Болезаспокійлива композиція для перорального застосування з регульованим вивільненням дигідрокодеїну

1. Болезаспокійлива терапевтична композиція для перорального застосування з регульованим вивільненням, яка відрізняється тим, що вона містить дигідрокодеїн і/або його фармацевтично або терапевтичнo прийнятну сіль як активну речовину, мікронізований бегенат гліцерину, який поліпшує вказане регульоване вивільнення, фармацевтичний водонерозчинний наповнювач та інші допоміжні речовини, композиція представлена у формі суміші двох фракцій, одна з яких була пресована і подрібнена, а інша являє собою домішаний первинний гранулят. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що водонерозчинним наповнювачем є щонайменше одна фармацевтичнo прийнятна сіль лужного металу фосфорної кислоти. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вміст активної речовини в ній складає від 25 до 40% мас., переважно від 27 до 35% мас. 4. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що наповнювачем є дигідрат фосфату кальцію. C2 2 UA 1 3 74991 4 Композиція і спосіб одержання композиції для як покриття плівкою. Вони можуть бути розділені перорального застосування з регульованим вивіпо лінії для полегшення можливого розламування льненням тартрату дигідрокодеїну описана в ЕР на менші дози без якого-небудь впливу від розла0249347, що належить Euroceltique SA. Продукт мування таблетки на вивільнення активної речоявляє собою матричну таблетку, що містить, додавини, що застосовується. тково до активної речовини, також відповідні речоІншою перевагою нижчеописаного винаходу є вини, що утворюють матрицю, які забезпечують можливість переробки суміші в пресовані вироби, поступове вивільнення тартрату дигідрокодеїну, що мають будь-який необхідний терапевтичний масових еквівалентів рснови дигідрокодеїну або вміст активної речовини і будь-яку форму, зберіінших солей дигідрокодеїну. гаючи профіль вивільнення. Такими, що переважно застосовуються, є гідПринципом одержання є просте змішування роксіетилцелюлоза, цетостеариловий спирт, безактивної речовини з допоміжними речовинами, водна лактоза, тальк і стеарат магнію. змочування суміші при перемішуванні до утворенСпосіб одержання являє собою гранулювання ня необхідної структури грануляту, її висушування активної речовини в суміші з лактозою і гідроксіеі визначення належного розміру частинок гранулятилцелюлозою і водою, висушування грануляту з ту, додавання змащувального агента, що полегподальшим додаванням розплавленого цетостеашує процес пресування і утворення таблеток нерилового спирту при підвищеній температурі. Пісобхідної маси, форми і стійкості до розламування, ля змішування з подальшим охолоджуванням суякі є хімічно і фізично стабільними протягом досміші повітрям, регранулювання і просіювання татнього періоду часу і можуть бути вміщені без грануляту додають тальк і стеарат магнію. Таблетпроблем у фармацевтичні упаковки, що звичайно ки пресують з даної суміші. використовуються. Недоліком вищезгаданого патенту є застосуБолезаспокійливі терапевтичні композиції для вання двох речовин, які утворюють матрицю для перорального застосування з регульованим вивіпоступового вивільнення активної речовини. Вони льненням активної речовини опіоїду і спосіб її являють собою гідроксіетилцелюлозу і цетостеаодержання за даним винаходом включає, в доповриловий спирт. Головним недоліком є необхідність нення до тартрату дигідрокодеїну і/або основи у проведенні основної технологічної операції при дигідрокодеїну і/або фармацевтичних солей дигіднагріванні, що вимагає застосування пристрою для рокодеїну, інші допоміжні речовини, відповідні для гранулювання, з можливістю нагрівання речовини, фармацевтичних композицій, а саме: яка обробляється, і необхідність застосування a) мікронізовані складні ефіри гліцерину і вирозплавленого цетостеарилового спирту, який під щих жирних кислот, переважно ефір гліцерину і час інтенсивного перемішування утворює оболонбегенової кислоти, що має розмір частинок, який ку на частинках грануляту активної речовини, лакзмінюється від 1 до 100мкм, переважно, що має този і гідроксилетилцелюлози. Після охолоджутакий розподіл розміру частинок, що 90% з них вання суміші, відповідної обробки і пресування в мають розмір від 1,5 до 60мкм. таблетки, досягають необхідного вивільнення акБуло виявлено експериментально і підтвертивної речовини з