8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонові кислоти, їх похідні і фармацевтична композиція з антибактеріальною активністю

1 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-(2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбонові кислоти та їх ПОХІДНІ загальної формули (І) бонових кислот 2 Сполука загальної формули (І) згідно з п 1, в якій R1 - водень, Сі-С4-алкіл, R2 водень, (5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-4іл)метил, залишки формул -CH=CH-COOR 3 , CH2CH2COOR 3 , -CH2CH2CN, -СН2СОСН3, де R3 означає метил або етил, або залишок загальної формули R 4 -NH-CHR 5 -CO-, де R4 означає водень, Сі-Сз-алкіл, a R5 означає водень, Сі-С4-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотноадитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот 3 Сполука загальної формули (І) згідно з п 1, яка є 8-ціано-1 -циклопропіл-7-(2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбоновою кислотою та и естером 4 Фармацевтична композиція з антибактеріальною дією, що містить фармацевтично прийнятний носій і активну речовину, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що як активну речовину вона містить сполуки загальної формули (І) 0 О Ю ю (І) в якій R1 - водень, Сі-С4-алкіл R2 (5-метил-2-оксо-1.3-дюксол-4водень, іл) метил, залишки формул -CH=CH-COOR 3 , -СН2СН2СОСН3, CH 2 CH 2 COOR 3 , -CH 2 CH 2 CN СН2СОСН3, де R означає метил або етил, або залишок загальної формули R 4 -NH-CHR 5 -CO-, Де R означає водень, Сі-Сз-алкіл. a R означає водень, Сі-С4-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотноадитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію ВІДПОВІДНИХ кар в якій R1 - водень, Сі-С4-алкіл, R2 водень, (5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-4іл)метил, залишки формул -CH=CH-COOR 3 , CH2CH2COOR 3 , -CH2CH2CN, -СН2СН2СОСН3, СН2СОСН3, де R3 означає метил або етил, або залишок загальної формули R 4 -NH-CHR 5 -CO-, де R4 означає водень, Сі-Сз-алкіл, a R5 означає водень, Сі-С4-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотноадитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію ВІДПОВІДНИХ кар 54415 бонових кислот Даний винахід стосується біологічно активних похідних хінолонкарбонової кислоти, зокрема 8ціано-1 -циклопропіл-7-(2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбонових кислот, їх похідних, їх фармацевтично прийнятних гідратів, кислотноадитивних солей і солей лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот і фармацевтичної композиції з антибактеріальною активністю ВІДОМІ ПОХІДНІ формули R -NH-CHR -СО-, де R означає водень, 5 Сі-Сз-алкіл, a R означає водень, Сі-С4-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятні гідрати, кислотно-адитивні солі і солі лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот Зокрема, 8-ціано-1-циклопропіл-7-(2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота і її естери Сполуки загальної формули (І) можна одержати відомими способами, наприклад, з сполуки формули (II) 1-циклопропіл-7-(2,8 діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти, що мають антибактеріальну активність (див Заявку ЕР 0391152, кл C07D 487/08, опуб 10 10 1990 р) Задача винаходу полягає у розширенні арсеналу похідних хінолшкарбонових кислот, що проявляють антибактеріальну активність Поставлена задача вирішується 8-ціано-1циклопропіл-7-(2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновими кислотами та їх похідними загальної формули (І) О 0 О (Н). в якій R1 має наведене вище значення, а X означає галоген, зокрема фтор або хлор, яку піддають взаємодії з 2,8діазабіцикло[4 3 0]нонаном формули (III) О 1 -R (III), в якій R1 - водень, Сі-С4-алкіл, R2 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-4іл)метил, залишки формул -СН=СНCOOR" -CI-bCI-bCOOR" -CH9CH9CN, 0 > н в якій R2 має наведене вище значення, при необхідності в присутності засобів зв'язування кислот Потім при необхідності розщеплюють естер карбонової кислоти На закінчення при необхідності сполуки формули (І), в якій R2 означає водень, N-алкілують, N-алкенілюють або Nацилюють Якщо для одержання сполуки формули (І) використовують, наприклад, 7-хлор-8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонову кислоту і 2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан, то реакція протікає за наступною схемою СН2СН2СОСН3, -СН2СОСН3, де R означає