Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі та спосіб її відокремлення у відфільтрованому ферментаційному бульйоні від домішки клавам-2-карбонової кислоти

Номер патенту: 54389

Опубліковано: 17.03.2003

Автор: Цапудер Егідій

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, що включає послідовні операції:

а) додавання відповідного додаткового розчинника, вибраного зі спиртів з низькою молекулярною масою та їх сумішей, до розчину клавуланової кислоти у розчиннику, який не змішується з водою;

б) взаємодії розчину з аміном;

в) виділення утвореної солі з аміном клавуланової кислоти; та

г) перетворення солі з аміном у клавуланову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, де аміном є діамін формули І:

в якій замісники R1, R2, R3 та R4 незалежно:

атом водню;

С1-С8 лінійний або розгалужений алкіл;

С2-С4гідроксіалкіл або групи NR1R2 та NR3R4 разом є гетероциклічною групою, яка має 3-6 метиленових груп, як варіант заміщених атомами кисню, сірки або іміногрупою;

R5 - атом водню або метил;

n дорівнює 1-3.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатковий розчинник вибирають з С1-С6спиртів та їх сумішей.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що додатковий розчинник вибирають з: метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу та ізобутанолу.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що додатковим розчинником є метанол.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що амін є симетричним N,N’-алкілетилендіаміном.

6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що діамін вибирають з N,N’-діізопропілетилендіаміну та N,N’-діетилетилендіаміну.

7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що діамін є N,N’-діізопропілетилендіаміном.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що амін є N,N,N¢,N¢-тетраметиленаміном або N,N¢-дибензилетилендіаміном.

9. Спосіб за будь-яким з п. 6 або п. 7, який відрізняється тим, що розчинником, який не змішується з водою є етилацетат, додатковим розчинником є метанол, а співвідношення етилацетат/метанол становить від 4:1 до 2:1.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що співвідношення дорівнює 3:1.

11. Спосіб відокремлення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі від домішки клавам-2-карбонової кислоти у відфільтрованому ферментаційному бульйоні, який полягає у використанні операцій за будь-яким з попередніх пунктів.

