Спосіб лікування запальної реакції в оці при проведенні кератопластики у хворих з дистрофіями рогівки

Винахід відноситься до медицини, зокрема до офтальмології, і може бути використанням для профілактики і лікування післяопераційної запальної реакції в оці після проведення кератопластики й інших офтальмохірургічних втручань, а також для лікування виразкових кератитів різної етіології, що супроводжуються розвитком вираженої запальної реакції в оці. Відомо, що кератопластика є в більшості випадків єдиним засобом зорової реабілітації хворих з первинними і вторинними дистрофіями рогівки. Відповідною реакцією на хірургічну травму, у тому числі і на кератопластику, є післяопераційна запальна реакція, інтенсивність прояву якої залежить від виду основного захворювання рогівки, наявності і ступеня виразності в рогівці дистрофічних і запальних змін, об’єму і травматичності зробленого оперативного втручання, а також від стану імунологічної реактивності організму (Пирогов Ю.И., Дронов M.M., Перший К.Б. с соавт. Обзор литературы. Состояние иммунитета при заболеваниях, травмах и трансплантации роговицы // Офтальмохирургия и терапия . - 2002.- том 2. -№1.- С.29-46.). При наявності запальних змін у рогівці (інфільтрації строми клітинами запалення, виразкових кератитах і виразок рогівки та ін.), що нерідко зустрічається у хворих з дистрофіями, у післяопераційному періоді спостерігається ексудативна реакція у волозі передньої камери. Наявність запального ексудата в передній камері негативно впливає на структури ока і може привести до загибелі ендотелію трансплантата, помутнінню кришталика, формуванню передніх і задніх синехій, облітерації шляхів відтоку камерної вологи, що спричиняє розвиток вторинної глаукоми. У зв'язку з порушеннями метаболізму і структурними змінами у рогівці при первинних і вторинних дистрофіях, обумовлених основним патологічним процесом, сповільнена регенерація рогівкової тканини. Це виражається в більш тривалому існуванні набряку строми трансплантата й уповільненої в порівнянні з іншими захворюваннями, епітелізації поверхні трансплантата в післяопераційному періоді після кератопластики (Дрожжина Г.И., Вит В.В., Думброва Н.Е., Влияние воспаления на особенности клинического течения и структурные изменения в роговице при решетчатой дистрофии // Офтальмологический журнал.-2002. -№2. - с.37-42). Тривале існування набряку трансплантата веде до порушення його прозорості, а наявність дефекту епітелію підтримує набряк трансплантата, створює погрозу приєднання вторинної інфекції і є чинником ризику розвитку післяопераційних інфекційних ускладнень. Набряк трансплантата й уповільнена регенерація подовжують терміни реабілітації пацієнтів у післяопераційному періоді, а також погіршують приживлення трансплантата і негативно впливають на оптичні результати кератопластики. Для лікування післяопераційної запальної реакції використовується комплексна терапія, що включає застосування препаратів, що впливають на різні фази запального процесу: боротьбу з інфекцією, зменшення ексудації і набряку тканин, резорбцію запальної інфільтрації, стимуляцію репаративних процесів, а також попередження розвитку ускладнень. Одними з перших препаратів застосовуваних для профілактики і лікування післяопераційної запальної реакції були антисептики й антибіотики. Однак їхнім недоліком був вплив тільки на інфекційний фактор, що робило необхідним застосування препаратів, що впливають на інші сторони запального процесу (Н.А. Пучковская Пересадка роговой оболочки при осложненных бельмах. -Киев 1960. -215 С.). Вивчення патогенезу розвитку реакції тканинної антигенної несумісності, а також поява кортикостероїдів привело до використання цієї групи препаратів для профілактики розвитку і пригнічування виниклої реакції і зниження запальної реакції ока й організму на пересаджену тканину. (Т.У. Горгиладзе Пересадка роговицы, Сабчота Аджара, г. Батуми, 1983.-120 С.). Однак при застосуванні кортикостероїдів спостерігається ряд суттєвих побічних ефектів таких як збільшення маси тіла, кушингоподібні симптоми, стероїдний діабет, зниження опору до інфекцій, ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту й ін. Перераховані побічні дії кортикостероїдів, незважаючи на виражений антизапальний ефект, унеможливлюють застосування цих препаратів при багатьох загальних захворюваннях. Крім того відомо, що стероїдні препарати при місцевому застосуванні приводять до ряду таких побічних ефектів як порушення рідинного гомеостазу в оці, затримання репарації і загоєння тканин, «стероїдній» катаракті, “стероїдній” глаукомі та ін. (Hockwin О. Biochemie des Auges, Enke Verlag Stuttgart.1985.P.74-102; Sugar J., Chandler J. Experimental wound strength. Effect of topically applied corticosteroids // Arch. Opthalmol.