Кулька з регульованим вивільненням, спосіб її виготовлення, багатоодинична композиція та способи лікування

1 Кулька з регульованим вивільненням, яка включає і) серцевину із, по суті, водорозчинного або такого, що розбухає у воді інертного матеріалу, яка має (м) перший шар з, по суті, водонерозчинного полімеру на серцевині, (їм) другий шар, який покриває перший шар і містить активний інгредієнт, і (iv) третій шар на другому шарі з полімеру, призначений для регульованого вивільнення активного інгредієнта, причому перший шар призначений для регулювання проникнення води у серцевину 2 Кулька згідно з п 1, в якій КІЛЬКІСТЬ полімеру у першому шарі є достатньою, щоб суттєво затримати проникнення води у серцевину 3 Кулька згідно з пп 1 або 2, в якій товщина першого шару є достатньою, щоб вплинути на швидкість вивільнення лікарського засобу з кульки 4 Кулька згідно з пп 1,2 або 3, в якій масова частка першого шару складає більш 2%, краще більш 3%, від кінцевої композиції кульки 5 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-4, в якій масова частка другого шару, як правило, складає від приблизно 0,05 до приблизно 60%, краще від приблизно 0,1 до приблизно 30% масових часток, від кінцевої композиції кульки 6 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-5, в якій масова частка третього шару, як правило, складає від приблизно 1 до приблизно 50%, краще від прибли зно 2 до приблизно 25% масових часток, від кінцевої композиції кульки 7 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-6, в якій третій полімерний шар покритий четвертим шаром водорозчинного полімеру або додатковим функціональним покриттям 8 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-7, в якій активний інгредієнт вибирають з сполук, які мають загальну формулу С-гі - С-ГІ2 - С-ГІ2 R, у якій Ri - водень або метил, R2, R3 і R4 незалежно - водень, метил, метокси, гідрокси, пдроксиметил, карбомоїл, сульфамоїл або галоген, і X - третична аміногрупа -NR5R6, в якій Rs і R6 - неароматичні пдрокарбільні групи, які можуть бути однакові або різні, особливо Сі є - алкіл або адамантил, і які разом містять щонайменше три, краще щонайменше чотири атоми вуглецю, і кожен з яких може нести пдроксизамісник, і де Rs і R6 можуть утворювати кільце разом з змінним азотом, краще неароматичне кільце, в якому не має гетероатому, іншого ніж змінний азот, їх солі з фізіологічно придзтними кислотзми, і у випадку, коли сполуки можуть бути у формі оптичних ізомерів, рацемічну суміш і окремі енантюмери 9 Кулька згідно з п 8, в якій активний інгредієнт вибирають з толтеродину, 5-пдроксиметилового метаболіту толтеродину, (Э)-енантюмеру толтеродину, 5-пдроксиметилового метаболіту (S)енантюмеру толтеродину або рацемату толтеродину, а також пролікарських форм і його фармакологічно прийнятних солей 10 Кулька згідно з п 9, в якій активним інгредієнтом єтолтеродин або його фармакологічно прийнятна сіль 11 Кулька згідно з п 10, в якій частина активного інгредієнта, яка вивільняється in vitro, складає не більше приблизно 30% через 1 годину, від 40 до приблизно 85% через 3 години, і не менш ніж приблизно 80% через 7 годин О Ю (О 1 ю 12 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-11, в якій полімерний матеріал першого шару містить етилцелюлозу 13 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-12, в якій другий шар містить пдроксипропілметил целюлозу як зв'язуюче 14 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-13, в якій полімерний матеріал третього шару включає комбінацію пдроксипропілметил целюлози і етилцелюлози 15 Кулька згідно з будь-яким із пп 1-14, в якій серцевина має розмір приблизно 0,05 до приблизно 2 мм 16 Багатоодинична композиція, яка включає кульку з регульованим вивільненням згідно з будь-яким із пп 1-15 17 Багатоодинична композиція згідно з п 16, якає капсулою 18 Спосіб виготовлення кульок з регульованим вивільненням, який включає такі операції а) забезпечення серцевини з матеріалу, який, по суті, розчиняється або розбухає у воді, б) нанесення