Текст

1 Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або и фармацевтично прийнятної солі, що включає ПОСЛІДОВНІ операції а) додавання ВІДПОВІДНОГО додаткового розчинника, вибраного зі спиртів з низькою молекулярною масою та їх сумішей, до розчину клавуланової кислоти у розчиннику, який не змішується з водою, б) взаємодії розчину з аміном, в) виділення утвореної солі з аміном клавуланової кислоти, та г) перетворення солі з аміном у клавуланову кислоту або и фармацевтично прийнятну сіль, де аміном є діамін формули І R. •N СН (CHJ 2'П -N в якій замісники Ri, R2 2, з R4 незалежно 4 атом водню, С-і-Сз ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, С2-С4Гідроксіалкіл або групи NR1R2 та NR3R4 ра Винахід стосується способу отримання фармацевтично придатних солей клавуланової кислоти, в тому числі, але не виключно, з лужними ме зом є гетероциклічною групою, яка має 3-6 метиленових груп, як варіант заміщених атомами кисню, сірки або іміногрупою, Rs - атом водню або метил, п дорівнює 1-3 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що додатковий розчинник вибирають з Сі-Сєспиртів та їх сумішей 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що додатковий розчинник вибирають з метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолута ізобутанолу 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що додатковим розчинником є метанол 5 Спосіб за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що амін є симетричним N,N'алкілетилендіаміном 6 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що діамін вибирають з г\І,г\Г-дмзопропілетилендіаміну та г\І,г\Г-діетилетилендіамшу 7 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що діамін є г\І,г\Г-дмзопропілетилендіаміном 8 Спосіб за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що амін є М,г\І,г\Г,г\Г-тетраметиленаміном або N.N'-дибензилетилендіаміном 9 Спосіб за будь-яким з п 6 або п 7, який відрізняється тим, що розчинником, який не змішується з водою є етилацетат, додатковим розчинником є метанол, а співвідношення етилацетат/метанол становить від 4 1 до 2 1 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що співвідношення дорівнює 3 1 11 Спосіб відокремлення клавуланової кислоти або и фармацевтично прийнятної солі від домішки клавам-2-карбоновоі кислоти у відфільтрованому ферментаційному бульйоні, який полягає у використанні операцій за будь-яким з попередніх пунктів талами, особливо калієм Загальна назва клавуланової кислоти (2R,5R,Z)-30(2-riflpoKcieTHnifleH)-7-OKCo-4-OKca-1 О 00 со ю 54389 азабіцикло[3,2,0]гептан-2-карбонова кислота Кпавуланова кислота та и солі з лужними металами та естери виявляють інгібуючу активність до беталактамази, що виробляється деякими як грампозитивними, так і грам-негативними мікроорганізмами На додаток до інгібування бета-л акта мази клавуланова кислота та и солі з лужними металами також виявляють синергічну дію при застосуванні з пеніциліновими та цефалоспориновими антибіотиками Продажні препарати містять клавуланат калія у комбінації зтрипдратом амоксициліна Кпавуланат калія СТІЙКІШИЙ за кислоту та ІНШІ СОЛІ Кпавуланову кислоту одержують ферментацією таких мікроорганізмів, як штами Streptomyces, наприклад, S clavuhgeros NRRL 3585, S jimonjmensis NRRL 5741 та S katsurahamanus IFO 13716 та Streptomyces sp P6621 PERM P2804 Отримані водні культура після ферментації очищають та концентрують у звичайний спосіб, наприклад, фільтруванням та хроматографічною очисткою, що описано у патенті Великобританії 1508977, а після цього екстрагують водний шар органічним розчинником з утворенням розчину забрудненої клавуланової кислоти у цьому розчиннику У патенті Великобританії 1508977 розкрито спосіб отримання клавуланової кислоти фільтрацією ферментованого рідкого середовища пропусканням крізь аніоноактивну смолу Цей спосіб дає непоганий вихід продукта, але потребує застосування трудомісткої хроматографічної очистки з використанням колонуи зі смолою, що призводить до суттєвих труднощів при виробництві промислових партій У патенті Великобританії 1543563 розкрито ферментативний спосіб, який відрізняється тим, що величину рН середовища підтримують у межах 6,3 - 6,7 Такі фармацевтичне» придатні солі, як клавуланат калія, отримують з