препарати України - Київ, 1995р , Фармацевтичний журнал №4 - стр 43) Таблетки "Тютриазоліну" містять у якості активного інгредієнту тютриазолін Тютриазолін володіє антиоксидантним, гепатопротекторним, кардіотонічним, анаболічним, протиішемічним, мембраностабілізуючим, імуномодулюючим, холатостимулюючим, ранозагоюючим, противірусним та іншими діями Таблетки пірацетама приймаємо за прототип В основу винаходу поставлена задача розробки лікарського засобу, що володіє церебропротек торною, ноотропною, антиоксидантною дією Рішення поставленої задачі забезпечує створення комбінованого лікарського засобу "Ноотрил" у виді таблеток, що містять пірацетам з тютриазоліном Склад таблетки "Ноотрил", покритих оболонкою, мас грам ± 5% Тютриазоліна 0,05 Пірацетама 0,2 Допоміжних інгредієнтів (мікрокристалічна целюлоза, полівшілпіролідон низькомолекулярний, метилцелюлоза чи оксиметил целюлоза, кислота стеаринова чи магнію стеарат, поліетиленоксид 4000) 0,106 Фармакологічні переваги лікарського засобу по винаходу обумовлені взаємопотенцюючою дією тютриазоліна, що володіє антиоксидантним і церебропротекторним діями і пірацетама, що володіє ноотропною дією, що поряд з метаболічним механізмом регулювання кровопостачання сприяє виникненню нервового механізму його регуляції, підвищує швидкість і силу впливу лікарського засобу на поліпшення кровопостачання головного мозку При цьому лікарський засіб по винаходу не тільки зберігає, але і розширює спектр фармакологічної дії властивого тютриазоліну і виключає заго ДОПОМІЖНІ інгредієнти решта СО 00 о> ю ю 55983 стрення коронарної недостатності і диспепсичних явищ, можливих при використанні пірацетама Сутність пропонованого винаходу пояснюється нижчеподаними результатами фармакологічних ІСПИТІВ Дослідження ноотропної і церебропротекторноі дій лікарського засобу "Ноотрил" у таблетках проводили на 285 білих пацюках лінії Вістар масою 180 - 200г, отриманих з розплідника інституту фармакології і токсикології АМН України Оцінка ноотропної дії Для оцінки ноотропної дії використовували методику умовної реакції пасивного уникання (УРПУ) з наступним застосуванням у якості амнезіруючого фактора електрошок і скополамін З цією метою тварину поміщали у світлий ВІДСІК двокамерної установки і реєстрували латентний час заходу в темний ВІДСІК камери, де пацюк одержував удар струмом через електродну підлогу (навчання) Досвідчені групи тварин за 60 хвилин до навчання одержували в усередину досліджувані препарати -тютриазолін у дозі 50мг/кг, пірацетам 200мг/кг, ноотрил - 250мг/кг у перерахуванні на зміст активних інгредієнтів Безпосередньо після навчання амнезію викликали електрошком (110В, 50Гц, 500мА) А інша група пацюків одержувала ІН'ЄКЦІЮ скополаміну (2,5мг/кг) Схоронність відтворення рефлексу здійснювали через 24 години після навчання Дослідження показали, що електрошок і скополамін викликають забування навички у тварин при відтворенні УРПУ через 24 години після навчання (таблиці 1 і 2) Попереднє введення тіотриазоліна, пірацетама чи ноотрила досвідченою твариною і наступне застосування амнестичних факторів викликало значне збільшення латентного часу рефлексу, тобто збереження навички навчання в порівнянні з контрольними тваринами Найбільш ефективним було попереднє введення "Ноотрила", що майже в 2 рази збільшило час збереження навички навчання при викликані амнезії скополаміном і більш ніж у три рази при викликанні амнезії з електрошоком (таблиці 1 і 2) Оцінка церебропротекторної дії Церебропротекторні властивості ноотрила вивчали на двох моделях експериментального інсульту в пацюків Перша - ішемію мозку викликали білатеральною перев'язкою загальних сонних артерій Друга - викликали геморагічне ушкодження головного мозку шляхом введення аутокрові в область внутрішньої капсули Дослідження проводили під нембуталовим наркозом (40мг/кг) Препарати вводили щодня протягом 18 днів після операції перорально, у дозах тютриазолін 50мг/кг, пірацетам - 200мг/кг, ноотрил - 250мг/кг Забій тварин проводили на 4 і 18 добу експерименту під нембуталовим наркозом, для дослідження використовували кров і тканини головного мозку Про церебропротекторну дію препаратів судили по зниженню пперферментемію церебрального ізоензима креатінфосфокинази (ВВ - КФК) у плазмі крові, і по зниженню накопичу вання в тканинах мозку кінцевого продукту свободнорадикального окислювання малонового діальдегиду (МДА), а також по інтегральному показнику - відсотку виживаності тварин в умовах гострого експериментального порушення мозкового кровообігу (ОПМК) Застосування "Ноотрила" показало значну церебропротективну