першого шару з, по суті, водонерозчинного полімеру на вказану серцевину, г) нанесення на вказаний перший шар другого ша Нові кульки з регульованим вивільненням, спосіб їх вивільнення та багатоодинична композиція, що їх містить Цей винахід стосується фармацевтичних кульок з регульованим вивільненням, які містять лікарський засіб, композицій, що містять кульки з регульованим вивільненням, а також способу виготовлення таких кульок Як правило, кулька з регульованим вивільненням включає інертну серцевину, наприклад, сферу з цукру, що має внутрішній шар, який містить лікарський засіб, і ЗОВНІШНІЙ мембранний шар, що регулює вивільнення лікарського засобу з внутрішнього шару Подібна кулька з регульованим вивільненням описана в патенті США №5,783,215, яка включає (і) серцевину з розчинного або нерозчинного інертного матеріалу, (м) перший інертний шар на серцевині, який включає активний інгредієнт, диспергований у гідрофільному полімері, (їм) другий шар із гідрофільного полімеру, який покриває перший шар (як варіант), і (iv) найвіддаленіший від середини мембранний шар, призначений для регульованого вивільнення активного інгредієнту У таких і подібних кульках з регульованим вивільненням прийнято наносити між інертною серцевиною і шаром, який містить активний інгредієнт, невелику КІЛЬКІСТЬ "ізолюючого покриття", наприклад, 1-3%) водорозчинного полімеру, наприклад, пдроксипропілм етил целюлози (ГПМЦ) або полівшілпіролідон (ПВП) Це робиться як правило для того, щоб ізолювати лікарський засіб від поверхні серцевини на той випадок хімічної взаємодії між лікарським засобом і серцевиною, та/або щоб згладити и поверхню, тим самим покращити якість покриття при нанесенні шару лікарського засобу і 57165 ру, який включає активний інгредієнт і, як варіант, полімерне зв'язуюче, і д) нанесення на вказаний другий шар третього полімерного шару, призначеного для регульованого вивільнення активного інгредієнта, причому КІЛЬКІСТЬ матеріалу в першому шарі вибрана так, щоб забезпечити таку товщину шару, яка дозволяє проникнення води у серцевину 19 Спосіб лікування гіперфункції сечового міхура, який включає вживання терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ кульок згідно з будь-яким з пп 8-15 20 Спосіб згідно з п 19, в якому активним інгредієнтом є толтеродин або його фармацевтично прийнятна сіль 21 Спосіб лікування ноктурм, який включає вживання терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ кульок згідно з будь-яким із пп 8-15 22 Спосіб згідно з п 21, в якому активним інгредієнтом є толтеродин або його фармацевтично прийнятна сіль 23 Спосіб лікування порушень шлунковокишкового тракту, який включає вживання терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ кульок згідно з будьяким з пп 8-15 мембранних шарів з регульованим вивільненням Згідно З винаходом, було виявлено, що нанесенням відносно товстого шару водонерозчинного полімеру на інертну серцевину у вигляді ізолюючого покриття можна отримати декілька переваг в додаток до згаданих вище По-перше, в разі, коли, наприклад, розчинна серцевина подібна тій, що складається з цукру, тривалість часу, протягом якого кулька насичується лікарським засобом, може збільшитися до максимуму Таким чином, шляхом запобігання стану, коли розчинна серцевина стає ємкістю, в якій розчинюється лікарський засіб, можна значно підвищити, відносний період часу, протягом якого насичений розчин залишиться всередині кульки під час вивільнення Це означає, що буде отримана по суті довша нульова фаза вивільнення лікарського засобу (фаза, коли швидкість вивільнення є по суті постійною), І не відбувається и небажане зменшення Іншими словами, в цілому, використання товстого ізолюючого покриття дозволить змінювати профіль вивільнення лікарського засобу як передбачено заздалегідь, особливо лікарських засобів з середньою і високою водорозчинністю Крім того, вивільняється весь лікарський засіб, і не відбувається його проникнення в ізолююче покриття По-друге, можна зменшити потенціальний вплив матеріалу серцевини, особливо