клавуланату ЛІТІЯ У європейському патенті А-0026044 розкрито використання в якості проміжної сполуки при очищенні клавуланової кислоти и солі з третбутиламонієм Ця сіль відома з патенту Бельгії 862211 або патенту ФРГ 2733230, у яких розкрито, що вона більш стійка, ніж навіть клавуланати натрія або калія Трет-бутиламш - токсична сполука, його також важко видалити з водних ВІДХОДІВ, ЩО створює проблеми з забрудненням довкілля У європейському патенті А-0562583 розкрито використання в якості корисної проміжної сполуки при відокремленні та отриманні з екстракту в етилацетаті чистої клавуланової кислоти або клавуланатів лужних металів такої и солі, як сіль з N,N'монозаміщеним симетричним етилендіаміном У міжнародній публікації 93/25557 розкрито використання в якості проміжних сполук при отриманні клавуланової кислоти або фармацевтичне придатних и солей чи естерів ряду клавуланатів амінів У європейському патенті А-0594099 розкрито використання в якості проміжної сполуки при отриманні клавуланової кислоти або фармацевтичне придатних и солей клавуланату третоктиламонію У міжнародній публікації 94/21647 розкрито використання в якості проміжних сполук при отриманні клавуланової кислоти або клавуланатів лужних металів таких солей клавуланової кислоти з N.N'-заміщеними етилендіамінами, як диклавуланат г\І,г\Г-діізопропілетилендіамінама У міжнародній публікації 94/22873 розкрито використання в якості проміжних сполук при отриманні клавуланової кислоти та клавуланатів таких нових солей клавуланової кислоти з третинними амінами, як кпавуланат N,N,N',N'-TeTpaMeTnn-1,2діамшоетану В основу винаходу покладено задачу одержання за новим простим способом з високим виходом та без застосування токсичних амінів високочистої клавуланової кислоти та таких и фармацевтичне придатних солей, як клавуланат калія Згідно З винаходом спосіб одержання клавуланової кислоти або и фармацевтично придатних солей чи естерів включає операції а додавання додаткового розчинника до розчину клавуланової кислоти у розчиннику, який не змішується з водою, б взаємодію розчину з аміном, в виділення утвореної солі клавуланової кислоти, та г перетворення солі з аміном у клавуланову кислоту або її фармацевтичне придатну сіль або естер Кпавуланову кислоту можна одержати ферментацією таких мікроорганізмів Streptomyces, як Streptomyces sp P6621 PERM P2804, як це розкрито у викладеній заявці Японії 80-162993 3 іншого боку при одержанні клавуланової кислоти може бути застосованим такий штам Streptomyces, як S clavuhgeros Тверді речовини можна видалити з ферментованого середовища фільтруванням, бажаніше мікрофільтруванням Мікрофільтрацію середовища можна проводити згідно з WO95/23870 За розкритим там бажаним способом водне ферментоване середовище, що містить неочищену клавуланову кислоту, міцелій, білки та ІНШІ суспендовані тверді речовини, очищають мікрофільтрацією при рН між 5,8 та 6,2 та температурі біля 20 - 40°С Очищений фільтрат можна концентрувати за допомогою зворотного осмосу, а потім безпосередньо екстрагувати у протитечійному відцентровому екстракторі розчинником, що не змішується з водою, бажано етилацетатом Екстракцію бажано проводити при температурі біля 15 - 25°С та рН між 1 та 3 Далі екстракт осушують до вмісту води нижче 0,1мол%, концентрують випарюванням та обезбарвлюють активованим вугіллям з одержанням повністю осушеної органічної фази Концентрація неочищеної клавуланової кислоти у осушеному концентрованому екстракт у такому розчиннику, що не змішується з водою, як етилацетат, може бути між 8 та 40г/л, бажано між 20та 40г/л Крім того, розчинники, що не змішуються з водою, включають метилацетат, пропілацетат, нбутилацетат, метилетилкетон, метилізобутилкетон та їх суміші Додатковий розчинник можна вибрати з спир 54389 тів, нітрилів, кетонів та їх сумішей Бажаний додатковий розчинник включає С-і-Сє спирти, ацетонітрил, ацетон та їх суміші Особливо бажаний додатковий розчинник вибирають з метанола, етанола, ізопропанола, нбутанола, ізобутанола та ацетонітрила Найбільш бажаний додатковий розчинник є метанолом Амін можна вибрати з трет-бутиламша, бензил-третбутиламша, трет-октиламша, адамантанамша та втор-бутиламша Можуть бути запропонованим для застосування при очистці клавуланової кислоти