Спосіб одержання 2-(n-феніламіно)бензойної кислоти

1. Спосіб одержання 2-(Nфеніламіно)бензойної кислоти, що включає взаємодію бензойної кислоти формули І 2 UA 1 Винахід стосується способу виготовлення 2(N-феніламіно)бензойних кислот сполученням бензойної кислоти та аніліну. Сполука 2-(2-хлор-4-йод-феніламіно)-Nциклопропілметокси-3,4-дифлуор-бензамін розро блена як селективний інгібітор МЕК-1 для лікування проліферативних захворювань, включаючи рак, рестеноз, псоріаз та атеросклероз. Дивися, наприклад, Патентну заявку США №60/051,440, подану 1 липня 1997, чи опубліковану патентну заявку 3 70995 РСТ № WO 99/01426, опубліковану 14 січня 1999, які використано як посилання. Для виготовлення 2(2-хлор-4-йод-феніламіно)-N-циклопропілметокси3,4-дифлуор-бензаміну, одним з необхідних інтермедіатів є 2-(N-феніламіно)бензойна кислота. Згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення 2-(N-феніламіно)бензойних кислот. Запропонований згідно з винаходом спосіб виготовлення 2-(N-феніламіно)бензойних кислот, включає етап реакції бензойної кислоти формули І та аніліну формули II з гексаметилдисилазидом лужного металу з утворенням 2-(N-феніламіно)бензойної кислоти формули III де кожний R, незалежно, - гідроген, галоген, С1С6алкіл, -OС1-С6алкіл, CN, чи NO2. Згідно з кращим втіленням винаходу гексаметилдисилазидом лужного металу is гексаметилдисилазид літію (LiHMDS). Згідно з іншим кращим втіленням винаходу, кількість гексаметилдисилазиду лужного металу складає 3 еквіваленти чи більше з огляду на бензойну кислоту. Згідно з іншим кращим втіленням винаходу, галогеновим замісником у позиції 2 бензойної кислоти є флуор. Згідно з іншим кращим втіленням винаходу реакцію здійснюють приблизно при -78°С-25°С у полярному апротонному розчиннику. Згідно з кращим втіленням, розчинником є тетрагідрофуран. Згідно з іншим кращим втіленням винаходу, бензойною кислотою є 2,3,4,трифлуорбензойна кислота, а аніліном -2-хлор-4йоданілін. Згідно з іншим кращим втіленням винаходу, бензойна кислота та анілін наявні у молярному співвідношенні 1:1. Згідно з іншим кращим втіленням винаходу, один чи більше замісників R на аніліні є електронодонорними групами. Згідно з іншим втіленням винаходу, електронодонорною групою на аніліні є -ОСН3. Згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення 2-(N-феніламіно)бензойних кислот. Спосіб включає сполучення бензойної кислоти формули І 4 та аніліну формули II використовуючи як основу гексаметилдисилазид лужного металу з утворенням 2-(Nфеніламіно)бензойної кислоти формули III Цю реакцію сполучення переважно проводять з приблизно 1 еквівалентом кожного з бензойної кислоти та аніліну. Отже, молярне співвідношення бензойної кислоти та аніліну приблизно 1:1. Крім того, кращими є приблизно 3 еквіваленти гексаметилдисилазиду лужного металу; однак, можливе використання більше 3 еквівалентів гексаметилдисилазиду лужного металу. Іншими словами, звичайно використовують 3 молі гексаметилдисилазиду лужного металу на кожний моль бензойної кислоти чи аніліну. Гексаметилдисилазид літію відомий також як біс(триметилсиліл)амід літію, який можна придбати у Aldrich, Milwaukee, Wl. Вибір гексаметилдисилазиду лужного металу як основи важливий, оскільки ця основа призводить до неочікуваного та дивовижного зростання виходу утвореної 2-(N-феніламіно)бензойної кислоти у порівнянні з іншими основами, які не є гексаметилдисилазидами лужних металів. Найкращим гексаметилдисилазидом лужного металу є гексаметилдисилазид літію. Реакцію сполучення бензойної кислоти та аніліну можна провести способом в одній чи кількох посудинах. Інші способи та