терапевтичної композиції, одерджено, що найбільш корисний вміст ефірів гліцежаної вищезгаданим способом. рину і вищих жирних кислот, переважно з викорисВищезгадані недоліки вирішуються в даному танням ефіру гліцерину і бегенової кислоти, для винаході, відповідно до якого таблетки для перодосягнення необхідних властивостей терапевтичрального застосування з регульованим вивільненної композиції за даним винаходом складає від 10 ням, що містять терапевтичну дозу дигідрокодеїну до 65% мас, переважно від 20 до 50% мас. таблеі/або еквівалентної кількості інших фармацевтично тки. прийнятних солей дигідрокодеїну, одержують із b) Фармацевтично прийнятні солі лужних мезастосуванням нового, більш простого і менш жорталів фосфорної кислоти, переважно, дигідрат сткого технологічного способу, який не вимагає фосфату кальцію, в кількості від 10 до 60% мас, якого-небудь спеціального пристрою для гранулюпереважно від 15% до 50% мас. від маси таблетки. вання з постачанням тепловою енергією і без якоїc) Співполімер вінілпіролідону і вінілацетату у небудь необхідності включення допоміжних речоспіввідношенні 6:4, що має відносну молекулярну вин, що впливають на вивільнення терапевтичної масу від 45000 до 70000, в кількості від 1,0 до 6% речовини, в розплавленому стані. мас, переважно від 1,5% до 4,0% мас Необхідний профіль вивільнення активної реd) Мікронізована сіль лужного металу фумарочовини після пресування в таблетки досягають за вої кислоти і стеарилового спирту, переважно надопомогою застосування однієї допоміжної речотрієва сіль ефіру фумарової кислоти і стеарилововини, що відповідає за необхідний ефект, і фарго спирту, що має розмір частинок до 10мкм, мацевтичного водонерозчинного наповнювача, переважно до 8мкм, в кількості від 0,2 до 3% мас, шляхом їх взаємної комбінації, або шляхом подріпереважно від 0,8 до 1,5% мас. бнення частини пресованих продуктів через сито, Несподівано було виявлено і підтверджено, що має відповідний розмір комірки, і змішування що профіль вивільнення активної речовини з тепродукту розмелу з первинною сумішшю в експерапевтичної композиції за винаходом, що описуриментально визначеному співвідношенні. ється, може бути встановлений шляхом модифікуТаблетки для перорального застосування, вання співвідношення ефіру гліцерину і бегенової одержані з використанням способу за винаходом, кислоти і дигідрату фосфату кальцікув таблетці. відповідають вимогам для вивільнення і вони не Крім того, було виявлено і підтверджено, що потребують якої-небудь додаткової обробки, такої шляхом подрібнення пресованих виробів через 5 74991 6 сито відповідного розміру і репресування продукту таблетки. розмелу одержують несподівано швидке зниження Одержані таким чином таблетки можуть бути швидкості вивільнення активної речовини. Поєдвміщені в універсальні упаковки, призначені для нання кількостей первинної суміші для пресування фармацевтичних продуктів, переважно в блістерні таблеток і розмолотої суміші дозволяє впливати упаковки, що складаються з тепло-формувального на процес вивільнення активної речовини з таблелиста з комбінації ПВХ/ПВДХ і алюмінієвої фольги, тки. покритої адгезивним матеріалом. Суть одержання твердої дозованої форми для Приклади перорального застосування за даним винаходом Предмет винаходу проілюстрований, але не полягає у змішуванні, у високошвидкісному фаробмежений, наступними прикладами. мацевтичному гомогенізаторі для вологої гомогеПриклад 1 нізації, активної речовини разом з мікронізованими а) Композиція таблетки ефірами гліцерину і вищих жирних кислот, переТартрат дигідрокодеїну 33,33% важно з використанням ефіру гліцерину і бегенової Ефір гліцерину і бегенової кислоти 46,66% кислоти, що має розмір частинок від 1,5 до 60мкм, Дигідрат фосфату кальцію 16,39% в кількості від 20 до 50% мас. і з солями лужних Співполімер вінілпіролідонуметалів фосфорної кислоти, переважно з викорисвінілацетату 2,51% танням дигідрату фосфату кальцію, в кількості від Стеарилфумарат натрію 1,11% 15 до 50% мас. Дану суміш поступово зволожують b) Спосіб одержання розчином співполімеру вінілпіролідонуТартрат дигідрокодеїну, у прийнятному фарвінілацетату у співвідношенні 6:4, що має відносну мацевтичному грануляторі, змішують з мікронізомолекулярну масу від 45000 до 70000 в кількості ваним ефіром гліцерину і бегенової кислоти, що від 1,5 до 4,0% мас. в суміші етилового спирту і має розмір