також ІНШІ аміни Згідно З кращим втіленням винаходу формула (1) зміна Дх ,N—CH (CHaJ n — Us в якій замісники R1, R2, R3 та R4 незалежно один від одного - атоми водню, прямі або розгалужені С-і-Сб алкіли, С2-С4 пдроксиалкіли, або групи NR1R2 та NR3R4 є гетероциклічними і включають в себе 3 - 6 метиленових груп, по вибору заміщених атомами кисню, сірки або іміногрупою, R5 - атом водню або метил, п дорівнює 1-3 Особливо придатні аміни - симетричні N,N'алкілетилендіаміни, бажано N,N'дмзопропілетилендіамш, г\І,г\Г-діетилетилендіамін, N.N'-дібензилетилендіамін, N,N,N',N тетраметилетилендіамш, Найпридатнішим є N,N'дмзопропілетилендіамш Для отримання клавуланата можна застосувати щонайменше один еквівалент вибраного лужного діаміна, бажано біля 2 молярних еквівалентів з 10% надлишком Згідно З кращим втіленням винаходу реакцію між клавулановою кислотою та N,N'монозаміщеними симетричними діамінами можна проводити у суміші етилацетату з метанолом, наприклад, з вмістом метанолу від 0 до 80%, бажане співвідношення етилацетат/метанол дорівнює від 4 1 до 2 1, найбажаніше - 3 1 Згідно З винаходом використання суміші етилацетату з метанолом дозволяє відокремити діамонійовий диклавуланат, вільний від таких небажаних забруднень, як клавам-2-карбоксилат Кпавам-2-карбонову кислоту від клавуланової кислоти відокремити важко (див D Brown et al , JCS.Chem Com 1979,282) Згідно United States Pharmacopoeia US P23, p 23, 1995 дозволена наявність не більше 0,01% кл а вам-2-карбоксил ату калія Несподівано було виявлено, що вихід проміжних солей з N.N'-монозаміщеними симетричними діамінами у порівнянні з перетворенням, проведеним у одному розчиннику, наприклад, описаному у патенті США № 5310898, значно підвищується майже до КІЛЬКІСНОГО, коли використовують суміш розчинників, бажано, етилацетат з метанолом Отриманий згідно з винаходом амонійний диклавуланат можна використати як проміжний продукт при одержанні дуже чистої клавуланової кислоти та таких и фармацевтично придатних солей, як клавуланат калія Кпавуланати лужних металів можна одержати з використанням придатного 6 джерела лужного металу, наприклад, 2етилгексаноату калія у ізопропанолі, що містить 0 4% води Інші солі лужних металів включають карбонати, гідрокарбонати або гідроксиди, солі таких карбонових кислот, як оцтова, пропюнова, гексанова, з яких найбільш придатним є 2етилгексаноат Згідно з винаходом, фармацевтично придатними є солі таких лужних металів, як натрій, калій, кальцій, магній, з яких бажанішими є натрій та калій, а особливо калій Далі винахід ілюстровано прикладами, що ніяк не обмежують його змісту Приклад з посилання Диклавуланат г\І,г\Г-діізопропілетилендіамонія Висушений концетрований екстракт неочищеноі клавуланової кислоти в етилацетаті одержали у відомий спосіб, розкритий, наприклад, у міжнародній публікації 95/23870 Вміст клавуланової кислоти складав 32г/л, а води - менше 2г/л 500мл екстракту в етилацетаті обезбарвлювали активованим вугіллям (5г/л) При інтенсивному перемішуванні протягом 10 хвилин додавали Юмл N,N'дмзопропілетилендіамша, перемішували ще 15 хвилин та відокремлювали осад, який ДВІЧІ промивали порціями по 50мл ацетону та сушили під вакуумом (1год ,100мбар, 40°С) Отримано 24г диклавуланата г\І,г\Г-діізопропілетилендіамонія, вихід 80% Результати аналізу на клавуланову кислоту - 53%, на прозорість 2% розчину диклавуланата N,N'дмзопропілетилендіамонія - 4,4%, на вміст забруднень - 4,0% Приклад 1_ Диклавуланат N,N'дмзопропілетилендіамонія Висушений концентрований екстракт неочищеної кпавуланової кислоти в етилацетаті одержали у відомий спосіб, розкритий, наприклад, у міжнародній публікації 95/23870 Вміст клавуланової кислоти складав 32г/л, а води - менше 2г/л 500мл екстракту в етилацетаті обезбарвлювали активованим вугіллям (5г/л) Додавали 165мл метанола і далі при інтенсивному перемішуванні протягом 10 хвилин додавали 10 мл N,N'дмзопропілетилендіамша, перемішували ще 15 хвилин та відокремлювали осад, який ДВІЧІ промивали порціями по 50мл ацетону та сушили під вакуумом (1год ,100мбар, 40°С) Отримано 25г диклавуланата г\І,г\Г-діізопропілетилендіамонія, вихід 96% Результати аналізу на клавуланову кислоту - 61,1%, на прозорість 2% розчину диклавуланата N,N'дмзопропілетилендіамонія -81,7%, на вміст забруднень - 0,3% Приклад 2 Одержання чистого клавуланата калія 2(а) Диклавуланат N,N'дмзопропілетилендіамонія (19,4г, 0,028моль), одержаний згідно з прикладом 1, розчиняли у 165мл ізопропанола та 7мл води Далі розчин розбавляли 320мл ізопропанола та обезбарвлювали активованим вугіллям (2,5г) Розчин фільтрували і при кімнатній температурі додавали впродовж 15 хвилин 2-етилгексаноат калія (25мл 2 М розчину) Розчин додатково перемішували 5 хвилин і охоло джували до 10°С Відфільтрований продукт ДВІЧІ промивали по 5мл ацетона та сушили під вакуумом при 40°С Отримано 10г гольчастих кристалів чистого клавуланата калія, вихід 70% Результати аналізу на клавуланову кислоту - 83,3%, на прозорість 2% розчину диклавуланата N,N'дмзопропілетилендіамонія - 91,6%, на вміст забруднень - 0,0% 2(6) Диклавуланат N,N'дмзопропілетилендіамонія (10,0г, аналіз - 62%) додали до 85мл ізопропанола та 3,5мл води Суспензію для одержання гомогенного розчину нагрівали до 27°С Далі додавали активоване вугілля (3,85г), розчин перемішували 20 хвилин, видаляли вугілля фільтруванням та промивали його 45мл ізопропанола Фільтрат та промивний розчин поєднували та додавали по каплям впродовж 15 хвилин 2-етилгексаноат калія (2 М розчин у ізопропанолі) Розчин перемішували 5 хвилин, охолоджуючи його до 0 - 10°С Відфільтровані кристали промивали 20мл ізопропанола та ДВІЧІ 20мл ацетона Продукт сушили під вакуумом при ЗО - 40°С Отримано 5,8г клавуланата калія, вихід 76%, аналіз на клавуланову кислоту - 81,6% 2(в) Диклавуланат 54389 8 тетраметилетилендіамонія (8,0г, аналіз - 71%) розчинили у 8мл води і розбавили ЮОмл ізопропанола Отриману суміш нагрівали з 1,2г активованого вугілля, фільтрували і додавали маленькими порціями 19мл 2М розчину 2-етилгексаноату калію в ізопропанолі Суміш перемішували ЗО хвилин при кімнатній температурі, осад відфільтровували, сушили під вакуумом над силікагелем при кімнатній температурі, отримуючи 5,26г блідожовтих кристалів клавуланата калія з виходом 75%, аналіз - 80,9% Приклад 3 Осушений концентрований екстракт клавуланової кислоти (20,0г/л) у етилацетаті розбавляли 330мл метанола При перемішуванні протягом 10 хвилин додавали по краплям з надлишком 10% 10,1мл г\І,г\Г-діізопропілетилендіаміна (ДІПЕДА) Суміш охолоджували до -10°С, перемішували ще ЗО хвилин, відфільтровували осад, ДВІЧІ промивали його 50мл ацетона та сушили при ЗО - 40°С при зниженому тиску Одержали 24,8г клавуланата ДІПЕДА з виходом 80%, аналіз 64,3% Приклад 4 Операції з прикладу 3 були повторені з такими ж кількостями інших спиртів, результати надано у таблиці 1 N,N,N',N'Таблиця 1 Отримання солі г\І,г\Г-діізопропілетилендіаміна (ДІПЕДА) АМІН ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА Доданий розчинник н-бутанол ізобутанол ізопропанол етанол метанол Вихід % 62 50 73 84 69 80 Прозорість 2% розч (420 нм) ЗО 93 94 90 89 96 Приклад 5 Осушений концентрований розчин клавуланової кислоти (300мл, 25,2г/п) у етилацетаті розбавляли 50мл метанола та 50мл ацетона При перемішуванні протягом 5 хвилин додавали з надлишком 20% маленькими порціями 4,1 мл N,N'дмзопропілетилендіамша Отриману гетерогенну суміш при 0°С перемішували 1 годину, відфільтро Аналіз на клав, кис- Розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 55,4 75,5 60,9 83,0 61,0 83,2 66,0 90 53,5 73,0 64,3 87,7 вували отриманий осад і обробляли його так, як у прикладі 3 Одержали 9,61г клавуланата ДІПЕДА з виходом 74%, аналіз - 58% Результати аналогічних операцій, в яких етилацетат розбавляли сумішшю різних водорозчинних розчинників, надано у Таблиці 2 Таблиця 2 Отримання солі ІЧІМ'-дизопропілетилендіамша (ДІПЕДА) у суміші трьох розчинників АМІН ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА І доданий розчин- II доданий розник чинник метанол метанол ацетон метанол етанол метанол ізопропанол Приклад 6 Розчин клавуланової кислоти (1л, 29,8г/л) у етилацетаті розбавляли 330 мл ацетонітрила і повторювали описані у прикладі 3 операції з одержанням 38,9г кристалів клавуланата Dipeda з виходом 77%, аналіз - 59% Приклад 7 Розчин клавуланової кислоти (1л, Вихід % 78 78 70 75 Прозорість 2% розч (420нм) 99 78 93 94 Аналіз на клав, кислоту, % 65 61 59 61 22,1 г/л) у етилацетаті розбавляли метанолом у різній