Анальгетичний лікарський засіб

Анальгетичний лікувальний засіб, що містить парацетамол, пропіфеназон, кофеїн, який відрізняється тим, що додатково містить цукор молочний, колоїдний дюксид кремнію, крохмаль переджелатинізований, мікрокристалічну целюлозу, натрію кармелозу та стеарат магнію у наступному співвідношенні компонентів, г парацетамол 0,15-0,5 пропіфеназон 0,15-0,3 кофеїн 0,03-0,1 цукор молочний 0,046-0,054 колоїдний дюксид кремнію 0,0045-0,0055 крохмаль переджелатинізова0,0694-0,0806 ний мікрокристалічна целюлоза 0,0786-0,0914 натрію кроскармелоза 0,0059-0,0072 магнію стеарат 0,0059-0,0072 Винахід стосується медицини і фармації, а саме виробництва лікарських засобів анальгетичної мозку, розширення кровоносних судин скелетних м'язів, серця, нирок, знижує агрегацію тромбоцитів, сприяє зменшенню сонливості, відчуття втоми, підвищенню розумової і фізичної працездатності, стимулює секреторну ДІЯЛЬНІСТЬ шлунку Кофеїн при головному болю посилює дію ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу і інших ненаркотичних анальгетиків Дозування кофеїну визначається індивідуальними особливостями нервової ДІЯЛЬНОСТІ [Машковский М Д Лекарственные средства Харьков Торсинг, 1998, т,1, С 117-1183 Недоліком його є протипоказання при підвищеній збудженості, гіпертензії, органічних захворюваннях серцево-судинної системи Відомо, ЩО ацетилсаліцилова кислота (АСК) виявляє протизапальну, жарознижувальну і анальгетичну дію [Машковский М Д Лекарственные средства Харьков Торсинг, 1998, т 1, С 165-167] Недоліком и є подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту Застосування вищенаведених діючих речовин поодинці недоцільно, оскільки обмежує фармацевтичну дію, яка може бути досягнута при їх суміс Д" Недостатність арсеналу анальгетиків масового попиту стимулює творіння нових комбінованих лікарських засобів з відомими діючими речовинами Відомо, ЩО пропіфеназон, похідне піразолону, є анальгетиком-антипіретиком Використовується при помірному больовому синдромі [СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России Справочник М АстраФармСервис, 1998г, с Е-190] Недоліком його є токсичність Відомо, ЩО парацетамол має анальгетичну, жарознижувальну і протизапальну дію [Машковский М Д Лекарственные средства Харьков Торсинг, 1998, т і , С 163-1641 Недоліками його є нудота, алерпйні реакції, гепатотоксична дія Відомо, ЩО кофеїн виявляє збуджуючий вплив на центральну нервову систему, регулює мозковий кровообіг, викликає звужування кровоносних судин О 00 о ю 50814 ному використанні Тому здебільшого вони використовуються у комбінаціях Наприклад, є відомим анальгетичний жарознижувальний лікарський засіб [Патент Російської федерації № 2034533, кл А 61 К 9/16, 9/20, 19951, який вміщує, мас % АСК 41,4-45,8, парацетамол 31,3-33,3, кофеїн 4,9-6,0, какао 1,4-4,1, крохмаль 10,0-15,0, лимонну кислоту 0,4-1,8, тальк 1,0-3,0, стеарат кальцію 0,5-1,0 Недоліком цього засобу є подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту ацетилсаліциловою кислотою ВІДОМІ КОМПОЗИЦІЇ З парацетамолом і кофеїном, в яких замість АСК використано пропіфеназон Наприклад, "Саридон" [СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России Справочник М АстраФарм-Сервис, 1998г, с Б-584], що містить у своєму складі 0,25г парацетамолу, 0,15г пропіфеназону, 0,05г кофеїну, і "Гевадал" [СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России Справочник М АстраФармСервис, 1998г, с Б-1453, що містить у своєму складі 0,25г парацетамолу, 0,25г пропіфеназону, 0,05г кофеїну, які мають перевагу над препаратами з АСК Але таких засобів ще недостатньо, щоб задовольнити потреби різних груп пацієнтів Ефективність комбінованих анальгетиків індивідуальна В умовах масового їх використання треба мати широкий спектр таких препаратів з різними співвідношеннями інгредієнтів Прототипом запропонованого лікарського засобу обрано препарат "Саридон" [СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России Справочник М АстраФармСервис, 1998г, с Б5841, який містить у своєму складі 0,25г парацетамолу, 0,15г пропіфеназону, 0,05г кофеїну і є закордонним препаратом швейцарського виробництва Як і кожний фармацевтичний препарат, "Саридон" не є універсальним анальгетичним лікарським засобом і певній категорії пацієнтів потрібні ІНШІ ліки В основу винаходу поставлено задачу на базі відомого препарату шляхом використання іншого ефективного вмісту компонентів у гармонізованому співвідношенні діючих і допоміжних речовин і оптимальній технології розробити новий лікарський засіб, який за ефективністю дії не поступався б відомим аналогам і прототипу і, таким чином, розширював би арсенал лікарських засобів Для вирішення поставленої задачі запропоновано анальгетичний лікарський засіб з парацетамолом, пропіфеназоном, кофеїном, до складу якого додатково введені цукор молочний, колоїдний дюксид кремнію, крохмаль переджелатинізований, мікрокристалічна целюлоза, натрію кроскармелоза та магнію стеарат у наступному співвідношенні компонентів, г, парацетамол 0,15-0,5 пропіфеназон 0,15-0,3 кофеїн 0,03-0,1 цукор молочний 0,046-0,054 колоїдний дюксид кремнію 0,0045-0,0055 крохмаль переджелатинізова0,0694-0,0806 ний мікрокристалічна целюлоза 0,0786-0,0914 0,0059-0,0072 натрію кроскармелоза магнію стеарат 0,0059-0,0072 Новим у запропонованому складі лікарського засобу в порівнянні з прототипом є нове співвідношення інгредієнтів Наведена композиція виявляє анальгетичну активність, жарознижувальну, протизапальну дію, переважно за рахунок інгібування біосинтезу простагландинів в центральній нервовій системі і блокування генерації больових імпульсів у периферичних тканинах Кофеїн потенціює синергічну анальгетичну дію парацетамолу і пропіфеназону шляхом підвищення бюдоступності парацетамолу, а також збуджує дихальний центр, регулює мозковий кровообіг, викликає звужування кровоносних судин мозку, розширення кровоносних судин скелетних м'язів, серця, нирок, знижує агрегацію тромбоцитів, сприяє зменшенню сонливості, відчуття втоми, підвищенню розумової і фізичної працездатності, стимулює секреторну ДІЯЛЬНІСТЬ шлунку Запропоноване співвідношення діючих і допоміжних речовин є оптимальним і забезпечує отримання якісних таблеток та терапевтичну дію лікарського засобу Недотримання межі співвідношення одного з інгредієнтів засобу при дотриманні запропонованих меж співвідношення решти інгредієнтів не дозволяє отримати позитивний ефект Зменшення парацетамолу (менше 0,15г) знижує анальгетичну, жарознижувальну і протизапальну дію, а збільшення (більше 0,5г), посилює побічну дію, зменшення пропіфеназону (менше 0,15г) знижує анальгетичну і жарознижувальну дію, а збільшення (більше 0,3г) не надає додаткового ефекту, посилює побічну дію і призводить до перевитрати речовини Зменшення кофеїну (менше 0,03г) знижує потенціювання синергічної дії парацетамолу і пропіфеназону, а збільшення (більше 0,1г) призводить до підвищення збудженості Обрані межі КІЛЬКОСТІ допоміжних речовин (цукру молочного, колоїдного дюксиду кремнію, крохмалю переджелатинізованого, мікрокристалічної целюлози, натрію кроскармелози, магнію стеарату) обумовлені вимогами технології виробництва, оптимізацм застосування і ДФ Х1, вип 2 Запропоновані інтервали співвідношень інгредієнтів є оптимальними і дозволяють отримати анальгетичний лікарський засіб у вигляді таблеток Заявлений лікарський засіб отримують наступним чином у змішувач барабанного типу завантажують натрію кроскармелозу і цукор молочний, перемішують Отриману суміш перевантажують у дробарку і пропускають через сітку У двокорпусний змішувач завантажують магнію стеарат, колоїдний дюксид кремнію, парацетамол, пропіфеназон, кофеїн, мікрокристалічну целюлозу і крохмаль переджелатинізований, перемішують та додають цукор молочний і натрію кроскармелозу Знову перемішують 3 отриманої маси виготовляють таблетки Приклад 1 У змішувач барабанного типу через верхній отвір за допомогою совка завантажують зважені 2,95кг натрію кроскармелози і 23кг цукру молочного Змішування тривай 10 хвилин Змішувач вими 50814 кають і суміш вивантажують у збірник Отриману масу завантажують за допомогою совка у дробарку "Сотії", пропускають через сітку 0,542мм і вивантажують у збірник У двокорпусний змішувач за допомогою підйомника завантажують через верхній отвір 2,95кг магнію стеарату, 2,25кг колоїдного дюксиду кремнію, 75кг парацетамолу, 150кг пропіфеназону, 15кг кофеїну, 39,3кг мікрокристалічної целюлози, 39,56кг крохмалю переджелатинізованого Змішування триває 10 хвилин Потім із збірника додають 23кг цукру молочного і 2,95кг натрію кроскармелози Продовжують змішування протягом 15 хвилин 3 отриманої маси виготовляють 500 000 таблеток анальгетичного лікарського засобу з масою 1 таблетки 0,7г наступного складу, г Склад 1 парацетамол 0,15 пропіфеназон 0,3 кофеїн 0,03 цукор молочний 0,046 колоїдний дюксид кремнію 0,0045 крохмаль переджелатинізований 0,0791 мікрокристалічна целюлоза 0,0786 натрію кроскармелоза 0,0059 магнію стеарат 0,0059 Приклад 2, Із суміші 3,6кг натрію кроскармелози, 27кг цукру молочного, 3,6кг магнію стеарату, 2,75кг колоїдного дюксиду кремнію, 105кг парацетамолу, 75кг пропіфеназону, 50кг кофеїну, 42,75кг мікрокристалічної целюлози, 40,3кг крохмалю переджелатинізованого за аналогією з прикладом 1 виготовляють 500 000 таблеток анальгетичного лікарського засобу з масою 1 таблетки 0,7г наступного складу, г Склад 2 парацетамол 0,21 пропіфеназон 0,15 кофеїн 0,1 цукор молочний 0,054 колоїдний дюксид кремнію 0,0055 крохмаль переджелатинізований 0,0806 мікрокристалічна целюлоза 0,0855 натрію кроскармелоза 0,0072 магнію стеарат 0,0072 Приклад З Із суміші 2,95кг натрію кроскармелози, 23кг цукру молочного, 2,95кг магнію стеарату, 2,25кг колоїдного дюксиду кремнію, 75кг парацетамолу, 75кг пропіфеназону, 15кг кофеїну, 39,3кг мікрокристалічної целюлози, 34,7кг крохмалю переджелатинізованого за аналогією з прикладом 1 виготовляють 500 000 таблеток анальгетичного лікарського засобу з масою 1 таблетки 0,5403г наступного склаДУ, г Склад З парацетамол 0,15 пропіфеназон 0,15 кофеїн 0,03 цукор молочний 0,046 колоїдний дюксид кремнію 0,0045 крохмаль переджелатинізований 0,0694 мікрокристалічна целюлоза 0,0786 натрію кроскармелоза 0,0059 магнію стеарат 0,0059 Приклад 4 Із суміші 3,6кг натрію кроскармелози, 27кг цукру молочного, 3,6кг магнію стеарату, 2,75кг колоїдного дюксиду кремнію, 250кг парацетамолу, 150кг пропіфеназону, 50кг кофеїну, 45,7кг мікрокристалічної целюлози, 40,3кг крохмалю переджелатинізованого за аналогією з прикладом 1 виготовляють 500 000 таблеток анальгетичного лікарського засобу з масою 1 таблетки 1,1459г наступного складу, г Склад 4 парацетамол 0,5 пропіфеназон 0,3 кофеїн 0,1 цукор молочний 0,054 колоїдний дюксид кремнію 0,0055 крохмаль переджелатинізований 0,0806 мікрокристалічна целюлоза 0,0914 натрію кроскармелоза 0,0072 магнію стеарат 0,0072 Приклад 5 Анальгетичну активність запропонованого лікарського засобу досліджували при електробольовому подразнюванні мишей Результати представлені у таблиці 1 З таблиці 1 видно, що запропонований анальгетичний лікарський засіб за анальгетичною активністю на моделі електроболю відповідає препарату "Саридон" і перевищує монопрепарати парацетамолу (на 67,6%) і пропіфеназону (на 151,4%) при застосуванні у еквівалентних дозах Приклад 6 Анальгетичну активність запропонованого лікарського засобу також досліджували при термобольовому подразнюванні мишей Результати представлені у таблиці 2 Наведені у таблиці 2 дані свідчать, що запропонований анальгетичний лікарський засіб в умовах термобольового подразнення тварин виявляє знеболювальний ефект, що значно перевищує дію як монопрепаратів парацетамолу - у 3,7 рази, пропіфеназону - у 3,2 рази, так і активність препарату "Саридон" - у 1,22 рази Приклад 7 Запропонований склад діючих і допоміжних речовин забезпечує швидке і повне всмоктування парацетамолу і пропіфеназону із шлунковокишкового тракту у системний кровообіг з наступним поступовим їх розподілом у тканинах і елімінацією з організму При цьому виявляється значне підвищення бюдоступності парацетамолу в порівнянні з його монотаблетками, про що свідчать дані щодо кінетики наявності парацетамолу у крові при введенні запропонованих комбінованих таблеток і монопрепарату парацетамолу, представлені на рисунку, а також основні константи фармакокінетики парацетамолу для цих лікарських форм, представлені у таблиці З За даними Європейської фармакопеї 1997р , с 1288, 1401, 507 і фармакопеї Британії 1998 р,, с 994, 1110, 210 парацетамол важко розчиняється у воді, пропіфеназон погано розчиняється, а кофеїн -помірно, 3 урахуванням цього у запропонованому анальгетичному лікарському засобі вміст парацетамолу зменшено в порівнянні з прототипом - пре 50814 паратом "Саридон" Крім того, для поліпшення вивільнення діючих речовин із таблеток експериментальне підібрано оптимальний склад допоміжних речовин і технологію отримання таблеток Були створені таблетки за методом прямого пресування і за методом вологої грануляції Дані про вивчення вивільнення парацетамолу, пропіфеназону і кофеїну із таблеток, отриманих за різними технологіями, наведені у таблиці 4 Порівняння результатів аналізу, наведених у таблиці 4, показало що оптимальною технологією є метод прямого пресування 8 Вивчення токсичності заявленого анальгетичного лікарського засобу дало змогу встановити його ВІДПОВІДНІСТЬ препарату порівняння "Саридон" і належність до класу малотоксичних засобів Таким чином, за результатами проведених фармакологічних досліджень зроблено висновок, що таблетки запропонованого анальгетичного лікарського засобу є ефективним знеболювальним засобом вітчизняного виробництва Цей лікарський засіб має дозвіл МОЗ України на медичне застосування (Реєстраційне посвідчення № Р 03 99/00352 від 15 03 99) Таблиця 1 Анальгетична активність анальгетичного лікарського засобу, парацетамолу, пропіфеназону і препарату порівняння при електробольовому подразнюванні мишей Найменування препаратів Анальгетичний лікарський засіб Парацетамол Пропіфеназон "Саридон" Доза, п** *мг/кг 100,0 100,0 100,0 100,0 Поріг больової чутливості, в вихідний Через 45 хвилин 8 14,8 17,4 8 14,3 15,8 8 14,5 15,6 8 14,6 16,8 Ефект, % 17,6 10,5 7,0 15,0 Примітка * - дози в комбінованих препаратах наведані за розрахунок на суму діючих речовин у таблиці, ** - п - КІЛЬКІСТЬ тварин у групах Таблиця 2 Анальгетична активність анальгетичного лікарського засобу, парацетамолу, пропіфеназону і препарату порівняння при термобольовому подразнюванні мишей Найменування препаратів Анальгетичний лікарський засіб Парацетамол Пропіфеназон "Саридон" Контроль (неліковані) Доза, *мг/кг п** 100,0 100,0 100,0 100 0 100,0 8 8 8 8 8 Поріг больової чутливості, сек 45,4 33,9 34,5 42,5 29,5 Ефект, % 53,9 14,5 16,9 44,0 Примітка * - дози в комбінованих препаратах наведені за розрахунком на суму діючих речовин у таблетці, ** - п - КІЛЬКІСТЬ тварин у групах Таблиця З Фармакокінетичні константи парацетамолу при введенні кролям таблеток анальгетичного лікарського засобу і парацетамолу Параметри фармакокінетики С max, мг/л t max, мг/л Т0,5, г КеІ, г ' MRT, г AUC u ^ m F Анальгетичний лікарський засіб 1 32,9 1,5 2,96 0,234 4,84 159,0 1,4 Парацетамол 28,9 1,5 1,85 0,375 3,49 113,9 1,0 Примітка таблетки вводили одноразово внутрішлунково у дозі 100мг/кг за розрахунком по парацетамолу 50814 10 Таблиця 4 Вивільнення парацетамолу , пропіфеназону і кофеїну із таблеток анальгетичного лікарського засобу за 40 хвилин, % Метод прямого пресування Парацетамол Пропіфеназон Кофеїн 100,0 100,0 100,0 Метод вологого гранулювання Парацетамол Пропіфеназон Кофеїн 55,0 60,0 60,0 35т 0.25 1,5 2 Час, годиш Кінетика вмісту парацетамолу у плазмі крові кролів теля одноразового внутрішлуикового введення таблеток анальгетичного лікарського іасо0у (1) ігсарацетамо.іу(2) у ДОЧІ 100 мг/кг (за парацетамолом) Фіг ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71