метил або етил, або залишок загальної формули R 4 -NHCHR 5 -CO-, де R4 означає водень, Сі-Сз-алкіл, a R5 означає водень, Сі-С4-алкіл або бензил, і їх фармацевтично прийнятними гідратами, кислотно-адитивними солями і солями лужного металу, лужноземельного металу, срібла і гуанідинію ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот Переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, в яких R1 - водень, Сі-С4-алкіл, R2 - водень, (5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-4іл)метил, залишки формул -CH=CH-COOR 3 , CH2CH2COOR 3 , -CH2CH2CN, -СН2СОСН3, де R3 означає метил або етил, або залишок загальної СООН соон N H Ы CN Спосіб одержання сполук формули (І) може полягати в тому, що після взаємодії сполуки фор А мули (II) з 2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонаном здійснюють подальше перетворення одержаного продук 54415 ту Так можна одержати сполуки формули (І), в яких R означає залишок -CH=CH-COOEt, де Et 6 хоон означає етил, наприклад, за наступною схемою О EtO 2 C соон А Сполуки формули (І), в якій R означає водень, можуть бути відомим чином N-алкільовані, Nалкенільовані або N-ацильовані Для N-алкілування використовують алкілгало2 геніди, що відповідають залишку R , алкілпдроксиди або алкеніли, що відповідають залишку R Для N-алкенілування використовують алкініли, що відповідають залишку R2 Для N-ацилювання використовують ацилгалогеніди, що відповідають залишку R , зокрема, хлориди або ангідриди Як алкіл галоген ід и можна згадати бензилхлорид, Сі з-алкілйодиди, -броміди, -хлориди, метиловий або етиловий естер хлоретанкарбонової кислоти, хлорацетон, як алкеніли або алкініли можна згадати метиловий або етиловий естер пропюнкарбонової кислоти, етиловий естер акрилової кислоти, нітрилакрилової кислоти, як ацилгалогеніди або ангідриди можна згадати ацетилхлорид, півалоілхлорид, N-трет бутилоксикарбоніл-і-аланін-ІЧ-карбоксиангідрид N-алкілування алкіл галоген ідам и здійснюють переважно в середовищі розріджувача, такого як, наприклад, диметилсульфоксид, N,Nдиметилформамід, сульфолан або ацетонітрил При здійсненні винаходу можуть бути використані звичайні неорганічні і органічні засоби для зв'язування кислот, наприклад, гідроксиди і карбонати лужних металів або органічні аміни Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні В загальному випадку реакцію проводять при температурі від 20 до 200°С, переважно від 50 до 150°С N-алкілування алкенілами, що відповідають залишку R , та N-алкенілування алкінілами, що відповідають залишку R2, здійснюють переважно в розріджувачі, такому як диметилсульфоксид, N,Nдиметилформамід, N-метилпіролідон, гліколь, метилгліколь або дієтиленгліколь Температура реакцій може варіюватися в ши рокому діапазоні В загальному випадку реакцію проводять при температурі від 20 до 200°С, переважно від 50 до 180°С N-ацилювання ацилгалогенідами або ангідри2 дами, що відповідають залишку R , здійснюють переважно в розріджувачі, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, N.N-диметилформамід, сульфолан або N-метилпіролідон Перетворення може бути здійснене без засобу для зв'язування кислот або в його присутності Як засоби для зв'язування кислот можуть бути використані звичайні неорганічні та органічні засоби, такі як триетиламін, 1,4діазабіцикло[2 2 2]октан і діазабіцикло[5 4 0]ундец7-ен Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні В загальному випадку реакцію проводять при температурі від -10 до 200°С, переважно від 0 до 150°С Використовувані в якості вихідних сполук сполуки формули (II) ВІДОМІ із патенту США 4990517 або можуть бути одержані відомими способами Для прикладу можуть бути названі наступні сполуки 7-хлор-8-ціано-1 -циклопропіл-6-фтор-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота, метиловий естер 7-хлор-8-ціано-1 циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти, 8-ціано-1 -циклопропіл-6,7-дифтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота, етиловий естер 8-ціано-1-циклопропіл-6,7дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти Так, сполуки формули (II) можна одержати, наприклад, шляхом взаємодії сполуки формули (IV) з естером П-диметиламшо-акрилової кислоти формули (V), одержаний таким чином продукт формули (VI) піддають взаємодії з циклопропіламіном з одержанням сполуки формули (VII), після чого одержують сполуку формули (II) (iV) .COOR1 COOR6 NMe, СОСІ NMa. (V) (VI) 54415 О Б СО0Я B COOR NH CN (VII) В цій схемі Me означає метил, X - галоген, зокрема фтор або хлор, і 6 R - Сі 4-алкіл, зокрема метил або етил СОСІ Сполуку формули (IV) можна також безпосередньо піддати взаємодії з естером •циклопропіламіноакрилової кислоти 6 COOR COOR6 NH А tm де X = F може бути одержаний, наприклад, за такою схемою (В цих формулах X і R мають наведені вище значення) При цьому проміжний продукт формули (IV), COF 1. МеОН СО2Ме 2. CuCN 2.SOCL ,COCI ? (IV) Сполука формули VIII відома із патенту DE 3631906 Взаємодія сполук формули (II) з сполуками формули (III), при якій сполуки формули (III) можуть також використовувати у вигляді їх солей, наприклад, пдрохлоридів, здійснюють переважно в розріджувачі, такому як диметилсульфоксид, N,Nдиметилформамід, N-метилпіролідон, триамідгексаметил-фосфорної кислоти, сульфолан, ацетонітрил, вода, в середовищу спирту, наприклад, метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, монометиловий етер гліколю або піридин Можуть бути використані також суміші цих розріджувачів При проведенні реакцій можуть бути використані всі звичайні неорганічні та органічні засоби зв'язування кислот До них належать, переважно, гідроксиди та карбонати лужних металів, органічні аміни та амідини Як особливо придатні слід назвати триетиламш, 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октан (DABCO), 1,8-діазабіцикло[5 4 0]ундец-7-ен (DBU) або надлишок аміну (III) Температура реакцій може варіюватися в широкому діапазоні В загальному випадку реакцію проводять при температурі від 0 до 200°С, переважно від 20 до 180°С Перетворення може бути здійснене при нормальному, але також і при підвищеному тискові В загальному випадку працюють при тисках від 1 до 100 бар, переважно від 1 до 10 бар При здійсненні способу згідно з винаходом на один моль сполуки (II) використовують 1-15 моль, переважно 1-6 моль сполуки (III) Під час перетворення ВІЛЬНІ аміногрупи можуть бути захищені придатними амінозахисними групами, наприклад, трет -бутоксикарбонільним залишком, і по закінченні реакції знову вивільнені шляхом обробки підходящою кислотою, такою як хлористоводнева або трифтороцтова кислоти (див Houben-Weyl, Methoden der Orgamschen Chemie, Band E4, crop 144 (1983), J FW McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), crop 43) Естери згідно з винаходом можуть бути одержані також шляхом взаємодії з солей лужних металів ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот, N-атом яких при необхідності може бути захищений захисною 54415 10 групою, такою як трет-бутоксикарбонільний залиможна боротися з грамнегативними і грампозитившок, підходящим похідним галогеноалкілу в розними бактеріями і бактерюподібними мікроорганічиннику, такому як диметилформамід, диметилазми, а також запобігти, полегшити та/або вилікувацетамід, N-метилпіролідрн, диметилсульфоксид ти хвороби, викликані цими збудниками або тетраметилкарбамід при температурах від 0 захворювань до 100°С, переважно від 0 до 50°С Сполуки згідно з винаходом відрізняються посиленою дією по відношенню до стійких мікробів і Одержання кислотноадитивних солей сполук мікоплазм згідно з винаходом здійснюють звичайним чином, наприклад, шляхом розчинення бетаїну в достатОсобливо ефективні сполуки згідно з винахоній КІЛЬКОСТІ водного розчину кислоти і осадження дом проти бактерій і бактерюподібних мікроорганісолі органічним розчинником, що змішується з змів Тому вони особливо придатні для профілакводою, таким як метанол, етанол, ацетон, ацетонітики і хіміотерапії викликаних цими збудниками трил Можна також нагрівати еквівалентні КІЛЬКОСТІ місцевих і системних інфекцій, викликаних цими бетаїну і кислоти у воді або спирті, такому як мозбудниками ноетиловий етер гліколю, а потім випарити до суКрім того, сполуки придатні для боротьби з хого стану або відсмоктати осаджену сіль Під фапротозоонозами і гельмінтозами рмацевтично прийнятними солями слід розуміти, Завдяки антибактеріальній активності додатнаприклад, солі соляної, сірчаної, оцтової, глікоковим об'єктом винаходу є фармацевтична комполевої, молочної, бурштинової, лимонної, винної, зиція з антибактеріальною активністю, яка крім метансульфонової, 4-толуолсульфоновоі, галакфармацевтично прийнятного носія містить сполуку туронової, глюконової, ембонової, глютамінової загальної формули (І) або