частинок від 1 до 60мкм, і з дигідратом води, де етиловий спирт складає від 10 до 80% фосфату кальцію. Суміш поступово зволожують об., переважно від 25 до 70% об. Суміш короткорозчином співполімеру вінілпіролідонучасно перемішують до формування агломерату. вінілацетату у співвідношенні 6:4 в суміші 48% Одержаний таким чином агломерат сушать в етилового спирту-води доутворення агломерату. боксі або сушать у псевдозрідженому шарі або Агломерат переносять в посудину пристрою для сушать у вакуумі, або мікрохвилями, переважно сушіння у псевдозрідженому шарі і сушать при сушать у псевдозрідженому шарі, так щоб остатосередньому зрідженні при температурі повітря, що чна вологість знаходилась в діапазоні від 0,1 до подається, 55°С, доки температура продукту не 2,0% мас, переважно від 0,5 до 1,5% мас. Темпедосягне 40°С, що в той же час показує завершення ратура продукту при сушінні повинна досягати 35процесу сушіння. 42°С, переважно 39-41°С. Висушений гранулят піддають обробці для Висушений агломерат піддають обробці для зміни розміру частинок за допомогою вібраційного зміни розміру частинок для відповідності вимогам просіювання через сито, що має отвори від 0,65 до способу пресування таблеток і гомогенізують з 0,8мм, і гомогенізують в сухому гомогенізаторі зі мікронізованою натрієвою сіллю складного ефіру змочувальним агентом, а саме, мікронізованим стеарилового спирту і фумарової кислоти. Після стеарилфумаратом натрію. ретельної гомогенізації суміш готова для процесу До цього часу суміш готова для пресування у пресування таблеток і її пресують в роторній мамашині, що обертається, для виробництва таблешині для одержання таблеток в таблетки, що маток, в таблетки, що мають необхідний вміст тартють необхідний вміст активної речовини, стійкість рату дигідрокодеїну і необхідну стійкість до розлатаблеток до розламування, що складає від 40 до мувань. 110Н, переважно від 60 до 85Н. Таблетки можуть c) Результати тесту на розчинність (спосіб бути плоскої круглої форми, лінзоподібної форми, USP Paddle 900 мл, 100об./хв., вод. буфер pH 1,6овальної або іншої форми з можливою наявністю 7,2) лінії розламування на одній або обох поверхнях 1 година 36,90% 2 години 64,60% 3 години Приклад 2 а) Композиція таблетки Тартрат дигідрокодеїну Ефір гліцерину і бегенової кислоти Дигідрат фосфату кальцію 1 година 47,1% 2 години 62,8% 3 години Приклад 3 а) Композиція таблетки Тартрат дигідрокодеїну Ефір гліцерину і бегенової кислоти Дигідрат фосфату кальцію 4 години 100% 33,33% 16,39% 46,66% 4 години 83,7% 30,15% 28,90% 37,69% 5 годин 6 годин 7 годин 8 годин Співполімер вінілпіролідонувінілацетату 2,51% Стеарилфумарат натрію 1,11% b) Спосіб одержання: такий же як у Прикладі 1 c) Результати тесту на розчинність 5 годин 6 годин 92,4% 7 годин 8 годин 93,6% Співполімер вінілпіролідонувінілацетату 2,26% Стеарилфумарат натрію 1,00% b) Спосіб одержання: такий же як у Прикладі 1 c) Результати тесту на розчинність 7 1 година 37,99% 2 години 53,63% 74991 3 години 64,53% 4 години 72,92% Приклад 4 а) Композиція таблетки Така ж, як у Прикладі 1 b) Спосіб одержання: такий же як у Прикладі 1 до стадії пресування таблеток з остаточного грануляту, з якого 25% мас. залишають, 75%, що залишились, пресують у пресовані вироби, які подрібнюють способом просіювання через сито, що 1 година 32,0% 2 години 45,9% 3 години 4 години 65,2% Промислова застосовність Винахід може бути використаний у фармацевтичній промисловості у виробництві терапевтичної композиції, що містить болезаспокійливий терапевтичний агент дигідрокодеїн, що поступово вивільняється, і/або його фармацевтично прийнятні солі. Комп’ютерна верстка О.Воробєй 5 годин 79,50% 8 6 часов 84,86% 7 годин 89,09% 8 годин 92,54% має розмір отворів від 0,65мм до 0,80мм. Після подрібнення, обидва продукти гомогенізують, і одержаний продукт піддають пресуванню, таким чином одержуючи таблетки, які мають необхідний вміст активної речовини і необхідні форму і стійкість до розламувань. c) Результати тесту на розчинність 5 годин 6 годин 79,5% 7 годин 8 годин 94,8% Композиція за даним винаходом є придатною для полегшення середньоважких і важких болів, таких як болі після хірургічних операцій, болі після пошкоджень, хронічні болі в хребті, тяжкий артрит, гострий остеопороз, нейрогенні болі, болі, пов'язані з раком, та інші болі. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601