Спосіб одержання аморфної [r-(rr)]-2-(4-фторфеніл)-b, d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1н-пірол-1-гептанової кислоти (аторвастатин) у вигляді солей кальцію (2:1)

УКРАЇНА МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (19) U А (11,50743 (із) С 2 (5i)6C07D207/34 ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АМОРФНОЇ [R-(R*,R*)]-2-(4-OTOPOEHm)-B, Д-ДИПДРОКСИ-5-(1МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1 Н-ПІРОЛ-1 -ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) У ВИГЛЯДІ СОЛЕЙ КАЛЬЦІЮ (2:1) (21)98020823 (22)16 07 1996 (24)15 11 2002 (86) PCT/US96/11807, 16 07 1996 (31)60/001,453 (32)17 07 1995 (33) US (46) 15 11 2002, Бюл №11, 2002 р (72) Лін МІН , US, Швайс Дітер , US (73) Варнер-Ламберт Компані, US (56) ЕР, А2, 0 330 172, 22 02 1989, кл C07D 405/06 ЕР, А1, 0 247 633, 25 05 1987, кл C07D 405/06 ЕР, А1, 0 409 281, 20 07 1990, кл C07D 207/327 WO, А, 89/07598, 24 081989, кл C07D 405/06 WO, А, 94/20492, 15 09 1994, кл C07D 405/06 (57) 1 Спосіб одержання аморфного аторвастатину і його гідратів, що полягає в розчиненні аторвастатину кристалічної форми І у середовищі непдроксильного розчинника і подальшому видаленні розчинника 2 Спосіб за п 1, де непдроксильний розчинник обраний із групи, що включає тетрапдрофуран і суміші тетрапдрофурану і толуолу 3 Спосіб за п 2, де розчинник являє собою суміш тетрапдрофурану і толуолу 4 Спосіб за п 1, де розчинник видаляють шляхом вакуумного сушіння або сушіння розпиленням 5 Спосіб за п 4, де розчинник видаляють шляхом вакуумного сушіння 6 Спосіб за п 5, де вакуумне сушіння здійснюють спочатку при приблизно 20°С - 40°С і потім при приблизно 70°С - 90°С під вакуумом при приблизно 5 мм - 25 мм ртутного стовпчика 7 Спосіб за п 6, де вакуумне сушіння здійснюють спочатку при приблизно 35°С і потім при приблизно 85°С під вакуумом при приблизно 5 мм - 25 мм ртутного стовпчика 8 Спосіб за п 5, де одержуваний у результаті сушіння продукт являє собою крихку піну, що розбивають шляхом механічного перемішування О СО Даний винахід відноситься до нового способу одержання аморфного аторвастатину, відомого під ХІМІЧНОЮ назвою [R-(R*,R*)]-2-( дипдрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[(феніламшо)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептановоі кислоти у вигляді гемісолі кальцію, що можна використовувати у вигляді фармацевтичного засобу Аторвастатин можна використовувати в якості шпбітора редуктази З-пдрокси-3метилглутарилкоферменту А (далі редуктаза ГМГСоА) і, таким чином, у якості пполіпемічного і гіпохолестеринемічного засобів В патенті США №4681893 описаний транс-6Г2-(3- або 4-карбоксамідзаміщений пірол-1іл)алкіл]-4-пдроксипіран-2-он, включаючи транс(±)-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл1-[(2-тетрапдро-4-пдрокси-6-оксо-2Н-піран-2іл)етил]-1 Н-пірол-3-карбоксамід В патенті США №5273995 описаний енантю мер, що має R-форму кислоти транс-5-(4фторфеніл)-2-(1-метилетил)-І\І,4-дифеніл-1-[(2тетрапдро-4-пдрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил]1Н-пірол-3-карбоксаміду з розкритим кільцем, тобто [Р-(Р*,Р*)]-2-(4-фторфеніл)-рі5-дипдрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламшо)карбоніл]-1Нпірол-1-гептанова кислота В патентах США №5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5261174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792 і 5342952, описані різноманітні способи і головні проміжні продукти для одержання аторвастатину Аторвастатин одержують у вигляді солі кальцію, тобто одержують |Н-^*^*)]-2-(4-фторфеніл)рі5-Дипдрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[(феніламшо)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанову кислоту у вигляді солі кальцію (2 1) У вигляді солі кальцію аторвастатин можна вигідно переводити в лікарську форму, наприклад, у таблетки, капсули, 1 о Ю 50743 коржі, порошки і ін , для орального застосування В заявках на патент США, поданих одночасно під назвою "[Р-(Р*,Р*)]-2-(4-фторфеніл)-рі5дипдрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[(феніламшо)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанова кислота у вигляді кристалічної солі кальцію (2 1)" і "[R(Р*,Р*)]-2-(4-фторфеніл)-р,5-дипдрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламшо)карбоніл]-1Нпірол-1-гептанова кислота у вигляді кристалічної солі кальцію форми III" (колективні винаходи, файл патентного повіреного PD-5250-01-FJT, реєстраційний номер , і файл PD-5333-01FJT, реєстраційний номер , описаний аторвастатин у різних нових кристалічних формах І, II, III і IV Описаний у вищевказаних патентах США аторвастатин являє собою аморфну тверду речовину Виявлено, що після появи кристалічного аторвастатину виробництво аморфного аторвастатину по заздалегідь описаних способах, не є цілком відтворюваним Описано, що аморфні форми в ряді ЛІКІВ ВИЯВЛЯЮТЬ різні ознаки розчинення і у деяких випадках мають різні види біологічної доступності в порівнянні з кристалічною формою (див Konno T, Chem Pharm Bull 1990p,№38 crop 2003 - 2007) При деяких терапевтичних показниках один з видів біологічної доступності може переважати інший Тому, вигідно розробити спосіб перетворення кристалічної форми ЛІКІВ В аморфну форму Об'єктом дійсного винаходу є спосіб перетворення аторвастатину кристалічної форми і в аморфний аторвастатин, який придатний для великомасштабного виробництва Дивно і несподівано було знайдено, що при використанні розчинів аторвастатину в середовищі непдроксильного розчинника після видалення розчинника одержують аморфний аторвастатин Сутність винаходу Даний винахід стосується нового способу одержання аморфного аторвастатину і його гідратів, що полягає в (а) розчиненні аторвастатину кристалічної форми І в середовищі непдроксильного розчинника, (б) видаленні розчинника з одержанням аморфного аторвастатину У кращому варіанті винаходу непдроксильний розчинник являє собою тетрапдрофуран або суміші тетрапдрофурану і толуолу У іншому кращому варіанті винаходу розчинник видаляють у вакуумній сушарці Стислий опис креслень Винахід описується також наступними необмежувальними прикладами, що вказують на фіг1, 2 і 3 Докладний звіт креслень представляється нижче Фігура 1 Дифракційна картина аторвастатину форми І, подрібненого протягом 2 хвилин (вісь ординат=0 до максимальної інтенсивності 3767,50 ВІДЛІКІВ В секунду) Фігура 2 Дифракційна картина аморфного аторвастатину (вісь ординат=0 до максимальної інтенсивності 1455,00 ВІДЛІКІВ в секунду) Фігура З Спектр 13С ЯМР твердого аторвастатину форми І, що показує обертові бічні смуги, позначені зірочкою Докладний опис винаходу Аторвастатин кристалічної форми І можна визначати за допомогою дифракції рентгенівських променів на порошку і/ або спектра ЯМР в твердих речовинах Дифракція рентгенівських променів на порошку Аморфний аторвастатин і аторвастатин Форми І Аморфний аторвастатин і аторвастатин форми І визначають за допомогою картин дифракції рентгенівських променів на порошку Так, дифракційні картини аморфного аторвастатину і аторвастатину форми І вимірюють за допомогою дифрактометра типу Siemens D-500 при використанні СиКа в якості джерела випромінювання Устаткування Дифрактометр марки Siemens D-500 Diffraktometer-Knstalloflex, оснащений сумісним з IBM інтерфейсом, програмне забезпечення DIFFRAC AT(SOCABIM 1986, 1992) Щілини випромінювання СиКа (20ма, 40кв, Я, =1,5406 А) І і II при 1°), електронічно фільтровані за допомогою охолодженого кремінного детектора марки Kevex Psi Peltier Cooler Silicon [SI(LI)] Detector (щілини III при 1° і IV при 0,15°) Методологія Щодня визначають орієнтацію рентгенівської трубки за допомогою кремінного детектора Безперервне зв'язане розгортання Э/2Э 4,00° 40,00° при 26, ступінь розгортання 67хвил крок 0,4 