аспарагінової кислот Крім того, сполуки згідно Сполуки згідно з винаходом можуть застосоз винаходом можуть бути зв'язані з кислими або вуватися в різноманітних фармацевтичних форосновними юнообмінниками мах Як переважні можуть бути названі таблетки, драже, капсули, ПІЛЮЛІ, гранули, СВІЧІ, розчини для Кислотно-адитивні солі сполук згідно з винаІН'ЄКЦІЙНОГО І орального введення, суспензії і емуходом можуть бути одержані також шляхом омильсії, а також пасти, мазі, гелі, креми, лосьйони, лення естеру формули (І), в якій R1 означає метил пудри і аерозолі або етил, достатньою КІЛЬКІСТЮ ВІДПОВІДНОЇ КИСЛОТИ до карбонової кислоти формули (І), в якій R1 Активні речовини при сприятливій токсичності означає водень, з наступним переведенням у киспо відношенню до теплокровних тварин особливо лотно-адитивну сіль придатні для боротьби з бактеріальними захворюваннями, які виникають при утриманні та розвеСолі лужних або лужноземельних металів каденні корисних, племінних, зоологічних, лабораторбонових кислот згідно з винаходом можуть бути рних, дослідних та домашніх тварин При цьому одержані, наприклад, шляхом розчинення бетаїну вони ефективні проти всіх або окремих стадій розв недостатній КІЛЬКОСТІ лугу лужного або лужнозевитку, а також проти стійких і нормально чутливих мельного металу, фільтрування нерозчиненого штамів Шляхом боротьби з бактеріальними інфебетаїну та випарювання фільтрату до сухого стакціями можна запобігти хворобам, смертним випану Фармацевтично придатними є солі натрію, кадкам та втратам продуктивності (наприклад, при лію або кальцію Шляхом перетворення солей лувиробництві м'яса, молока, бавовни, шкіри, яєць, жних або лужноземельних металів підходящою меду і т п ), тобто, застосування активних речовин сіллю срібла, наприклад, нітратом срібла, можна робить утримання тварин економнішим і простіодержати відповідну сіль срібла шим Солі лужних або лужноземельних металів карбонових кислот згідно з винаходом можуть бути одержані також шляхом омилення естеру карбонової кислоти формули (І), в якій R1 означає метил або етил, достатньою КІЛЬКІСТЮ лугу лужного або лужноземельного металу і ізоляції відповідної солі лужного або лужноземельного металу Сполуки згідно з винаходом мають сильну антибіотичну дію і при незначній токсичності мають широкий антибактеріальний спектр дії проти грампозитивних і грамнегативних бактерій, зокрема також проти таких, що мають СТІЙКІСТЬ проти різних антибіотиків, таких як пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, сульфонаміди, тетрацикліни Ці ЦІННІ властивості роблять можливим їх застосування в якості хіміотерапевтичних активних речовин в медицині та ветеринари, а також для консервування неорганічних та органічних матеріалів, зокрема, органічних матеріалів усіх видів, наприклад, полімерів, мастильних засобів, фарб, волокон, шкіри, паперу і деревини, харчових продуктів і води Сполуки згідно з винаходом ефективні проти широкого спектру мікроорганізмів 3 їх допомогою До корисних і племінних тварин належать, наприклад, корови, коні, ВІВЦІ, свині, кози, верблюди, буйволи, віслюки, кролики, ПІВНІЧНІ олені, хутрові звірі, такі як норка, шиншила, єнот, птахи, такі як кури, гуси, індики, качки, голуби, птахи для домашнього та зоологічного утримання Крім того, до них належать харчові види риб та декоративні риби До лабораторних і дослідних тварин належать миші, пацюки, морські свинки, хом'яки, собаки і коти До домашніх тварин належать собаки і коти В загальному випадку для досягнення позитивного результату виявилося доцільним введення від 0,5 до 50мг, переважно від 1 до 20мг активної речовини на кілограм маси тіла на день Активні речовини можуть вводитися тваринам із їжею або з водою для пиття Кормові продукти містять від 0,01 до 100млн \ переважно від 0,5 до 50млн 1 активної речовини в комбінації з їстівним матеріалом Такі кормові продукти можуть застосовуватись як для лікування, так і для профілактичних цілей Приготування такого кормового продукту здій 11 12 54415 снюють шляхом змішування концентрату або попередньої суміші, яка містить від 0,5 до 30%, переважно від 1 до 20%, активної речовини, змішаної з їстівним органічним або неорганічним носієм, із звичайними кормами їстівними носіями є, наприклад, кукурудзяна чи соєва мука, або мінеральна сіль, яка містить незначну КІЛЬКІСТЬ їстівної олії, що запобігає утворенню