Фізіологічно активні сульфамідвмісні полімери

1. Фізіологічно активний (ко)полімер із пролонгованою дією формули (І) с—сн с=о R— SCL •сн—сн,— J Сю)алкіл, насичений або ненасичений (Сз-Сб)арил, необов'язково заміщений Hal, -CN, -ОН, -СОН, СООН, -COOR, прямим або розгалуженим (СіСю)алкілом; Hal - атом F, СІ, Вг, І; Het - 3-8 - членний гетероцикл з 1-5 гетероатомами, де гетероатомами незалежно один від одного можуть бути N, О, S; п та m мають значення від 100 до 107; також m може приймати значення 0. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що m може мати значення 0, утворюючи гомополімер загальної формули (Іа) (І) N — Het в якому: R - може незалежно означати Н, прямий або розгалужений (Сі-Сю)алкіл, насичений або ненасичений (Сз-Сє)арил, необов'язково заміщений Hal, CN, -ОН, -СОН, -СООН, -COOR2, прямим або розгалуженим (С-і-Сю)алкілом; Ri - будь-який фрагмент медичного фізіологічно активного препарату, що містить -SO2-NH- групи; R2 - може незалежно означати Н, Hal, -OH, -СОН, СООН, -COORi, прямий або розгалужений (С-г (Іа) Lc=O R—SO2—N — Het де R та Ri мають значення за п.1. 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що її використовують у вигляді полімерної лікарської форми. 4. Сполука за п.З, яка відрізняється тим, що препарат призначають у вигляді таблеток, капсул, супозиторіїв. 00 со Корисна модель відноситься до фізіологічно активних полімерів і кополімерів що мають у бічних ланцюгах фрагменти фізіологічне активних речовин та способу їх одержання. Дані полімери мають вищу фізіологічну більшу активність внаслідок високої реакційної здатної бокової підвіски полімерного ланцюга. Фізіологічне активні полімери і кополімери загалом одержуються шляхом гомо полімеризації (мет)акрильованих похідних фізіологічне активних сульфамідних препаратів або кополімеризацією з нетоксичним вініловим мономером. Лікування організму за допомогою перорального введення препаратів у вигляді таблеток, капсул, що містять низькомолекулярні фізіологічне активні речовини, є найбільш розповсюдженим методом. Проте більшість фізіологічне активних речовин у такому виконанні вводяться зі значно більшою концентрацією, ніж необхідно для ефективного лікування. Такий крок є вимушеним при так званих "фізіологічних" втратах, де речовина затримується в стравоході та реагує з навколишнім середовищем не досягши необхідного місця. Збільшення концентрацій фізіологічне активних речовин є небажаною для організму. Застосування полімерних лікарських форм набуває широкого розповсюдження з метою запобігання концентраційного "передозування" препарату. Полімерна форма дає змогу доставляти фізіологічно активні речовини у менших концентрація, що зменшує побічні ризики у організмах та дає змогу зробити такі препарати більш доступними за рахунок зменшення собівартості при одержані вихідної активної речовини. CD 6348 ВІДОМІ полімерні фізіологічно активні (мет)акрилові ПОХІДНІ різних фізіологічно активних речовин, наприклад, сульфамідних препаратів і спосіб їх одержання шляхом полімеризації і копо лімеризацм [Авт Свід №332103, 1970 та "Синтез та дослідження полімерів з біологічно активними функціональними групами" - Укр Хім Журн , 2000, тбб, №4,стор 121-125] .сн„ R«H,CH3 сн„ Однак суттєвим недоліком такого способу є низька фізіологічна активність, ніж у ВІДПОВІДНИХ ВИХІДНИХ сульфамідних препаратів через блокування вільної аміногрупи при одержанні полімеру Корисна модель відносить до нових фізіологічне активних полімерів та спосібу їх одержання шляхом гомополімеризаци (мет)акрильованих по сульфамідній групі похідних фізіологічне активних сульфамідних препаратів (наприклад фталазолу, норсульфазолу, етазолу, сульфадимезину, сульфадиметоксину) або їх кополімеризацією з нетоксичними (харчовими) ВІНІЛОВИМИ мономерами Схема такої реакції наведена нижче R—SO,— NH-Het R-SO,— N-Het де R - може означати Н, прямий або розгалужений (Сі-Сю)алкіл, насичений або ненасичений (СзСб)арил, необов'язково заміщений Hal, -CN, -ОН, СОН, -СООН, -COOR2, прямим або розгалуженим (Сі-Сю)алкілом, Ri - будь-який фрагмент медичного фізіологічне активного препарату, що містить -S02-NH- групи, R2 - може незалежно означати Н, Hal, -OH, СОН, -СООН, -COOR, прямий або розгалужений (Сі-Сю)алкіл, насичений або ненасичений (СзСб)арил, необов'язково заміщений Hal, -CN, -ОН, СОН, -СООН, -COOR, прямим або розгалуженим (СгСю)алкілом, Hal - атом F, СІ, Вг, І, Het - 3-8 членний гетероцикл з 1-5 гетероатомами, де гетероатомами незалежно один від одного можуть бути N, О, S, R—SO, N-Het Слід ВІДМІТИТИ, ЩО перевагами пропонованих полімерів є 1) легкість вивільнення лікарської форми без зменшення й фізіологічної активності, 2) відсутність токсичності, 3) універсальність для медичних сульфамідовмістних фізіологічно активних препаратів, що містять -SO2-NH- групи, Необмежуючим прикладом дії такого полімеру є при оральному введенні такого (ко)полімеру в організм, наприклад, у кислому середовищі шлунку (рН=1,7), відбувається ацидоліз (мет)акрилсульфамщных фрагментів у бічній ПІДВІСЦІ полімерного ланцюга, у результаті чого звільняється фізіологічне активна форма ВІДПОВІДНОГО препарату, що має вихідну активність Схема такої реакції наведена нижче -с— •CH-Chfc—+ R-SO^-N-Het он ДЄ R - може означати Н, прямий або розгалужений (Сі-Сю)алкіл, насичений або ненасичений (СзСб)арил, необов'язково заміщений Hal, -CN, -ОН, СОН, -СООН, -COOR2, прямим або розгалуженим (Сі-С-ю)алкілом, Ri - будь-який фрагмент медичного фізіологічно активного препарату, що містить -SO2-NH- групи, 6348 R2 - може незалежно означати Н, Hal, -OH, СОН, -СООН, -COOR, прямий або розгалужений (СгСю)алкіл, насичений або ненасичений (СзС6)арил, необов'язково заміщений Hal, -CN, -ОН, СОН, -СООН, -COOR, прямим або розгалуженим (СгСю)алкілом, Hal - атом F, СІ, Вг, І, Het - 3-8 членний гетероцикл з 1-5 гетероатомами, де гетероатомами незалежно один від одного можуть бути N, О, S, Приклад 1 Наважку вихідного мономер, що складає 1,7г 4-[4-(1,3-диоксо-2,3-дипдро-1 Н-2ізоіндоліл)фенілсульфонамщо]-2,6ди(метоксиметил)піримідину помістили в ампулу. Приклад З Ацидоліз (мет)акрилсульфамідних фрагментів у бічній ПІДВІСЦІ полімерного ланцюга кополімеру був проведений у 0,001 н соляній кислоті при температурі приблизно 38°С у плині 4 годин У результаті чого вивільнялася фізіологічне активна форма, що підтверджено спектральними методами дослідження Приклад 4 Дослідження антимікробної активності проводили методом серійних розведень сполук в рідкому поживному середовищі Для бактерій використовували м'ясо-пептонний бульйон(МПБ) із вмістом амінного азоту 226мг і рН7,2-7,4, для грибків- середовище Сабуро Для визначення антибактеріальної ди сполук використовували тест-мікроорганізми Staphylococcus aureus ATCC 25923, Eschenchia coh ATCC 25922, а для протигрибкової ди - Candida albicans ATCC 885-653 Готували робочі розчини, що вміщували 250мкг/мл досліджуваних сполук і використовували їх для приготування серійних розведень Суспензії тест-мікроорганізмів вносили в кожну пробірку ряду з розрахунку 105 колонієутворюючих одиниць (КУО) в 1мл Для цього готували за стандартом мутності суспензію мікроорганізмів, що вміщувала 109КУО/мл, додавали 0,1 мл цієї суспензії до 9,9мл фізіологічного розчину NaCI і далі Комп'ютерна верстка Н Лисенко Як розчинник використовували 1,4-диоксан, як ініціатор використовували АІБН, 2% від маси мономеру Полімеризацію проводили при 75°С в атмосфері аргону Конверсія складала більше 90 ВІДСОТКІВ Приклад 2 Аналогічно до прикладу 1 проводили кополімеризацію 4-[4-(1,3-диоксо-2,3-дипдро-1 Н-2ізоіндоліл)фенілсульфонамідо]-2,6ди(метоксиметил)піримідину із стиролом Як розчинник використовували 1,4-диоксан, як ініціатор використовували АІБН, 2% від маси мономеру Колімеризацію проводили при 75°С в атмосфері аргону Конверсія складала більше 90 ВІДСОТКІВ Схема реакції кополімеризацм наведена нижче вносили по 0,05мл останньої в кожну пробірку ряду Контролем слугували пробірки з різними концентраціями сполук, але без культури, пробірки з ВІДПОВІДНИМ поживним середовищем без сполуки, але з культурою тест-мікроорганізму Результати досліджень одержували через 1820 годин культивування в термостаті при температурі 37°С за ступенем мутності середовища Мінімальною подавляючою ріст-тест-мікроорганізмів концентрацією сполук (МПК) вважали максимальне їх розведення, при якому не спостерігається ріст мікроорганізмів Для синтезованих сполук одержано наступні результати після вивчення їх антимікробної активності Для сополімеру МТА-ФДИМ зі стиролом були одержані наступні дані відносно Staphylococcus aureus його МПК складає 10мкг/мл Відносно Candida albicans МПК складає 15мкг/мл, Eschenchia coh МПК 30мкг/мл Слід розуміти, що корисна модель не має обмежень точною конфігурацією як ілюстровано і описано в даній корисній моделі ВІДПОВІДНО, ВСІ ВІДПОВІДНІ модифікації легко досягаються за допомогою рівня техніки, розкритого в даному винаході, або стандартним експериментуванням Вважають, що зміст і межі корисній моделі визначаються формулою винаходу Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності вул Урицького, 45, м Київ, МСП, 03680, Україна ДП Український інститут промислової власності вул Глазунова, 1, м Київ-42, 01601