-1974.-v.-92.-P.248-249). Для усунення гальмування кортикостероїдами регенерації тканин у комплексному лікуванні хворих після кератопластики стали застосовувати аскорбінову кислоту, токоферол і інші антиоксиданти, стимулюючі репаративні процеси в рогівці і трансплантаті (Benesik R., Opanzski A., Toth M. Verbesserung der Homhautregeneration bei Steroidtherapie // Klin.Monatsbl.Augenheilkunde.-1973.-H.162.-v.6.-P.623635). Для поліпшення проникності рогівки, а також активації фібринолітичних властивостей ензимів крові в складі комплексного лікування після кератопластики почали застосовувати гепарин, що, володіє поряд із протизапальними також стимулюючими регенерацію властивостями (Т.У. Горгиладзе Пересадка роговицы, Сабчота Аджара, г. Батуми, 1983). Для резорбції в передній камері фібрину після кератопластики застосовують протеолітичний фермент фібринолізин у виді парабульбарних чи ретробульбарних ін'єкцій. Недоліком такого застосування є інактивація ферменту, що екзогенно вводиться, плазменими інгібіторами. Крім того фібринолізин діє на інші білки крові, у результаті чого звільняються вазоактивні пептиди, що приводить до важких побічних реакцій. (В.Ф. Даниличев Патология очей. Ферменти и ингибиторы, Санкт-Петербург, Стройлес, 1996. -стр.82). Пошук препаратів володіючих такою ж сильною як кортикостероїди протизапальною дією, але меншою кількістю побічних ефектів привів до застосування в комплексному лікуванні хворих після кератопластики нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) таких як індометацин, диклофенак, напроксен і особливо НПЗЗ нового покоління (мелоксикам.месулид ін.). Ostrov V., Sirkin S., Detsch W. Ketoralak, prednisolone and dexamethasone for postoperative inflammation // Clin.Ther.-1997.-v. 19.-P.259-272. Однак при місцевому застосуванні НПЗЗ спостерігаються наступні ускладнення: кератити, персистуючі дефекти епітелію, виразка і перфорація рогівки (Flach A. Topical applied nonsteroidal anti-inflammatory drugs and comeal problems: An interim review and comment // Opthalmology.-2000.-v. 107. 7.-P.1224-1227.) Крім цього слід зазначити, що схеми комплексного лікування післяопераційної запальної реакції після кератопластики включають різні комбінації перерахованих груп препаратів, відрізняються різними термінами включення цих препаратів у комплекс лікування, що робить результати важко зрівнювальними. Кожний із препаратів, що входять у комплексне лікування має ряд побічних ефектів, що не дозволяє скоротити терміни лікування хворого після кератопластики. Найбільш близьким до пропонованого способу є комплексне лікування післяопераційної запальної реакції, що включає антисептики, антибіотики, нестероїдні протизапальні засоби, кортикостероїди, антиоксиданти, фібринолітики, дегідратаційні, а також препарати, що поліпшують трофіку і регенерацію рогівки. Недоліками традиційного лікування є те, що навіть при застосуванні всього комплексу перерахованих препаратів епітелізація поверхні трансплантату у хворих з первинними дистрофіями уповільнена в середньому на 2,8 доби, а набряк трансплантата на 4,7 доби, у порівнянні з цими показниками в хворих не страждаючих дистрофією рогівки. Крім цього перераховані препарати не впливають на рівень сенсибілізації до антигенів рогівки. (Жечева И. И. Повышение еффективности лечения больных с васкуляризированными бельмами посля сквозной кератопластики при применении иммунодепрессантов различного механизма действия - дексаметазона и селлсепта. Канд. дисс. -2002.-Одесса - 129С.) Підвищений рівень сенсибілізації до антигенів рогівки є чинником ризику розвитку реакції тканинної антигенної несумісності, запобігання якої має важливе значення для збереження прозорості трансплантату і зору хворого. Крім цього, комплексне традиційне лікування включає досить велике число препаратів, що впливають на різні фази запальної реакції, що визначає актуальність пошуку тих фармакологічних засобів, що здатні робити багатокомпонентний патогенетичне орієнтований вплив на розвиток запальної реакції, що розвивається при проведенні кератопластики в хворих страждаючих дистрофією рогівки. Задачею винаходу є досягнення можливості зниження інтенсивності і тривалості