КІЛЬКОСТІ, обробляли з надлишком 10% N,N'дмзопропілетилендіаміном (ДІПЕДА) і повторювали описані у прикладі 3 операції Результати надано у таблиці З 54389 10 Таблиця З Отримання солі ІЧІМ'-дизопропілетилендіамша (ДІПЕДА) при додаванні різних об'ємів метанолу АМІН ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА ДІПЕДА Доданий розчинник метанол метанол метанол метанол Відношення ЕЮ Ас/метанол 0% метанола 3 1 2 1 1 1 Приклад 8 Розчин клавуланової кислоти (1л, 25,2г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗмл етанола З надлишком 10% додавали по краплям протягом 15 хвилин 10,0мл г\І,г\Г-діетилетилендіаміна і розчин перемішували далі протягом ЗО хвилин Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і від Вихід % 77 81 79 73 Прозорість 2% Аналіз на клав, кисрозч (420нм) лоту, % 88 57 96 61 96 62 97 63 фільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 25°С під зниженим тиском, отримавши 27,1г продукта з виходом 61%, аналіз - 71% Результати експериментів, в яких етанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 4 Таблиця 4 Отримання солі г\І,г\Г-діетилетилендіаміна (ДЕЕДА) АМІН ДЕЕДА ДЕЕДА ДЕЕДА ДЕЕДА Доданий розчинник метанол метанол метанол метанол Вихід % 0% метанола 3 1 2 1 1 1 Прозорість 2% розч (420нм) 77 81 79 73 Приклад 9 Розчин клавуланової кислоти (1л, 24,0г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл ізопропанола 3 надлишком 10% додавали по краплям протягом 15 хвилин 11,0мл N,N,N',N'тетраметилетилендіамша і розчин перемішували протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і відфільтрований продукт Аналіз на клав, кис- Розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 88 57 96 61 96 62 96 63 промивали ацетоном і сушили при 25°С під зниженим тиском, отримавши 12,5г продукта з виходом 37%, аналіз-71% Результати експериментів, в яких ізопропанол було виключено або замінено на інший СПУФТ, надано у таблиці 5 Таблиця 5 Отримання солі М.ІЧ.М'.М'-тетраметилетилендіаміна (ТМЕДА) АМІН ТМЕДА ТМЕДА ТМЕДА ТМЕДА Доданий розчинник ізопропанол етанол мнтанол Вихід % ЗО 37 0 0 Прозорість 2% розч (420нм) 81 80 Приклад 10 Розчин клавуланової кислоти (1л, 24,0г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл етанолу З надлишком 10% додавали по краплям протягом 15 хвилин 15,7мл г\І,г\Г-дибензилетилендіаміна і розчин перемішували далі протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і Аналіз на клав, кис- Розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 72,5 94 71 92 сушили при 25°С під зниженим тиском, отримавши 22,5г продукта з виходом 54%, аналіз - 57,3% Результати експериментів, в яких етанол було виключено або замінено на інший спи от, надано у таблиці 6 Таблиця 6 Отримання солі N,N'дибензилетилендіамша (ДБЕДА) Таблиця 6 Отримання солі г\І,г\Г-дибензилетилендіаміна (ДБЕДА) АМІН ДБЕДА ДБЕДА Доданий розчинник ізопропанол Вихід % 3 31 Прозорість 2% розч (420нм) 73 93 Аналіз на клав, кис- Розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 58,8 94,4 54389 11 АМІН ДБЕДА ДБЕДА Доданий розчинник етанол мнтанол Вихід % Прозорість 2% розч (420нм) 54 0 93 Приклад 11 Розчин клавуланової кислоти (1л, 27,5г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл ізопропанола 3 надлишком 10% додавали по краплям протягом 15 хвилин 10,1мл трет-бутиламша і розчин перемішували далі протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і від 12 Продовження таблиці 6 Аналіз на клав, кис- Розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 57,3 92,0 фільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 25°С під зниженим тиском, отримали 21,1г продукта, вихід 77%, аналіз - 63,8% Результати експериментів, в яких ізопропанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 7 Таблиця 7 Отримання солі трет-бутиламша (ТБА) АМІН ТБА ТБА ТБА ТБА Доданий розчинник ізопропанол етанол метанол Вихід % Прозорість 2% розч (420нм) 81 77 43 0 76 94 96 Приклад 12 Розчин клавуланової кислоти (1л, 20,9г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл етанола З надлишком 10% додавали по краплям протягом 15 хвилин 21,9мл бензил-трет-бутиламіна і розчин перемішували далі протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і відфіль Аналіз на клав, ки- Розрахований аналіз слоту, % на