сек/0,040 (ступінь розгортання 37хвил крок 0,8 сек/0,040 у випадку аморфного аторвастатину) Зразок вибивають з посудини і пресують у матрицю з кварцу в алюмінієвому держаку Зразок має ширину в 13 - 15мм (16мм у випадку аморфного аторвастатину) Зразки зберігають і обробляють при кімнатній температурі Подрібнення Подрібненням применшують різні ступені інтенсивності при зйомці дифракційної картини показаного аторвастатину форми І Проте, у випадку, якщо подрібнення призводить до значної зміни дифракційної картини або до збільшення аморфного складу зразка, то використовують дифракційну картину не подрібненого зразка У таблиці 1 наведені 26, міжатомні відстані d і ВІДНОСНІ інтенсивності дифракційних ЛІНІЙ при ви користанні неподрібненого зразка, причому відносна інтенсивність >20% у випадку аторвастатину кристалічної форми І В таблиці 1 показані також ВІДНОСНІ інтенсивності тих же ЛІНІЙ дифракційної картини, знятої після 2 хвилин подрібнення При використанні зразка, подрібненого протягом 2 хвилин, інтенсивності більш характерні без кращого орієнтування Слід також врахувати, що в даній таблиці приведені сформовані ЕОМ, неокругленні числа 50743 Таблиця 1 Інтенсивність і локалізація піка всіх дифракційних Віднесення вуглецевого атому і ХІМІЧНИЙ зсув на прикладі аторвастатину форми ЛІНІЙ при ВІДНОСНІЙ інтенсивності вище 20 % у ви падку аторвастатину форми І 2Є d 9,150 9,470 10,266 10,560 11,853 12,195 17,075 19,485 21,626 21,960 22,748 23,335 23,734 24,438 28,915 29,234 9,6565 9,3311 8,6098 8,3705 7,4601 7,2518 5,1887 4,5520 4,1059 4,0442 3,9059 3,8088 3,7457 3,6394 3,0853 3,0524 Відносна Відносна інтентенсивність нсивність (>20%)* піс(>20%) без ля 2 хвилин подрібнення подрібнення 37,42 42,60 46,81 41,94 75,61 55,67 24,03 29,33 55,16 41,74 20,03 24,62 25,95 60,12 89,93 73,59 100,00 100,00 58,64 49,44 36,95 45,85 31,76 44,72 87,55 63,04 23,14 21,10 21,59 23,42 20,45 23,36 *ВІДНОСНІ інтенсивності дифракційних ЛІНІЙ В оригінальній дифракційній картині після 2 хвилин подрібнення Спектроскопія ЯМР в твердих речовинах Методологія Спектроскопію 13С ЯМР в твердих речовинах здійснюють за допомогою спектрометра типу Bruker АХ-250,250Мгц Шляхом протонної розв'язки при високій потужності і поперечної поляризації з обертанням під магічним кутом при приблизно 5кгц одержують спектри високої розділової здатності Магічний кут встановлюють за допомогою сигналу брому броміду калію шляхом виявлення бічних смуг згідно із способом, що описаний Frye і МасіеІ (див Frye J S і Maciel G Е , J Mag Res 1982р, №48, crop 125) У кожному експерименті використовують по приблизно 300 - 450мг зразка, поданого в сосудоподібний ротор ХІМІЧНІ зсуви вимірюються щодо еталонної речовини, тетракіс(триметилсиліл)силану, (причому сигнал метилу знаходиться при 3,50м д ) (див Muntean J V і Stock L M , J Mag Res 1988p , №76, crop 54) В таблиці 2 показаний спектр твердого аторвастатину кристалічної форми І Ca' Таблиця 2 Віднесення (7кгц) С12абоС25 С12абоС25 С16 Ароматичні вуглеці ХІМІЧНИЙ зсув 182,8 178,4 166,7 (широкий) і 159,3 137,0 134,9 131,1 129,5 127,6 С2-С5, С13-С18, С19С24, С27 - С32 123,5 120,9 118,2 113,8 73,1 70,5 С8, СЮ 68,1 64,9 47,4 Метиленові вуглеці С6, 41,9 С7, С9, С 11 40,2 26,4 СЗЗ 25,2 С34 21,3 Запропонований аморфний аторвастатин може існувати в безводному, а також у гідрованому виді Як правило, гідрований вид є еквівалентом безводного виду і повинний входити в об'єм даного винаходу Як вказується вище, аморфний аторвастатин придатний у якості шпбітора редуктази ГМГ-СоА, і такий чином його можна використовувати в якості пполіпідемічного й гіпохолестеринемічного засобів Даний винахід відноситься до способу комерційного одержання аморфного аторвастатину Так, аторвастатин кристалічної форми І розчиняють у середовищі непдроксильного розчинника, як, наприклад, тетрагідрофурану, сумішей тетрагідрофурану й толуолу