осмотичний тиск або розбухання матеріалу серцевини, спроможні потенційно викликати внутрішній тиск і розрив ПЛІВКИ По-третє, первісну стадію спокою (вивільнення дуже маленької КІЛЬКОСТІ лікарського засобу, або вивільнення не відбувається), яка як правило характерна для відомих кульок з регульованим вивільненням, особливо при використанні композицій з повільним вивільненням і повільним припливом води, можна суттєво зменшити або виключити незалежно від постійної швидкості вивільнення Отже, першим аспектом цього винаходу є кулька з регульованим вивільненням, яка включає (і) серцевину із по суті водорозчинного або такого, що розбухає у воді інертного матеріалу, яка має (м) перший шар з по суті водонерозчинного полімеру на серцевині, (їм) другий шар, який покриває перший шар і містить активний інгредієнт, і (iv) третій шар на другому шарі з полімеру, призначений для регульованого вивільнення активного інгредієнту, причому перший шар призначений для регулювання проникнення води у серцевину Використаний вище термін "для регулювання проникнення води у серцевину" означає, що приплив води до серцевини має бути затримано регулюванням таким чином, що профіль вивільнення лікарського засобу зміниться як передбачено заздалегідь Таким чином, у багатьох випадках бажано суттєве або повне виключення проникнення води, проте в інших випадках певний регульований приплив води до серцевини може бути прийнятним Вищеназваний перший шар водонерозчинного матеріалу крім того може забезпечити механічне з'єднання з серцевиною Як варіант, вищеназваний третій шар, або шар з регульованим вивільненням покривають одним або більше додаткових шарів з водорозчинного або нерозчинного полімеру, наприклад, нетермопластичного розчинного полімеру, для зменшення клейкості кульок в процесі подальшої обробки, наприклад, отвердіння і заповнення капсул, або другого функціонального покриття, такого як внутрішнє покриття, яке затримує початок вивільнення лікарського засобу Як варіант, такий додатковий шар може містити лікарський засіб для негайного вивільнення Як правило, масова частка вищезазначеного першого шару (м) складає більше приблизно 2% від кінцевої композиції кульки, краще більше приблизно від 3% до приблизно 80% Масова частка вищезазначеного другого шару (їм) ЯК правило складає від приблизно 0 05 до приблизно 60%, краще від приблизно 0 1 до приблизно 30% кінцевої композиції кульки Масова частка вищезазначеного третього шару (iv) як правило складає від приблизно 1 до приблизно 50%, краще від приблизно 2 до приблизно 25 %) кінцевої композиції кульки Серцевина, як правило, має розмір в діапазоні від приблизно 0 05 до приблизно 2мм Другим аспектом цього винаходу є багатоодинична композиція, яка містить кульки з регульованим вивільненням, такі як капсула або таблетка Краще, якщо для серцевин використовують матеріал, що розчиняється або розбухає у воді, можна використати будь-який подібний матеріал, який звичайно використовують для серцевин, або будь-який інший фармацевтичне прийнятний ма 57165 теріал, який розчиняється або розбухає у воді, у формі кульок або таблеток Кульки, головним чином являють собою сфери з суміші цукроза/крохмаль (Sugar Spheres NF), кристали цукрози або штамповані і висушені сфери, які, як правило, складаються з таких середовищ як мікрокристалічна целюлоза і лактоза Суттєво водонерозчинним матеріалом у першому або ізолюючому покритті, як правило, є "GI нерозчинний" або "GI частково розчинний" утворюючий плівку полімер, (латекс або розчинений у розчиннику) Полімером може бути етилцелюлоза, бутират ацетатцелюлози, поліметакрилати, такі як співполімер етилакрилат/метилметакрилату (Eudragit NE-30-D) і співполімер амонюметакрилату, тип А і Б (Eudragit RL30D і RS30D), а також СИЛІКОНОВІ еластомери Як правило, разом з полімером використовують пластифікатор Прикладами є дибутилсебацат, пропіленгліколь, триетилцитрат, трибутилцитрат, касторова олія, ацетил ьовані моногліцериди, ацетилтриетил цитрат, ацетил бутил цитрат, діетилфталат, дибутилфталат, тріацетин, фракціонована