пилу, наприклад, кукурудзяної чи соєвої олії Приготовлена таким чином попередня суміш може додаватися до повноцінних кормових продуктів перед згодовуванням тваринам від пластини до пластини спадала ВДВІЧІ Агарові пластини засівали за допомогою шокулятора Multipoint (Denley) Для засівання використовували ВІДСТОЯНІ протягом ночі культури збудника, які перед тим розводили таким чином, що в кожній пробі 4 містилося близько 10 колонієтвірних часток Засіяні пластинки шкубували при температурі 37°С і через 20 годин оцінювали утворення зародків Мінімальна інгібуюча концентрація - це найменша концентрація активної речовини (мкг/мл), при якій ріст не реєструється неозброєним оком Кількісне визначення мінімальної інгібуючої концентрації здійснювали за допомогою мікроскопа після інкубування протягом 5 - 7 днів Мінімальні інгібуючі концентрації сполук згідно з винаходом визначали методом серійного розведення за допомогою Iso-Sensitest Agar (Oxoid) Для кожної тестованої речовини готували серію агарових пластин, в якій концентрації активної речовини В таблиці 1 наведені мінімальні інгібуючі концентрації активних речовин згідно з винаходом Таблиця 1 Значення мінімальної концентрації інгібування (мкг/мл) Вид збудника Е соїі Salmonella spp Pseudomonas aerugmosa Bordetella branchiseptica Actmobacillus pleuropneumomae Staphylococcus aureus Streptococcus agalactiae Streptococcus suis Actmomyces pyogenes Mycoplasma bovis Mycoplasma lowae Mycoplasma hyorhims Fusobactenum necrophorum Clostndium perfnngens Вид збудника E coh Salmonella spp Pseudomonas aerugmosa Bordetella bronchiseptica Actmobacillus pleuropneumomae Staphylococcus aureus Streptococcus agalactiae Streptococcus suis Actmomyces pyogenes Mycoplasma bovis Mycoplasma lowae Mycoplasma hyorhims Fusobactenum necrophorum Clostndium perfnngens Штам Ее 9658 S9659 P9503 В 9610 App 06/94 St 2941 Sec 9549 Sec 9593 Am 9602 M9548 M 95144 M9557 Ao 9620 Cl9606 1 0,004 0,06 0,25 0,125 0,008 0,015 0,03 0,06 0,25 0,015 0,06 0,004 0,03 0,25 Штам Ее 9658 S9659 P 9503I В 9610 App 06/94 St 2941 Sec 9549 Sec 9593 Am 9602 M9548 M 95144 M9557 Ao 9620 Cl9606 Запропоновані сполуки відносяться до категорії малотоксичних речовин Сполука прикладу 1 даної заявки проявляє кращу антибактеріальну активність, ніж відома 9 0,03 0,06 Сполука прикладу № 2 3 4 5 6 0,004 0,004 0,008 0,004 0,004 0,008 0,008 0,015 0,004 0,004 Сполука прикладу № 10 11 12 13 14 0,25 0,25 0,5 0,25 2 0,5 1 1 0,5 4 7 0,004 0,004 8 0,03 0,125 15 0,5 2 16 1 2 сполука аналогічної структури, описано в прикладі 1 вищенаведеного аналогу Відома сполука має наступну формулу 13 54415 14 Результати порівняльного аналізу приведені в Таблиці 2 Таблиця 2 Значення мінімальної концентрації інгібування (в мкг/мл) Вид збудника Сполука прикладу 1 цієї заявки Acmetobactersp 14061 Enterobacter sp 5605 Eschenchia coh Neumann Klebsiella pneumomae 8085 Klebsiella pneumomae 63 Providentia stuartn 12012 Serratia marcescens 1 6040 Micrococcus luteus 9341 Staphylococcus aureus ICB 25768 Одержання сполук формули (І) приведено в наступних прикладах Приклад 1 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-((1 S,6S)-2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота О соон 690мг (2 25 ммоль) 7-хлор-8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти протягом ночі при кімнатній температурі перемішували з 312мг (2 47 ммоль) (13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонану і 504мг (4 50 ммоль) 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октану (DABCO) в суміші 6 бмл диметилформаміду і 6 бмл ацетонітрилу Всі леткі складові видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у воді і розведеною соляною кислотою встановлювали рН 7 Утворений осад відсмоктували, фільтрат екстрагували дихлорметаном, очищені органічні фази сушили сульфатом натрію і згущували у вакуумі Вихід 650мг (73%) Точка плавлення 246 - 248°С (розкл ) Приклад 2 Гідрохлорид 8-ціано-1 -циклопропіл-7-((1 S.6S)2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти 5 00г (12 6 ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти протягом двох годин перемішували при температурі 60°С в 95мл суміші 4N соляної кислоти і діоксану (1 1) Реакційну суміш згущували у вакуумі і 0,06 0,6 0,03 0,12 0,03 0,06 2 0,5 16 Сполука прикладу 1 заявки ЕР0391132 0,12 0,25 0,12 0,25 0,06 0,25 4 4 >32 залишок перекристалізували