сіль, % 67,0 91,7 63,8 87,3 65,5 89,6 трований продукт промивали ацетоном і сушили при 25°С під вакуумом, отримавши 27,1г продукта з виходом 68%, аналіз - 52,5% Результати експериментів, в яких етанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 8 Таблиця 8 Отримання солі бензил-трет-бутиламіна (БТБА) АМІН БТБА БТБА БТБА БТБА доданий розчинник ізопропанол етанол метанол Вихід % Прозорість 2% розч (420нм) 83 67 68 0 93 90 94 Приклад 13 Розчин клавуланової кислоти (1л, 18,4г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл ізопропанола 3 надлишком 10% додавали по каплям протягом 15 хвилин 16,4мл трет-октиламша і розчин перемішували далі протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і відфіль Аналіз на клав, кис- розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 53,2 97,0 52,1 95,0 52,5 95,7 трований продукт промивали ацетоном і сушили при 25°С під зниженим тиском, отримавши 21,6г продукта, вихід 67%, аналіз - 57,2% Результати експериментів, в яких ізопропанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 9 Таблиця 9 Отримання солі трет-октиламша (ТОА) АМІН ТОА ТОА ТОА ТОА Доданий розчинник ізопропанол етанол метанол Вихід % Прозорість 2% розч (420нм) 80 67 35 0 Приклад 14 Розчин клавуланової кислоти (1л, 28,3г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗОмл метанола 3 надлишком 10% додавали маленькими порціями протягом 15 хвилин 23,7мл 1 75 90 92 Аналіз на клав, кислоту, % 55,8 57,2 56,8 розрахований аналіз на сіль, % 92,1 94,5 93,8 адамантанамша і розчин перемішували далі протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і відфільтрований продукт промивали ацетоном і сушили при 25°С під зниженим 13 54389 тиском, отримавши 39,6г продукта з виходом 76%, аналіз - 54,3% Результати експериментів, в яких метанол бу 14 ло виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 10 Таблиця 10 Отримання солі 1-адамантанамша (АА) АМІН АА АА АА АА Доданий розчинник ізопропанол етанол метанол Вихід % Прозорість 2% розч (420нм) 80 67 35 0 75 90 92 Приклад 15 Розчин клавуланової кислоти (1л, 28,3г/л) у етилацетаті розбавляли ЗЗмл етанола З надлишком 10% додавали по краплям протягом 15 хвилин 15,8мл втор-бутиламіна і розчин перемішували далі протягом 1 години Після охолодження нижче 0°С суміш фільтрували і відфільтрова Аналіз на клав, кис- Розрахований аналіз лоту, % на сіль, % 55,8 92,1 57,2 94,5 56,8 93,8 ний продукт промивали ацетоном і сушили при 25°С під зниженим тиском, отримавши 21,0г продукта, вихід 52,6%, аналіз - 70,8% Результати експериментів , в яких етанол було виключено або замінено на інший спирт, надано у таблиці 11 Таблиця 11 Отримання солі втор-бутиламіна (ВБА) АМІН ВБА ВБА ВБА ВБА Доданий розчинник ізопропанол етанол метанол Вихід % 8 52 53 0 Прозорість 2% розч (420нм) Аналіз на клав, ки- Розрахований аналіз слоту, % на сіль, % 65 94 96 Підписано до друку 03 04 2003 р 70,3 70,8 Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24 96,2 96,9

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

A process for preparation and/or purification of clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt and a method of isolating thereof in a filtered fermentation broth from a clavam-2-carboxylic acid admixture

Назва патенту російською

Способ получения и/или очищения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и способ ее выделения в отфильтрованном ферментационном бульоне от примеси клавам-2-карбоновой кислоты

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/42, A61P 31/04, C07D 503/00

Мітки: одержання, бульйоні, клавуланової, клавам-2-карбонової, солі, прийнятної, фармацевтично, очищення, ферментаційному, домішки, кислоти, відокремлення, спосіб, відфільтрованому

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/7-54389-sposib-oderzhannya-ta-abo-ochishhennya-klavulanovo-kisloti-abo-farmacevtichno-prijjnyatno-soli-ta-sposib-vidokremlennya-u-vidfiltrovanomu-fermentacijjnomu-buljjoni-vid-domishki-kla.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання та/або очищення клавуланової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі та спосіб її відокремлення у відфільтрованому ферментаційному бульйоні від домішки клавам-2-карбонової кислоти</a>

Подібні патенти