і ш , при концентрації приблизно 25% - 40% Переважно, аторвастатин кристалічної форми І розчиняють у середовищі тетрагідрофурану при концентрації приблизно 25 40% і приблизно 50% толуолу в якості спільного розчинника Розчинник видаляють, наприклад, згідно із способами сушіння, наприклад, вакуумного сушіння, сушіння розпиленням і ін При сушінні використовують переважно активовану сушарку у вигляді корита, наприклад, типу Comber Turbodry Vertical і ін Сушать спочатку при приблизно 20 40°С, і потім при приблизно 70 - 90°С під вакуумом, при приблизно 25мм ртутного стовпа протягом приблизно 3 - 5 діб Переважно сушать спочатку при приблизно 35°С і потім при приблизно 85°С при приблизно 5мм - 25мм ртутного стовпа протягом приблизно 5 діб Початковий розчин висихає з одержанням крихкої піни, що розбивають механічним перемішуванням з одержанням аморфного аторвастатину Наступні приклади пояснюють кращі способи одержання запропонованих сполук При цьому, 50743 приклади не повинні ні в якому разі обмежити винахід Приклад 1 Одержання [R-(R*,R*)]-2-(4-cbTopc|3eHU'i)-pi8дипдрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[7феніламшо)карбоніл]-1 Н-пірол-1 -гептанової кислоти у вигляді гемісолі кальцію (аторвастатину Форми І) Суміш 75кг (2Р-транс)-5-(4-фторфент)-2-(1метилетил)-І\І,4-дифент-1-[2-(тетрапдро-4пдрокси-б-оксо-2Н-піран-2-ил)етил]-1Н-пірол-3карбоксаміду (лактона аторвастатину) (див патент США №5273995), 308кг метил-трет-бутилового ефіру і 190л метанолу піддають взаємодії з розчином 5,72кг гідроокиси натрію в середовищі 950л води при 48 - 58°С протягом 40 - 60 хвилин з одержанням солі натрію з розкритим кільцем Після охолодження до 25 - 35°С органічний прошарок відокремлюють, водяний прошарок знову екстрагують 230кг метил-трет-бутилового ефіру Органічний прошарок відокремлюють і насичений метилтрет-бутиловим ефіром водяний розчин солі натрію нагрівають до 47 - 52°С У даний розчин подають розчин 11,94кг геміпдрату ацетату кальцію в середовищі 410л води протягом принаймні ЗО хвилин Недовго після додавання розчину ацетату кальцію в суміш подають суспензію 1,1кг аторвастатину кристалічної форми І у середовищі 11л води і 5л метанолу Потім суміш нагрівають до 51 57°С протягом принаймні 10 хвилин і охолоджують до 15 - 40°С Суміш фільтрують, промивають розчином 300л води і 150л метанолу і потім 450л води Тверду речовину сушать при 60 - 70°С під ва 8 куумом протягом 3 - 4 діб з одержанням 72,2кг аторвастатину кристалічної форми І Приклад 2 Одержання [Р-(Р*,Р*)]-2-(4-фторфеніл)-рі5дипдрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[(феніламшо)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти у вигляді гемісолі кальцію (аморфного аторвастатину) 30кг аторвастатину кристалічної форми І (приклад 1 ) при перемішуванні розчиняють у середовищі 75л тетрапдрофурану при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту По утворенні розчину повільно додають 49,4л толуолу Потім розчин пропускають через фільтр типу 0,45 micron Pall у сушарку у вигляді корита типу 200L Comber Turbodry Vertical Систему передачі промивають 4,5л додаткового тетрапдрофурану Працюють під повним вакуумом, розчин загущають при 35°С несильним перемішуванням До закінчення процесу загущення змішувач піднімають Продукт перетворюється в крихку склоподібну піну Змішувач спускається поступово, розбиваючи крихку піну з одержанням вільно плинного порошку Порошок перемішують і температуру підвищують до 85°С під вакуумом (6 - 8мм ртутного стовпа) для зменшення прошарків розчинника, що залишаються Після 4 діб сушіння одержують бажані прошарки розчинника 0,01% тетрапдрофурану і 0,29% толуолу, що залишилися 27,2кг вільно плинного білого порошку видаляють із сушарки В результаті дифракції рентгенівських променів знайдено, що продукт є аморфним 50743 10 11 50743 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 12