із етанолу Вихід 4 45г (82% від теоретичного) Точка плавлення 280°С (розкл ) Приклад З Мезилат 8-ціано-1 -циклопропіл-7-((1 S,6S)-2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти 250мг (0 63 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти розчиняли в 2мл води і змішували з еквівалентом метансульфонової кислоти Розчин протягом ЗО хвилин перемішували при кімнатній температурі і вливали до 20мл етанолу Утворений осад відсмоктували і сушили Вихід 2 0 1 М Г ( 6 5 % ВІД теоретичного) Точка плавлення 118-124°С Приклад 4 Тозилат 8-ціано-1 -циклопропіл-7-((1 S,6S)-2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти 250мг (0 63 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1-4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти розчиняли в 2мл води і змішували з еквівалентом толуолсульфонової кислоти Розчин протягом ЗО хвилин перемішували при кімнатній температурі і вливали до 20мл етанолу Утворений осад відсмоктували і сушили Вихід 309мг (86% від теоретичного) Точка плавлення 222 - 230°С Приклад 5 Трифторацетат 8-ціано-1-циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти 200мг (0 50 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1}4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти 15 16 54415 суспендували в Змл етанолу змішували з еквівалентом трифтороцтової кислоти Утворений розчин протягом ЗО хвилин нагрівали із зворотнім холодильником і охолоджували Утворений осад відсмоктували і промивали ефіром Вихід 2 0 8 М Г ( 8 1 % ВІД теоретичного) Точка плавлення 170 -178°С Приклад 6 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2-(2етоксикарбоніл-вшіл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан8-іл]-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота СООН ЕЮ,С 400мг (1 01 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти та 1 ОЗмл (10 1 ммоль) етилового естеру пропюнової кислоти протягом 1 години витримували в 7 5мл метилгліколю при температурі 120°С Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок перемішували з водою і відсмоктували Одержаний сирий продукт перекристалізували із етанолу Вихід 3 0 2 М Г ( 6 1 % ВІД теоретичного) Точка плавлення 180 -182°С Приклад 7 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2-(5-MeTnn-2оксо-1,3-дюксол-4-іл)-метил-2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота СООН А 10Омг (0 25 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((1S,6S)-2,8-flia3a6iMimo[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти, 59мг (0 ЗО ммоль) 4-бромометил-5-метил-1,3дюксол-2-ону і ЗОмг гідрокарбонату калію протягом ЗО хвилин нагрівали в 2мл диметилформаміду при 140°С Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок розчиняли в дихлорметані і промивали водою Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і згущували у вакуумі Залишок змішували з водою, відсмоктували і сушили Вихід 99мг (77% ВІД теоретичного) Точка плавлення 175°С(розкл) Приклад 8 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-((1 S,6S)-2-(3оксобутил)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота СООН н ЗООмг (0 76 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти і 0 63мл (7 6 ммоль) метилвшілкетону протягом 2 годин нагрівали в 5мл метилгліколю із зворотнім холодильником Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок перемішували з водою і відсмоктували Вихід 245мг (69% від теоретичного) Точка плавлення 158 -160°С Приклад 9 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2-(2ціанетил)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота СООН 400мг (1 01 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2>8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти і 1 ОЗмл (10 1 ммоль) нітрилу акрилової кислоти протягом 1 години нагрівали в 7 5мл метилгліколю при 120°С Реакційну суміш згущували у вакуумі, залишок перемішували з водою і відсмоктували Одержаний сирий продукт перекристалізували із етанолу Вихід 136МГ (91% від теоретичного) Точка плавлення 250°С Приклад 10 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2-(2оксопропіл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота СООН УУО N/ — CN н Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 7 шляхом реакції з хлорацетоном Точка плавлення 74 - 75°С Приклад 11 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2-(2етоксикарбоніл-етил)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан8-іл)-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота 17 54415 соон і Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 8 шляхом взаємодії з етиловим естером акрилової кислоти Точка плавлення 148 -150°С Приклад 12 Гідрохлорид 8-ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S.6S)2-((3)-аланіл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл)-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти О 18 бутилоксикарбоніл-і-фенілаланш-Nкарбоксианпдридом Точка плавлення 230°С (розкл ) Приклад 16 Гідрохлорид 8-ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S.6S)2-((3)-лейциніл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з N-третбутилоксикарбоніл-1 -лейцин-Nкарбоксианпдридом Точка плавлення 270 - 274°С (розкл ) Приклад 17 Метиловий естер 8-ціано-1-циклопропіл-7[(13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти о СООН хНСІ 250мг (0 63 ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-7((13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]-нонан-8-іл)-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти, 150мг (0 69 ммоль) N-трет-бутилоксикарбоніл-1аланін-ІЧ-карбоксиангідриду і 12 5мг N,Nдиметиламшопіридину розчиняли в 7 5мл диметилформаміду Розчин протягом 3 годин перемішували при кімнатній температурі і потім згущували у вакуумі Залишок перемішували з 20мл суміші 4N соляної кислоти і діоксану (1 1) і протягом 3 годин нагрівали при 60°С Реакційну суміш згущували у вакуумі, а потім утворений залишок перекристалізували із ацетонітрилу Вихід 1 6 4 М Г ( 5 2 % ВІД теоретичного) Точка плавлення 245°С (розкл ) Приклад 13 Гідрохлорид 8-ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S.6S)2-((Р)-аланіл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з N-трет бутилоксикарбоніл-О-аланш-г\Ікарбоксианпдридом Точка плавлення 213°С (розкл) Приклад 14 Гідрохлорид 8-ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S.6S)2-((3)-валшіл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з N-третбутилоксикарбоніл-1-вал m-N-карбоксиан гідридом Точка плавлення 255°С (розкл ) Приклад 15 Гідрохлорид 8-ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S.6S)2-((3)-фенілаланіл)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8іл]-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно прикладові 12 шляхом взаємодії з N-трет 200мг (0,625 ммоль) метилового естеру 8ціано-1 -циклопропіл-7-хлор-6-фтор-1,4-дипдро-4оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти, 86мг (0,683 ммоль) (13,63)-2,8-діазабіцикло-[4 3 0]нонану і 150мг (1,34 ммоль) 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октану протягом 48 годин при кімнатній температурі перемішували в бмл ацетонітрилу Потім випарювали і розподіляли між 15мл хлороформу і 20мл насиченого розчину карбонату натрію Органічну фазу відокремлювали, водну фазу екстрагували хлороформом і об'єднані екстракти після сушіння сульфатом натрію випарювали Для очищення хроматографували на силікагелі сумішшю етилацетату, етанолу і 25-% водного розчину аміаку Вихід 140МГ Точка плавлення 231 °С (розкл) Приклад 18 Етиловий естер 8-ціано-1-циклопропіл-7[(13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6-фтор1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти О О 14,32г (45 ммоль) етилового естеру 8-ціано-1циклопропіл-6,7-дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти, 6,31г (50 ммоль) (13,63)-2,8-діазабіцикло[4 3 0]нонану і 10,22г (101 ммоль) триетиламшу протягом 4 годин кип'ятили в 270мл ацетонітрилу зі зворотним холодильником Реакційній суміші давали постояти кілька годин при кімнатній температурі, відсмоктували викристалізовану тверду речовину, промивали ацетонітрилом і сушили Одержували 15,6г бежевої твердої речовини (82% від теоретичного) Точка плавлення 209-210°С 19 54415 Приклад 19 8-Ціано-1 -циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти натрієва сіль О COONa Н 2,12г (5 ммоль) етилового естеру 8-ціано-1циклопропіл-7-[(1 S,6S)-2,8діазабіцикло[4 3 0]нонан-8-іл]-6-фтор-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти і 0,21г (5,2 ммоль) гідроксиду натрію протягом 2 годин нагрівали в Юмл етанолу із зворотнім холодильником Потім більшу частину етанолу відганяли у вакуумі Залишок розводили гексаном, результуючу тверду речовину відсмоктували і сушили Одержували 2,07г бежевої твердої речовини (98,9% від