кокосова олія (тригліцериди з ланцюгами середньої довжини) Другий шар який містить активний інгредієнт може складатись з активного Інгредієнту (лікарського засобу) з полімером в якості зв'язуючого або без нього Зв'язуюче якщо використовується, як правило є гідрофільним, але може бути водорозчинним або водонерозчинним Полімерами для використання у другому шарі, що містить активний лікарський засіб, є гідрофільні полімери, такі як полівшілпіролідон (ПВП), поліалкіленгліколь, такий як поліетиленгліколь, желатин ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, крохмаль і його ПОХІДНІ, ПОХІДНІ целюлози, такі як гід роксипропіл метил целюлоза (ГПМЦ), пдроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, пдроксиетилцелюлоза, карбоксиетил целюлоза, карбоксиметил пдроксиетилцелюлоза, полімери акрилової кислоти, поліметакрилати, або будь-який інший фармацевтичне прийнятний полімер У даному винаході можна використати різні терапевтичне активні засоби Хоча терапевтичним засобом, як правило, є лікарський засіб малої або середньої дози, в цьому винаході можуть бути застосовані лікарські засоби високої дози Краще, якщо терапевтичним засобом є розчинний або помірно водорозчинний лікарський засіб (наприклад, такий, що має розчинність, що відповідає менше 1 до приблизно ЗОмл води на грам розчиненої речовини при температурі між 15°С і 25°С Співвідношення лікарського засобу до гідрофільного полімеру у другому шарі, як правило, в діапазоні від 1 100 до 100 1 (масові частки) Придатні полімери для використання у третьому шарі, або мембрані, для регулювання вивільнення лікарського засобу можна вибрати з водонерозчинних полімерів або полімерів з розчинністю, яка залежить від рН, таких як, наприклад, етилцелюлоза, фталат пдроксипропілметилцелюлози, фталат ацетатцелюлози, тримелітат ацетатцелюлози, поліметакрилати, або їх суміші, які за бажанням поєднують з пластифікаторами, такими як згадані вище Як варіант, шар з регульованим вивільненням включає, в додаток до вищезазна 57165 чених полімерів, іншу речовину (речовини) з різними характеристиками розчинності для регулювання проникності, і тим самим швидкості вивільнення, шару з регульованим вивільненням Полімери, які можна використати як модифікатори разом з, наприклад, етилцелюлозою, включають ГПМЦ, гід роксиетил целюлозу, гід роксипропіл целюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, полівшілпіролідон (ПВП), ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, полімери з розчинністю, яка залежить від рН, такі як фталат ацетатцелюлози або співполімер амоніюметакрилату і співполімер метакрилової кислоти або їх суміші За бажанням до шару з регульованим вивільненням можна додати такі добавки як цукроза, лактоза і фармацевтичні поверхнево-активні речовини Третім аспектом даного винаходу є спосіб виготовлення кульок з регульованим вивільненням і відповідна композиція Цей спосіб включає такі операції а) забезпечення серцевини з матеріалу, який по суті розчиняється або розбухає у воді б) нанесення першого шару-з по суті водонерозчинного полімеру на вказану серцевину, г) нанесення на вказаний перший шар другого шару, який включає активний інгредієнт і, як варіант, полімерне зв'язуюче, і д) нанесення на вказаний другий шар третього полімерного шару, призначеного для регульованого вивільнення активного інгредієнту, причому КІЛЬКІСТЬ матеріалу в першому шарі вибрана так, щоб забезпечити таку товщину шару, яка дозволяє регулювання проникнення води в серцевину Як варіант, спосіб включає ще одну операцію нанесення на серцевину одного або більше додаткових полімерних шарів, призначених для регульованого вивільнення активного інгредієнту, як було згадано вище Виготовлення багатоодиничної композиції включає додаткову операцію перетворення готових кульок у фармацевтичну композицію, наприклад, заповненням заздалегідь визначеної КІЛЬКОСТІ кульок у капсулу, або пресуванням кульок у таблетки Операції нанесення шарів або покриття краще виконувати розбризкуванням розчину