дію при експериментальному ОПМК, про що свідчило зниження рівня МДА в ішемізованих тканинах головного мозку і пперферментемм в плазмі крові в різний термін експерименту Так, при білатеральній перев'язці загальних сонних артерій на 4-у добу експерименту "Ноотрил" знижує зміст МДА на 52,3%, а антиоксидантний препарат тютриазолін на 38,1% У ці жтерміни спостереження "Ноотрил" знижував пперферментемію ВВ-КФК на 55,1%, тютриазолін на 47,6%, пірацетам на 17,5% ВІДПОВІДНО (таблиця 3) На моделі геморагічного інсульту "Ноотрил" знижував МДА на 35,1%, ВВ-КФК на 48,8%, чим перевершував по дії тютриазолін і пірацетам (таблиця 4) Результатом подібної дії "Ноотрила" було збільшення виживаності тварин в умовах експерименту ОПМК Так, на 4-у добу ішемічного інсульту виживаність тварин при призначенні "Ноотрила" була 88,8%, на 18-у добу цієї ж моделі - 77,7%, що істотно перевищувало подібні показники тіотриазоліна і пирацетама (таблиця 5) В умовах геморагичній моделі інсульту виживаність тварин при призначенні "Ноотрила" складала 83,0%, пірацетама - 50,0% і тиотриазоліна 33,3% (таблиця 6) Таким чином, лікарський засіб по винаходу таблетки "Ноотрил", покриті оболонкою володіє вираженими ноотропним, церебропротекторним, антиоксидантним ефектами, по силі фармакотерапевтичної дії перевищує окремо узяті пірацетам і тютриазолін, відноситься до відносно нешкідливих засобів, має слабко виражену видову чутливість, не кумулюється в організмі і може знайти широке застосування в медичній практиці Гостра токсичність ноотрила при пероральному введенні пацюкам становить 32600мг/кг Таблиця 1 Вплив препаратів на амнезію УРПУ, викликану скополаміном Препарат Контроль без амнезії Контроль з амнезією (скополамін) Пірацетам Тютриазолін Ноотрил Доза мг/кг Латентний час рефлексу при відтворенні УРПУ, сек 118,6 ± 16,5 2,5 47,2 ± 8 , 7 200 50 56,7 ± 9 , 1 60,8 ± 9 , 7 250 82,6 ± 8,8* р < 0,05 стосовно контролю з амнезією 55983 Таблиця 2 Вплив препаратів на амнезію УРПУ, викликану електрошком Препарат Доза мг/кг Контроль без амнезії Латентний час рефлексу при відтворенні УРПУ, сек 97,2 ±7,6 Контроль з амнезією 2,5 (скополамін) Пірацетам 200 Тютриазолін 50 Ноотрил 250 16,8 ±1,0 21,6 ±2,3 37,3 ± 4,7* 58,6 ± 4,4* р < 0,05 стосовно контролю з амнезією Таблиця З Активність церебрального ізоензима креатинфосфокінази (ВВ-КФК) у сироватці крові і зміст малонового діальдегиду (МДА) у тканинах головного мозку експериментальних тварин на 4 і 18 добу спостереження після білатеральної перев'язки загальних сонних артерій № Група 1 Контроль 2 Пірацетам 3 Тютриазолін 4 Ноотрил 5 Інтактні тварини Рівень ВВ-КФК (ммоль/л/годину) по термінах спостереження 4-а доба 18-а доба 0,107 ±0,005 0,048 ± 0,007 0,088 ± 0,003 0,046 ± 0,006 0,056 ± 0,002 0,044 ± 0,003 0,048 ± 0,004 0,041 ±0,002 0,042 ± 0,006 0,042 ± 0,006 МДА, (мкмоль/г тканини) 4-а доба 1,26 ±0,07 0,81 ± 0,08* 0,78 ± 0,05* 0,60 ± 0,02* 0,62 ± 0,07 18-а доба 0,68 ± 0,02 0,64 ± 0,05 0,60 ± 0,07 0,50 ± 0,02* 0,62 ± 0,07 р < 0,05 стосовно контролю з амнезією Таблиця 4 Активність церебрального изоэнзима креатинфосфокінази (ВВ-КФК) у сироватці крові і зміст малонового діальдегиду (МДА) у тканинах головного мозку експериментальних тварин на четверту добу спостереження після ведення аутокрови в область внутрішньої капсули головного мозку № 1 2 3 4 5 Група тварин Контроль Пірацетам Тютриазолін Ноотрил Інтактні тварини Рівень ВВ-КФК (ммоль/л/годину) 0,090 ± 0,004 0,070 ± 0,003* 0,051 ± 0,002* 0,046 ± 0,005* 0,042 ± 0,006 МДА, мкмоль/г тканини 0,94 ± 0,04 0,74 ± 0,05* 0,70 ± 0,06* 0,63 ± 0,07* 0,61 ±0,05 р < 0,05 стосовно контролю Таблиця 5 Динаміка виживаності тварин після двосторонньої перев'язки загальних сонних артерій і введення досліджуваних препаратів No 1 2 3 4 5 Група тварин Усього тварин Контроль Пірацетам Тютриазолін Ноотрил Інтактні тварини р < 0,05 стосовно контролю 9 9 9 9 9 КІЛЬКІСТЬ пацюків, що вижили, по добі спостереження, (%) 4-а доба 18-а доба 3(33) 1 (11) 5 (55)* 3 (33)* 6 (67)* 5 (55)* 8 (89)* 7 (78)* 9(100) 9(100) 55983 Таблиця 6 Динаміка виживаності тварин по добі спостереження після введення аутокрові в область внутрішньої капсули головного мозку і введення досліджуваних препаратів No 1 2 3 4 5 Група тварин Усього тварин Контроль Пірацетам Тютриазолін Ноотрил Інтактні тварини 6 6 6 6 6 КІЛЬКІСТЬ пацюків, що вижили, по добі спостереження, (%) 1 2 3 4 4 (66,6) 2(33) 2(33) 1 (16) 5(83) 4 (66,6) 3(50) 3 (50)* 5(83) 3(50) 2(33) 2(33) 5(83) 5(83) 5(83) 5 (83)* 6(100) 6(100) 6(100) 6(100) р < 0,05 стосовно контролю Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24