теоретичного) Точка плавлення 235°С (розкл ) Приклад 20 Етил 8-ціано-1 -циклопропіл-6,7-дифтор-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбоксилат Стадія а Метил 3-бромо-2,4,5-трифторбензоат ССШе До 772г З-бромо-2,3,5трифторбензоілфториду в 1460мл метанолу при охолоджені по краплям додавали 340г триетиламіну Суміш протягом 1 години перемішували при кімнатній температурі Реакційну суміш згущували у вакуумі і залишок розчиняли у воді та метиленхлориді, обидві фази відокремлювали і водну фазу знову обробляли метиленхлоридом Метиленхлоридні фази сушили над ЫагСОз і згущували у вакуумі Залишок дистилювали у вакуумі Вихід 752,4Г, точка кипіння 122°С/20 мбар Стадія б Метил 3-ціано-2,4,5-трифторобензоат СО2Ме CN Суміш 269г 20 CCLH CN Розчин 156г метил-З-ціано-2,4,5трифторбензоату в суміші 960мл льодяної оцтової кислоти, 140мл води і 69мл концентрованої H2SO4 протягом 8 годин кип'ятили із зворотнім холодильником Оцтову кислоту відганяли і залишок розчиняли водою Осад відфільтровували, промивали і сушили Вихід 118,6г білого порошку Точка плавлення 187 -190 °С Стадія г 3-Ціано-2,4,5-трифторбензоілхлорид СОСІ 111г 3-ціано-2,4,5-трифторбензойноі кислоти, 84г оксалілхлориду і кілька крапель диметилформаміду протягом 5 годин перемішували в 930мл сухого метиленхлориду при кімнатній температурі Суміш згущували і залишок дистилювали у вакуумі Вихід 117,6г жовтої маслянистої рідини Стадія д Етил 2-(3-ціано-2,4,5-трифторбензоіл)-3диметиламіноакрилат О CN Розчин 55г З-ціано-2,4,5трифторбензоілхлориду в 50мл толуолу по краплям додавали до розчину 36,5г етил-3диметиламіноакрилату і 26,5г триетиламшу в 140мл толуолу при температурі від 50 до 55°С Реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при 50°С, а потім згущували у вакуумі Сирий продукт без подальшого очищення використовували у наступній стадії Стадія є Етил 2-(3-ціано-2,4,5-трифторбензоіл)-3циклопропіламіноакрилат метил-2-бромо-2,4,5 трифторобензоату, 108г ціаніду МІДІ (І) І 400МЛ диметилформаміду протягом 5 годин кип'ятили із зворотнім холодильником Всі леткі складові відганяли у вакуумі Фракційна дистиляція у вакуумі дає 133г бажаної сполуки з точкою кипіння 88 89°С/0,01 мбар Стадія в 3-Ціано-2,4,5-трифторбензойна кислота CN 30г льодяної оцтової кислоти при 20°С по краплями додавали до продукту із стадії "д" Потім по краплями додавали 15,75г циклопропіламшу в ЗОмл толуолу Суміш 1 годину перемішували при 30°С Потім додавали 200мл води і перемішували ще 15 хвилин Органічну фазу відокремлювали, 54415 22 21 екстрагували 100мл води, сушили над ЫагСОз і Сполуку прикладі 1 і хлорид водню розчинязгущували у вакуумі Сирий продукт без подальють в 80% використовуваної води До одержаного розчину додають бензиловий спирт, після чого шого очищення використовували в наступній стадодають залишок води Одержаний розчин піддаД" ють стерильної фільтрації, наповнюють ним приСтадія є датні ємності і, при необхідності, піддають автоЕтил 8-ціано-1 -циклопропіл-6,7-дифтор-1,4клавуванню дипдро-4-оксохінолш-З-карбоксилат Приклад 22 О Розчин для перорального використання CO2Et 1 г сполука прикладу 1 1г високодисперсної кремнієвої кислоти до ЮОмл тригліцеридів з середньою довжиною ланцюга Даний розчин одержують наступним чином Сполуку прикладу 1 і високодисперсну кремнієву кислоту додають при перемішуванні до тригліСуміш сирого продукту із стадії є, 27,6г К2СО3 і церидів з середньою довжиною ланцюга Одержа80мл диметилформаміду при кімнатній темперану суміш піддають гомогенізації і наповнюють нею турі перемішували протягом 16 годин Потім реакпридатні ємності ційну суміш виливали до 750мл льодяної води, осад відфільтровували, промивали 80мл холодноПриклад 22 го метанолу і сушили Таблетка вагою 68мг 25мг сполуки прикладу 1 Вихід 47Г 39мг маніту Точка плавлення 209-211 °С 3,25мг полівшілпіролідону Фармацевтична композиція пояснюється наступними прикладами 0,75мг стеарату магнію Дану таблетки одержують наступним чином Приклад 21 Сполуку прикладу 1 і маніт гранулюють з розРозчин для ІН'ЄКЦІЙ чином полівшілпіролідону у воді Одержаний про2,0г сполука прикладу 1 дукт висушують і просівають Одержаний гранулят 0,5г хлориду натрію змішують із стеаратом магнію і пресують у таблет0,9г берилового спирту ку вагою 68мг до ЮОмл води для ін'єкції Даний розчин одержують наступним чином Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24