або дисперсії ВІДПОВІДНИХ матеріалів шарів на серцевину, краще у пристрої для нанесення покриття у псевдозрідженому шарі Після завершальної операції покриття, кульки піддають "отвердінню" у пристрої з псевдозрідженим шаром або у пристрій для сушіння на піддонах, шляхом нагрівання до температури приблизно 30-80°С, наприклад, протягом 30-180 хвилин Перед завершення процесу кульки охолоджують до температури приблизно 35°С Фармацевтичну композицію згідно з винаходом вживають орально Клас сполучень, які можна використати як активні інгредієнти у даному винаході, включає 3,3дифенілпропіламіни, описані у патентах США №5,382,600, 5,559,269 і 5,586,464, на повні описи яких робиться посилання і які мають загальну формулу сн-сн2-снг-х ГЧ-j > 1 і \ І у якій Ri - водень або метил, R2, R3 і F 4 неза? лежно - водень, метил, метокси, гідрокси, пдроксиметил, карбомоїл, сульфамоїл або галоген, і X третична аміногрупа -NR5R6, в якій Rs і R6 - неароматичні пдрокарбільні групи, які можуть бути однакові або різні, особливо Сі є алкіл або адамантил, і які разом містять щонайменше три, краще щонайменше чотири атоми вуглецю, і кожен з яких може нести гідрокси замісник, і де Rs і R6 можуть утворювати кільце разом з змінним азотом, краще неароматичне кільце, в якому не має гетероатому, іншого ніж змінний азот, їх солі з фізіологічно придатними кислотами, і у випадку, коли сполуки можуть бути у формі оптичних ізомерів, рацемічну суміш і окремі енантюмери Конкретним прикладом є толтеродин, тобто (R)-N г\І-дмзопропіл-3-(2пдрокси-5-метилфеніл)-3-фенілпропанамш, а також ВІДПОВІДНИЙ (З)-енантюмер, рацемат і активні метаболіти 5-пдроксиметилу, пролікарські форми і їх фармацевтичне прийнятні солі Корисні аналоги вищезазначених сполук розкриті в WO 98/43942, на повний опис якого робиться посилання Всі вищезазначені сполуки мають антихолінерпчну активність і можуть використовуватися для лікування, між іншим, порушень сечової системи включно з гіперфункцією сечового міхура Гіперфункція сечового міхура пов'язана з частотою сечовипускання, а також з раптовим та/або сильним нетримання сечі Порушення, пов'язані з гіперфункцією сечового міхура, включають також ніктурію, тобто нічне пробудження для сечовипускання Гіперфункція сечового міхура часто пов'язана з рухливістю м'яза-стискувача, а порушення функції сечового міхура можуть крім того виникати завдяки невропатії центральної нервової системи (пперрефлексія м'яза-стискувача) включно з ураженнями спинного мозку і мозку, такими як склероз і інсульт Симптоми гіперфункції сечового міхура можуть також бути результатом, наприклад, синдрому штравезикальної обструкції у ЧОЛОВІКІВ (як правило, в результаті гіпертрофії простати), штерститіального циститу, локального набряку і подразнення, що викликані раком сечового міхура радіаційного циститу, який викликаний радіотерапією ниркової миски а також циститу Сполуки також мають спазмолітичну активність і можуть використатися для лікування порушень шлунково-кишкового тракту, включно з його гіперфункцією Конкретно, кульки та багатоодинична композиція, ВІДПОВІДНО, згідно з даним винаходом проявили себе дуже придатними для введення вищезазначеного лікарського засобу толтеродину, хімічна назва якого (R)-N,N-flH3onponln-3-(2-nflpoKCH5-метилфеніл)-3-фенілпропанамш, вони також можуть бути придатними для його споріднених 57165 10 сполук, тобто основного, активного метаболіту АІІСт- область під кривою концентрації сироватки толтеродину тобто (R)- І\І,г\І-дпзопропІл-3-(2(крива залежності концентрації від часу), і х- відріпдрокси-5-пдроксиметилфеніл)-3зок дозового інтервалу протягом часу х Компофенілпропанамін, ВІДПОВІДНИЙ (З)-енантюмер толзиція з регульованим вивільненням згідно з даним теродину, тобто (S)-N,N-flii3onpomn-3-(2-riflpoKCHвинаходом легко дозволяє отримання середнього 5-метилфеніл)-3-фенілпропанамш, 5коефіцієнту флуктуації (для н щонайменш ЗО), який не вище приблизно 2 0, ще краще, не вище пдроксиметиловий метаболіт (З)-енантюмеру, ніж приблизно 1 5, зокрема не вище ніж