послідовності проведення реакції сполучення добре відомі фахівцям. Три способи окремо ілюстровані нижче. Перший, під назвою спосіб А, здійснюють у двох посудинах. У першу колбу додають LiHMDS (1 еквівалент) до розчину бензойної кислоти (1 еквівалент) у тетрагідрофурані (ТГФ) при -78°С. У другу колбу додають LiHMDS (2 еквіваленти) до розчину аніліну (1 еквівалент) у ТГФ при -78°С. Вміст першої колби переносили у другу колбу і утворену суміш залишали на ніч нагріватися до кімнатної температури. Далі продукт очищали імпульсною хроматографією. Другий спосіб, під назвою спосіб В, здійснюють у одній посудинах. Бензойну кислоту (1 еквівалент) та анілін (1 еквівалент) розчиняли у ТГФ. Розчин охолоджували до -78°С та додавали LiHMDS, суміш залишали на ніч нагріватися до кімнатної температури. Далі продукт очищали імпульсною хроматографією. 5 70995 6 Третій спосіб, під назвою спосіб С, здійснюють у ншує ви хід 2-(N-феніламіно)бензойної кислоти. двох посудинах. Спосіб С подібний способу А, за Результати показано у таблиці 3. Використання винятком того, що 3 еквіваленти LiHMDS додають більше 3 еквівалентів основи не впливає помітно до аніліну після розчину бензойної кислоти у ТГФ. на вихід. Результати сполучення різних бензойних кислот з різними анілінами показані у таблиці 1 нижче. Позиція атома галогену відносно карбоксигрупи на бензойній кислоті також є важливим. Наприклад, тільки 2-флуорбензойна кислота реагує з аніліном, утворюючи прийнятну 2-(Nфеніламіно)бензойну кислоту. Таблиця 4 показує результати зміни позиції атома галогену відносно карбоксигрупи на бензойній кислоті. Гексаметилдисилазид лужного металу як основа дає неочікувано чудовий вихід 2-(Nфеніламіно)бензойної кислоти у порівнянні з іншими основами, що не є гексаметилдисилазидом лужного металу. Наприклад, у реакції між 2,3,4трифлуорбензойною кислотою та 4-йод-2метиланіліном, вихід був 84% при використанні LiHMDS та тільки 28% при використанні діізопропіламіну літію (LDA). Більш того, при використанні NaH чи триетиламіну (TEA) реакції не спостерігали. Результати цих порівнянь показані у таблиці 2 нижче. Крім того, важлива кількість використаної основи. Зменшення числа еквівалентів з 3 до 2 зме Отже, реакція між 2-флуорбензойною кислотою та п-анізидином дає вихід потрібного продукту 71%. На відміну, при використанні 4флуорбензойної кислоти не спостерігали реакції. Замісники на аніліновому кільці також впливають на вихід утворюваної 2-(Nфеніламіно)бензойної кислоти. Наприклад, наявність електронодонорних груп, як-то -ОС1С6алкілу, галогену, С1-С6алкілу, діалкіламіногруп, чи -SС1-С6алкілу, та інши х добре відомих фахівцям, посилює реакційноздатність аніліну та підвищує вихід 2-(N-феніламіно)бензойної кислоти. Якщо замісниками на аніліні є електроноакцепторні групи, як-то нітрогрупа, галоген, карбонільна (альдегідна та кетонна), естерна та нітрильна та добре відомі фахівцям, реакційноздатність та вихід 2-(Nфеніламіно)бензойної кислоти зменшуються. Це зведено у таблиці 6. 7 70995 8 груп на бензойній кислоті може посилювати реакційноздатність бензойної кислоти стосовно аніліну, а тому збільшувати ви хід утворюваної 2-(Nфеніламіно) бензойної кислоти. Реакцію звичайно проводять у розчиннику. Найкращими розчинниками є полярні апротонні розчинники, як-то тетрагідрофуран та діетиловий естер. Температуру реакції вибирають з огляду на найвищий вихід. Придатну температур у легко вибере фахівець. Придатні температурні межі - 78°С-25°С. Представлені приклади ілюструють винахід без його обмеження. На додаток, наявність електроноакцепторних Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601