перебігу післяопераційної запальної реакції, а також стимуляція репаративних процесів з одночасним зниженням ступеня сенсибілізації до антигенів рогівки, що дозволить скоротити терміни лікування хворих з дистрофіями. Внесені в пропонований об'єкт зміни полягають у тім, що лікування післяопераційної запальної реакції, згідно пропонованого способу, досягається шляхом застосування комбінованого препарату системної ензимотерапії флогензим, що має широкий спектр протизапальних ефектів - протинабряковими, фібринолітичними, а також поліпшуючими мікроциркуляцію фармакологічними властивостями. Застосування флогензиму дозволить зменшити кількість застосованих після кератопластики препаратів, замінивши деякі з них на препарати системної ензимотерапії, що володіють тими ж ефектами, але є більш фізіологічними по механізму дії. Технічний результат, що може бути отриманий при здійсненні винаходу полягає в одержанні можливості зниження інтенсивності і тривалості перебігу післяопераційної запальної реакції, з одночасним зниженням ступеня сенсибілізації до антигенів рогівки, прискоренні репаративних процесів у рогівці і скороченні термінів лікування хворих з дистрофіями після кератопластики. Обґрунтуванням для використання пропонованого способу лікування з'явилися експериментальні дослідження проведені нами на моделі виразкового бактерійного кератиту на 39 кролях (78 око), що показали, що застосування флогензиму в комплексному лікуванні виразкового бактерійного кератиту вірогідно прискорює резорбцію запального інфільтрату на 5,2±0,9 доби, набряку рогівки на 5,4±0,4 доби, ексудату в передній камері на 4,1±0,5 доби і епітелізацію поверхні рогівки на 2,1±0,3 доби. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб лікування післяопераційної запальної реакції після кератопластики в хворих з дистрофіями рогівки передбачає використання в комплексному лікуванні, до складу якого входять антисептики, антибіотики, нестероїдні протизапальні засоби, кортикостероїди, фібринолітики, дегідратаційні, а також стимулюючі регенерацію засоби, що відрізняється тим, що з метою досягнення можливості зниження інтенсивності і тривалості перебігу післяопераційної запальної реакції, з одночасним зниженням ступеня сенсибілізації до антигенів рогівки, прискорення репаративних процесів в рогівці і скорочення термінів лікування хворих з дистрофіями за троє діб до кератопластики і протягом трьох тижнів після її проведення призначають перорально ферменти бромелаїн, трипсин, а також рутин у добовому дозуванні 540мг, 288 мг, і 600мг відповідно. Практична реалізація цього способу можлива при використанні в комплексному лікуванні післяопераційної запальної реакції хворих з дистрофіями рогівки комбінованого препарату системної ензимотерапії флогензим, розробленого німецькою фірмою Mucos Pharma. До складу препарату входять протеолітичні ферменти рослинного (бромелаїн 90мг) і тваринного (трипсин 48мг) походження, а також рутин (100мг). Бромелаїн має найбільш виражені серед ферментів рослинного і тваринного походження протинабрякову дію, трипсин найбільш вираженими фібринолітичними властивостями (Ransberger К., Stauder G. Wobenzym -N, Mulsal-N, Phlogenzym: Wissentschaftliche Monographic zur Praktik // Forum Med..-1991.-S.I 1-39, Системная ензимотерапия (достижения и клиническая практика). Под ред. Н. Ноуза, З. Мусиновски, Р. Муховой - Мюнхен-Прага -1994, 56с.), а рутин - стабілізує ендотелій судин, знижує проникність судинної стінки і зв'язує вільні радикали (Ciplea A.G. Rutin und die Zeilmembran-Permiabilitat // Kassenarzt.-1989.-v.43.-P.34-38., Веремеенко К.Н. Биохимические основы системной ензимотерапии \\ Материалы симпозиума по системной ензимотерапии .- 1998., Киев -С. 10-29). Причинно-наслідкові зв'язки Лікування післяопераційної запальної реакції в оці в хворих з дистрофіями рогівки при проведенні кератопластики здійснюють, впливаючи на основні ланки патогенезу запального процесу, застосовуючи додатково до традиційного лікування за 3 доби до кератопластики та протягом трьох тижнів після її проведення ферменти бромелаїн, трипсин, а також рутин (наприклад препарат флогензим) у добовому дозуванні 540 мг, 288 мг, і 600 мг відповідно. Застосування флогензима в хворих з дистрофіями рогівки за троє діб до кератопластики та протягом трьох тижнів після її проведення знижує сенсибілізацію до антигенів рогівки, прискорює репаративні процеси, за рахунок прискорення резорбції фібринозного ексудату в передній камері, зменшення набряку трансплантату, а також прискорення епітелізації трансплантату знижує інтенсивність і тривалість післяопераційної запальної реакції в оці, скорочує терміни лікування, може дозволити зменшити кількість препаратів, застосовуваних для лікування післяопераційної запальної реакції після кератопластики. Спосіб профілактики і лікування післяопераційної запальної реакції в оці в хворих з дистрофіями рогівки після кератопластики шляхом застосування препарату флогензим здійснюється таким чином : 1. За троє діб до кератопластики хворим додатково до традиційного лікування призначають флогензим по 2 капсули (476мг) 3 рази в день за 40 хвилин до їжі (150мл води використовується для запивання) 2. Після операції кератопластики прийом флогензима продовжують протягом трьох тижнів у тім же дозуванні додатково до традиційного лікування. Спосіб може бути використаний для профілактики і лікування післяопераційної запальної реакції в оці після проведення кератопластики та інших офтальмо-хірургічних втручань, а також для лікування виразкових кератитів різної етіології, що супроводжуються розвитком вираженої запальної реакції в оці. Переваги розробленого нами способу лікування полягають у досягненні можливості зниження інтенсивності і тривалості перебігу післяопераційної запальної реакції, зниження ступеня сенсибілізації до антигенів рогівки, прискоренні репаративних процесів, що веде до скорочення термінів лікування хворих з дистрофіями після кератопластики. Таким чином, як видно з проведеного аналізу причинно-наслідкових зв'язків, кінцева мета винаходу забезпечується сукупністю суттєвих відмітних ознак. Опис пропонованого нами способу. Хворим з дистрофіями рогівки (первинними і вторинними) за троє діб до кератопластики призначають перорально препарат флогензим по 476мг 3 рази в день, що хворі продовжують приймати протягом трьох тижнів після кератопластики в складі комплексного лікування, що включає антитисептики, антибіотики, нестероїдні протизапальні засоби, кортикостероїди, фібринолітики, дегідратаційні, а також стимулюючи регенерацію засоби. Необхідність застосування флогензима протягом трьох тижнів після кератопластики пояснюється тим, що на 1421 день після операції найбільш часто спостерігається розвиток ранньої реакції тканинної несумісності, а запалення в передньому відділі ока позбавляє рогівку імунологічної привілейованості, підсилює щільність HLAантигенів на клітинах пересадженої рогівки, різко підвищуючи іммуногенность останньої. (А.В. Плескова, А.В. Хватова Отторжение трансплантата общие вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Вестник офтальмологии 2000. -№6.-стр.46-50). Тому для збереження прозорості трансплантату лікування післяопераційної запальної реакції грає вирішальне значення. Клінічні дослідження проведені в інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України у відділенні патології і мікрохірургії рогівки, імунологічні дослідження - у лабораторії імунології і патоморфології названого інституту. Клінічні дослідження проведені в 51 хворого з первинними і вторинними дистрофіями рогівки. Досліджувані хворі були розділені на 4 групи 1 група - хворі з первинними (спадкоємними) і вторинними дистрофіями рогівки, що одержували в складі комплексного лікування до і після кератопластики флогензим - 12 хворих (14 очей) 2 група - хворі з первинними (спадкоємними) і вторинними дистрофіями рогівки, що одержували традиційне лікування до і після кератопластики - 24 хворих (32 ока) - група порівняння з 1-ої групою 3 група - хворі з дистрофіями рогівки, ускладненими вторинною інфекцією, яким до і після лікувальної кератопластики до складу комплексного лікування був включений флогензим - 5 хворих (5 очей) 4 група - хворі з дистрофіями рогівки, ускладненими вторинною інфекцією, що одержували до і після лікувальної кератопластики традиційне комплексне лікування - 10 хворих (10 очей) - група порівняння з третьою групою Дані про терміни тривалості ознак запальної реакції в оці після кератопластики в хворих з дистрофіями рогівки після проведеного традиційного лікування, а також з включенням у комплексну терапію флогензиму представлені в таблиці 1. Таблиця 1. Терміни тривалості ознак запальної реакції в оці після кератопластики у хворих з дистрофіями рогівки при застосуванні флогензима і традиційного лікування (у добах) Досліджувані групи 1 група (n=14) 2 група (n=32) P1-P2 3 група (n=5) 4 група(n=10) P3-P4 Епітелізація трансплантату (М±m) 4,7±0,45 6,2±0,59