приблизно тобто (S)-N,N-flii3onpomn-3-(2-riflpoKCH-51 0, наприклад, не вище ніж приблизно 0 8 пдроксиметилфеніл)-3-фенілпропанамш, а також ВІДПОВІДНИЙ рацемат толтеродину, тобто (R,S)Для толтеродину і його 5-пдроксиметилового г\І,г\І-діізопропіл-3-(2-пдрокси-5-метилфеніл)-3метаболіту 24-годинний проміжок часу, виражений фенілпропанамін, і пролікарські форми, а також їх як AUC незв'язаної активної частки (толтеродин прийнятні солі плюс метаболіт), знаходиться в діапазоні від приТолтеродин відомий на ринку і призначений близно 5 до приблизно 150нМГгодина, краще від для лікування нестабільності або гіперфункції сеприблизно 10 до приблизно 120нМ*година, в зачового міхура з такими симптомами, як сильне лежності від дози, необхідної конкретному нетримання сечі, сильна потреба в сечовипусканні пацієнту Зазначені інтервали значень базуються і часте сечовипускання Вищезазначений 5на розрахунку незв'язаних концентрацій активної пдроксмиетиловий метаболіт толтеродину значно частки, якщо припустити, що незв'язана частка впливає на терапевтичну дію толтеродин Основскладає 3 7% для толтеродину і 36% для 5ною характеристикою толтеродину є наявність пдроксиметилового метаболіту (Nilvebrant, L, та значно меншої КІЛЬКОСТІ побічних ЯВИЩ, НІЖ у ОКСИІНШІ, Life Sciences, том 60, №13, 14 (1997)1129бутирина, який використовували раніше, особливо 1136) схильність викликати сухість у роті ВІДПОВІДНО, ДЛЯ толтеродину і його 5Якщо толтеродин є активним інгредієнтом у пдроксиметилового метаболіту, середні рівні актикульці з регульованим вивільненням, частина аквної частки в незв'язаній сироватці (крові) або плативного інгредієнту, яка вивільняється in vitro, змі (толтеродин плюс метаболіт) знаходяться як краще складає не більше приблизно 30% через правило в діапазоні приблизно 0 2 до приблизно одну годину, від 40 до приблизно 85% через 3 го6 ЗнМ, краще в діапазоні приблизно 0 4 до придини і не менш, ніж приблизно 80% через 7 годин близно 5нМ Вживання композиції з регульованим вивільТолтеродин, його ВІДПОВІДНИЙ (З)-енантюмер і ненням згідно з даним винаходом дозволяє добре рацемат, а також його виготовлення описані, нарегулювання вивільнення толтеродину, і тим саприклад, у вищезазначеному патенті США мим підтримування у пацієнта рівень активної час№5,382,600 Опис активного (R)-5тки або часток у сироватці по суті постійним протяпдроксиметилового метаболіту толтеродину (а гом щонайменш 24 годин також (3)-5-пдроксиметилового метаболіту) навеТермін "частки або часток" означає, у випадку дено у вищезазначеному патенті США толтеродину і його споріднених сполук, суму віль№5,559,269, (З)-енантюмер, його нехолінгерична них або незв'язаних (тобто незв'язаних протеїном) спазмолітична активність і використання для концентрацій (і) толтеродину і його активних металікування порушень сечового і шлунковоболітів, якщо вживають толтеродин (або його прокишкового трактів описані в WO 98/03067 лікарську форму), або (м) толтеродин і його активДалі наведено більш детальний опис винаходу ний метаболіт та/або (З)-енатюмер толтеродину і на необмежуючих прикладах здійснення, які його активний метаболіт, якщо вживають ВІДПОВІДпроілюстровані кресленнями, що додаються, на НИЙ рацемат (або пролікарську форму), або (їм) яких активний метаболіт, якщо вживають (R)-5Фіг 1 - графік, на якому показана частина пдроксиметиловий метаболіт толтеродину (або вивільненого лікарського засобу і час для кульок пролікарську форму), або (iv) (З)-енантюмер толтолтеродину з різними товщинами ізолюючого теродину і його активний метаболіт, якщо вживапокриття згідно з наведеним нижче ють (З)-енантюмер (або пролікарська форма), або Прикладом 1, і (v) активний (З)-метаболіт, якщо вживають (S)-5Фіг 2 - графік, на якому показані частина вивіпдроксиметиловий метаболіт льненого лікарського засобу і час для кульок толТермін "по суті постійним" ВІДНОСНО рівня актеродину згідно з наведеним нижче Прикладом 1 з тивної частки або часток у сироватці означає, що ізолюючим покриттям, масова частка складає ВІДпрофіль сироватки після вживання композиції з ПОВІДНО 14% і 0% Полімерна композиція у третьорегульованим вивільненням в основному не покаму шарі кульок з ізолюючим покриттям 0% підібразує ніяких пікових величин Вищезазначене можна на так, що первісне вивільнення лікарського засотакож відобразити у вигляді математичної формубу є приблизно таким, як у кульок з ізолюючим ли з посиланням на "коефіцієнт флуктуації" (КФ) покриттям 14% для концентрації (незв'язаної) активної частки (або Приклад 1 суми активних часток, якщо це релевантно) у сиТипова кулька, що містить L-тартрат толтеророватці, в якій коефіцієнт флуктуації КФ розраходину в якості активного інгредієнту має таку струквують як туру КФ=(Смакс - CMIH)/AUCX/X Серцевина_ сфера з цукру, яка містить кроху якій Смакс і Смін - це максимальна і мінімамаль, з діаметром приблизно 0 8мм (є у продажу), льна концентрації, ВІДПОВІДНО, активної частки, містить 73% від маси готової кульки, призначення 12 11 57165 основа для покриття маним розчиненням 16 4г ГПМЦ у 234г води Перший шар "ізолююче покриття" Surelease® Вивчення товщини ізолюючого покриття (Surelease® - водна дисперсія для нанесення поВплив товщини ізолюючого покриття на криття у вигляді плівки, приблизно 25% твердих вивільнення лікарського засобу часток, складається головним чином з етилцелюБули виготовлені чотири партії кульок 20-25 лози, пластифікованої фракціонованою кокосовою меш, які містили (і) ізолююче покриття олією, виготовляє Colorcon, Іпс, США), містить Sureiease® (0, 2, 10 або 14%), (м) шар ГПМЦ/шар приблизно 12% від маси готової кульки лікарського засобу (L-тартрат толтеродину) - 4% (співвідношення лікарський засіб/ГПМЦ=5 4), шар Призначення створення більш рівномірної поЗигеіеаєе®/ГПМЦ-10% (співвідношення верхні, збільшення до максимуму періоду, протягом якого лікарський засіб насичується всередині Sureiease® ГПМЦ=6 1), і (iv) останній шар ГПМЦ кульки, і зведення до мінімуму осмотичні дії, регу(1%), Партії виготовляли головним чином так, як лювання швидкості вивільнення лікарського засоописано вище, і проводили отвердіння одну годину бу разом з третім шаром, при 70°С Другий шар_ Lтартрат толтеродиТреба звернути увагу на те, що КІЛЬКІСТЬ пону/пдроксипропіл метил целюлоза (ГПМЦ), містить криття для шару (і) виражена відносно комбінації приблизно 3% від маси готової кульки, співвідносерцевини і ізолюючого покриття, а КІЛЬКІСТЬ пошення Sureiease® ГПМЦ складає 5 1, призначенкриття для шарів (II-IV) -відносно маси готової поня постачання лікарського засобу, критої кульки Третій шар Sureiease/ГПМЦ складає приблизП'яту партію кульок також виготовляли так сано 12% від маси готової кульки, мо як і партію з ізолюючим покриттям 0%, але третій покриваючий шар модифікували (співвідноспіввідношення Surelease® ГПМЦ складає шення у шарі Sureiease® ГПМЦ збільшували від 6 1,призначення регулювання швидкості вивіль6 1 до її 1), так що первісна швидкість вивільнення нення лікарського засобу лікарського засобу була такою, як у композиції Кульки з тришаровим покриттям з вищезазнаізолюючого покриття 14%, що описана вище ченими характеристиками виготовляли так 1200г сфер з цукру, 20-25 меш, завантажували Вимірювали вивільнення лікарського засобу m в пристрій з псевдозрідженим шаром Вурстера і vitro при 37°С у фосфатному буфері з рН 6 8 з допослідовно покривали при номінальній темперадаванням 0 22М хлориду калію Використовували турі продукту 36-40°С такими трьома покриваючипристрій для тестування дослідження розчинення ми рідинами згідно з Фармакопією США Результати показані на графіках Фіг 1 І 2 ЯК показує графік 1, з потовщан(1) рідина Surelease® для ізолюючого покритням ізолюючого шару, швидкість вивільнення тя, виготовлена змішуванням 788г Surelease® з лікарського засобу зменшується і набуває більш 563г очищеної води, нульового порядку (2) розчин, який містить лікарський засіб, виготовлений шляхом розчинення 35 0г L-тартрат толНа Фіг 2 показано порівняння композиції ізотеродину у 2190г очищеної води, з наступним змілюючого покриття 0% (11 1 Sureiease® ГПМЦ) з шуванням розчину з 6 6г пдроксипропілметилцеізолюючим покриттям (61 Sureiease® ГПМЦ) люлози 5 сР, і 14% Можна побачити, що після незначного періоду відставання, який спостерігається у кульок з (3) рідина для покриття з тривалим ізолюючим покриттям 0%, початкові швидкості вивільненням, виготовлена змішуванням 29г вивільнення подібні Проте, після того, як вивільГПМЦ 5 сР з 375г очищеної води з наступним нено приблизно 15-20%, швидкість вивільнення з змішуванням з 695г Surelease® кульок з ізолюючим покриттям 0% падає, а швидПісля сушіння на піддонах протягом трьох гокість вивільнення з кульок з ізолюючим покриттям дин при 70°С покритими сферами заповнювали 14% залишається з нульовим порядком Дійсно, тверді желатинові капсули розміром №4 або №3 і для кульок з ізолюючим покриттям 0% швидкість отримували капсули L-тартрат толтеродину з 2мг і вивільнення між 45-60% складає тільки приблизно 4мг композиції ВІДПОВІДНО половину початкової (перші 20%) швидкості вивільнення У порівнянні, для партії з ізолюючим поКапсула 2мг Капсула 4мг криттям 14%, швидкість вивільнення в межах 45L-тартрат толтероди60% є ідентичною швидкості вище перших 20%, 2,0мг 4 Омг ну Аналогічно способу, описаному у Прикладі 1 цукрові сфери, 20-25 68 6мг 137 2мг вище, були виготовлені ІНШІ ілюстративні компомеш зиції кульок, які містять L-тартрат тортеродину в Surelease® 21 2мг 42 4мг якості активного інгредієнту, як описано у наведеГПМЦ 2 0мг 4 Омг них нижче Прикладах 2 і З Приклад 2 Як варіант, перед сушінням у псев400г сфер з цукру (20-25 меш, виготовлені дозрідженому шарі у пристрої Wutrster на кульку Edward Mendeil Co, USA) завантажували у можна нанести четвертий шар пристрій з розпиленням на псевдозріджений шар Четвертий шар_ ГПМЦ, містить приблизно 1% (Nica, Sweden) і наносили покриття з Surelease®, від маси готової кульки, призначення зменшення після чого піддавали отвердінню у сушильній калипучості кульок для подальшої обробки (отмері при 70°С протягом 5 годин вердіння і заповнення) На покриті серцевини розбризкували розчин LДля описаної вище кульки, подібний четвертий тартрат тортеродину і пдроксипропілову целюлозу шар можна нанести покриваючим розчином, отри 13 57165 уводі Отримані сфери покривали сумішшю етилцелюлози, пдроксипропілцелюлози і триетилцитрату (пластифікатор) Матеріали для покриття розчиняли у суміші дихлорметануі етанолу Отримані кульки мали такий склад, виражений у масових частках Сфери з цукру 75 7 Surelease® 13 L-тартрат тортеродину 49 ГПЦ 15 Етилцелюлоза 4З Триетиловий цитрат 06 Отримані сфери показали подовжене вивільнення L-тартрат тортеродину протягом щонайменше 10 годин Вивільнення було в основному ПОСТІЙНИМ Приклад З 4800г сфер з цукру (18-20 меш, виготовлені Edward Mendeil Co, USA) покривали Surelease® у пристрої Wurster з псевдозрідженим шаром, до теоретичного збільшення маси 10%, після чого піддавали твердінню у сушильній камері при 60°С протягом 6 годин На серцевини (1200г) з обробленими таким чином сферами розбризкували розчин L-тартрат 14 тортеродину І пдроксипропілову целюлозу у воді 1000г отриманих сфер після цього покривали розбризкуванням водною дисперсією латексу з поперечним зв'язком полідиметилсилоксану (ПДМС) з блокованою кінцевою гідроксильною групою (Dow Corning, USA) і колоїдним кремнеземом (Dow Corning, USA) до теоретичного збільшення маси 15% Отримані кульки мали такий склад, виражений у масових частках Сфери з цукру 76 Sureiease® 78 L-тартрат тортеродину 28 ГПМЦ 04 ПДМС 87 Колоїдний кремнезем 4З Отримані сфери показали подовжене вивільнення L-тартрат тортеродину протягом щонайменше 11 годин Швидкість вивільнення була майже постійною Цей винахід описано на кращих прикладах його втілення і ні в якому разі ними не обмежений Навпаки, спеціалістам у даній галузі зрозуміло, що можуть мати місце різні зміни, модифікації, які не виходять за межі суті винаходу, як визначено у наступній формулі винаходу Час (години] Комп'ютерна верстка Е Ярославцева Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна