Спосіб одержання 2-амінобензофенону

1 Спосіб одержання 2-амшобензофенону, представленого формулою (2), який характеризується тим, що нагрівають арилсульфонамід, представлений формулою (1), у присутності хлориду алюмінію [1] [2] де X - атом водню, Сі-С4-алкільна група чи атом галогену Даний винахід відноситься до способу одержання 2-амшобензофенонів, які доцільно використовувати як агентів, що знижують зміст холестерину (інгібітори редуктази HMG-CoA), засобів проти розумових розладів і протизапальних засобів У JP-A-1 -279866, ЄР-А-304063 і USP 5,011,930 розкрито хінолінову сполуку, представлену формулою (3), яку доцільно використовувати як агента, що знижує зміст холестерину (інгібітор редуктази HMG-CoA), а в Tetrahedron Letters, 1993, vol 34, р 8267 повідомляється, що 2амінобензофенони, представлені формулою (2) (де X = 4 - F), доцільно використовувати в якості О о (О 00 ю ЙОГО ПОХІДНОГО Аналогічним чином засіб проти розумових З 58601 4 розладів, представлений формулою (4), і протизаамінобензофенона Таким чином, створення пропальний засіб, представлений формулою (5), тамислово доцільного способу їхнього одержання кож синтезуються за допомогою 2має величезне значення Повідомлялося про деякі способи одержання 2-амшобензофенонів [огляд Synthesis, 677 (1980)] Спосіб, у якому як вихідний матеріал використовується антранілова кислота і який включає утворення кислого хлориду після захисту аміногрупи тозиловою групою і проведення реакції Фріделя-Крафтса, здійснюваної після зняття захисту, відомий давно (Org Synth Coll , Vol IV, 34 (1963), схема 1) і цінується через низьку вартість сиро винних матеріалів і його надійності Однак унаслідок використання концентрованої сірчаної кислоти як розчинника, істотного для останнього етапу детозилювання, даний спосіб відразу ж зіштовхується із серйозною, з промислової точки зору, проблемою видалення стічних вод І навпаки, це означає, що промисловий шлях є дуже гарним, якщо ця проблема вирішена Схема 1 ,С0 2 Н Na2CO3 Н2О [1 де X - атом водню, а С1-С4 - алкільна група чи атом галогену У результаті великих досліджень, спрямованих на рішення згаданої вище проблеми, авторами було встановлено, що нагрів в присутності надлишкової КІЛЬКОСТІ хлориду алюмінію після проведення реакції Фріделя-Крафтса полегшує процес детозилювання, як це показано на схемі 2, і на основі цього відкриття був створений даний винахід У випадку сполуки (2) (X = 4 - F), яка є проміжною сполукою для агента, що знижує зміст холес [2] терину (інгібітор редуктази HMG-CoA), представленим формулою (3), завдяки антраніловій кислоті, що має тозилзахищену аміногрупу, спосіб, запропонований ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, поліпшує також загальний вихід, наприклад, до 64 % Завдяки трьом етапам здійснення способу, починаючи з безперервного утворення кислого хлориду в цьому ж розчиннику, може бути досягнуте зниження витрати матеріалів і значне підвищення ефективності виробництва 5 58601 Схема 2 СОСІ NHTs [2] [1] Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу одержання 2-амшобензофенону, представленого формулою (2), який характеризується нагріванням "арилсульфонаміда, представленого формулою (1), у присутності хлориду алюмінію Спосіб, запропонований ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, виключає традиційну необхідність використання концентрованої сірчаної кислоти при детозилюванні і має переваги, з погляду видалення стічних вод Спосіб, запропонований ВІДПОВІДНО до даного винаходу, дозволяє провести реакцію Фріделя-Крафтса і детозилювання без зупинки і знизити витрати матеріалів, а також значно підвищити ефективність виробництва проміжної сполуки медичного призначення, представленої формулою (2) Нижче випливає опис способу, запропонованого ВІДПОВІДНО до даного винаходу Хоча як реакційний розчинник, що застосований при утворенні хлориду тозилантранілової кислоти, міг би бути використаний галогенізований аліфатичний вуглеводень, наприклад, дихлоретан, як це розкрито в згаданому вище Org Synth Coll , Vol IV, з погляду ефективності, доцільно використовувати заміщений ароматичний вуглеводень з високою температурою кипіння (що має як замісника атом галогену чи нітрогрупу), наприклад, ортодихлорбензол, завдяки чому одержуваний оксихлорид фосфору може бути відігнаний в умовах зниженого тиску з відділенням розчинника Наступні реакція Фріделя-Крафтса і реакції детозилювання можуть бути проведені безпосередньо в розчині кислого хлориду в заміщеному ароматичному вуглеводні Утворення кислого хлориду може бути здійснено при температурах у межах від 0 до 100°С, однак переважно додати пентахлорид фосфору при температурі від 15 до 30°С, а потім завершити реакцію при підвищених температурах у межах від 70 до 90°С Наступні реакція Фріделя-Крафтса і реакції детозилювання переважно провести шляхом додавання хлориду алюмінію при температурі від 15 до 30°С, продовження проведення реакції при температурі в межах від 40 до 60°С і завершення реакції при підвищених температурах у межах від 70 до 90°С Хоча для проведення реакції Фріделя-Крафтса КІЛЬКІСТЬ хлориду алюмінію достатня у межах від 1,1 до 1,2 моль, для забезпечення переходу до реакції детозилювання без зупинки хлорид алюмінію переважно використовувати в КІЛЬКОСТІ ВІД 2 до 4 моль Надлишкова КІЛЬКІСТЬ хлориду алюмінію, хоча і не має для проведення реакцій важливого значення, могла б привести до небажаних наслідків при наступній обробці І навпаки, недостатня КІЛЬКІСТЬ хлориду алюмінію могла б стати перешкодою для завершення цих реакцій Тим часом, з погляду ефективності, доцільно виділити й одержати 2-амшобензофенон у чистому виді у формі метансульфонатної солі в тому випадку, коли має місце забруднення наступними побічними продуктами Нижче надано більш докладний опис даного винаходу з посиланнями на приклади Однак даний винахід ні в якій мірі не обмежується цими конкретними прикладами Посилальний приклад 1 Одержання тозилантранілової кислоти СО2Н TsCl Ts : У реакційній колбі ємністю 1л, оснащеної холодильником, були піддані нагріванню 34,25г (0,25 моль) антранілової кислоти, 411г води і 63,59г (0,6 моль) карбонату натрію Отриманий реакційний розчин був залишений на ЗО хвилин при температурі 78°С і потім охолоджений до 67°С, після чого до нього в два заходи було додано 57,2г (0,3 моль) тозилхлориду При додаванні тозилхлориду реакційний розчин поступово виділяв тепло і став гомогенним при температурі 78°С Потім реакційний розчин був підданий старінню при 80°С протягом 1 години Кристали почали виділятися в перші десять хвилин чи щось біля того після початку процесу старіння Завершення реакції було підтвер 58601 джено рідинною хроматографією, після чого реакційний розчин був ретельно нейтралізований концентрованою сірчаною кислотою і залишений для охолодження Кристали були зібрані шляхом фільтрації при кімнатній температурі і промиті ЮОмл розведеної хлористоводневої кислоти при рН 3 і NHTs NHTs У реакційній колбі ємністю 1л, оснащеної холодильником, 56,97г (0,196 моль) тозилантранілової кислоти були суспендовані в 372,0г одихлорбензолу, після чого було в один захід додано 42,81г (0,206 моль) пентаоксихлориду фосфору Реакційний розчин був підданий перемішуванню при кімнатній температурі протягом 1,5 години з виділенням помітного слабкого тепла Потім реакційний розчин був підданий нагріванню до внутрішньої температури 85°С і витримці при цій температурі протягом однієї години Після МИТТЄВОГО нагрівання реакційний розчин став гомогенним, і по мірі протікання реакції спостерігалося виділення газоподібного хлориду водню Після цього реакційний розчин був підданий старінню при внутрішній температурі 85°С протягом 1 години, потім залишений для охолодження, після чого в умовах зниженого тиску були відігнані оксихлорид фосфору й о-дихлорбензол у загальній КІЛЬКОСТІ 90Г Інша частина була залишена для охолодження до кімнатної температури, після чого було додано 78,5г хлориду алюмінію і 47г фторбензолу Було відзначено виділення слабкого тепла, а гомогенний розчин утворився при розплавлюванні хлориду алюмінію при 50°С Потім реакційний розчин був Комп'ютерна верстка А Крулевський 8 125мл води Перекристалізація з 247г п-пропанолу дозволила одержати 56,97г тозилантранілової кислоти з виходом 78,3% Приклад 1 Одержання 2-амшо-4'-фторбензофенону нагрітий до внутрішньої температури 80°С і витримувався при цій температурі протягом 3 годин Завершення реакції було підтверджено рідинною хроматографією, після чого реакційний розчин був залишений для охолодження і підданий очищенню в крижаній воді при ретельному дотриманні умови, щоб температура рідини не перевищувала 30°С Потім розчин був нагрітий до внутрішньої температури в межах від 70 до 80°С до досягнення гомогенного стану і залишений для поділу, поки залишався гарячим Водяний шар був підданий екстрагуванню 150г о-дихлорбензола при 70°С, а органічні шари були об'єднані і промиті 250г води Після відгону в умовах зниженого тиску 250г одихлорбензола органічний шар був залишений для охолодження Було встановлено, що кристали почали виділятися при температурі приблизно 40°С Старіння кристалів при температурі в межах від 0 до 5°С протягом 3 годин з наступними фільтрацією, промиванням 25г охолодженого одихлорбензола і просушуванням при 60°С в умовах зниженого тиску дозволило одержати 26,9г необхідного продукту з виходом 63,8% Температура плавлення 129 - 130°С Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна