D-(+)-глюкозамонієва сіль 4′-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, яка проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну, діуретичну, фунгістатичну активність

D-(+)-глюкозамонієва сіль 4'-броманіліду 4,6дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти загальної формули Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових індивідуальних хімічних сполук у ряду дикарбонових кислот з нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною, діуретичною та фунгістатичною активністю. Нейролептичні (психоседативні) засоби широко використовуються у неврологічній практиці, хірургії. Вони регулюють психологічні функції, емоційний стан та поведінку людини. При застосуванні нейролептиків може виникнути безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль. Можлива біль у животі, висипи на шкірі. При тривалому прийманні можуть виникати затримка сечі, атонія кишечнику. У період лікування можуть спостерігатися набряки, а також інші ускладнення. Тому розробка нових нейролептичних засобів з багатоспрямованою дією та з мінімальними побічними ефектами є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомі лікарські засоби з окремими видами фармакологічної активності: нейролептичний засіб аміназин, засіб з антигіпоксичною та діуретичною дією гіпотіазид, засоби з протизапальною та анальгетичною дією ди-клофенак натрію, анальгін та фурацилін [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ.: Медицина, 2000. T.1. - С.155, 477, 170, 15; Т.2. - С.300, 301]. Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль, біль у животі, висипи на шкірі, затримка сечі, атонія кишечнику, набряки (аміназін), гіпокалімія (гіпотіазид), ерозійно-виразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін), гіпохлоремія (гіпотіазид) тощо. Фурацилін - при зовнішньому використанні можливі дерматити. При застосуванні всередину можливо зниження апетиту, блювота, нудота, запаморочення голови, алергійний висип). Найближчим за хімічною структурою до заявленої сполуки є 2'-хлоранілід-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти [Пат. України №69685 А - по заявці №2003140291; Заяв.: 14.11.03. Опубл.: 15.09.04, Бюл. №9], який H CH2OH O COO H Cl NHCO(CH2)2CONH OH OH OH H + NH3 Br Cl (19) UA (11) 77354 (13) C2 , яка проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну, діуретичну, фунгістатичну активність. 3 77354 4 проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, тварин вводили D-(+)-глюкозамонієву сіль 4'протизапальну, анальгетичну та діуретичну броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукципанілової активність. Представлений винахід, на відміну від кислоти (І) у дозі 5мг/кг. Щурам другої групи останнього, має до того ж фунгістатичну вводили сполуку за прототипом (ll) у дозі 5мг/кг, а активність. третій групі - аміназин у аналогічній дозі. Щурам В основу винаходу постановлене завдання контрольної групи внутришньочеревно вводили створення нової хімічної сполуки, що проявляє етамінал-натрію в дозі 30мг/кг. Тривалість високу нейролептичну, антигіпоксичну, наркотичного сну цієї групи приймали за 100%. протизапальну, анальгетичну, фунгістатичну та Критеріями оцінки були обрані: тривалість діуретичну активність при низькій токсичності і наркотичного сну та токсичність - ДЛ50 (доза може бути використана як діюча речовина у складі середня смертельна) - статистично розрахована фармацевтичних препаратів різних лікарських доза речовини, введення якої викликає загибель форм: розчинів для парентерального 50% стандартної групи піддослідних тварин використання, таблеток, капсул, м'яких лікарських протягом певного терміну спостереження. засобів тощо. Результати вивчення нейролептичної Задача, що поставлена, вирішується шляхом активності та токсичності заявленої сполуки (І), одержання індивидуа-льної хімічної сполуки D-(+)сполуки за прототипом (II), та аміназину наведені у глюкозамонієвої солі 4'-броманілід 4,6-дихлор-2таблиці 1. карбоксисукцинанілової кислоти, загальної Таблиця 1 формули: Вивчення нейролептичної активності та токсичності D-(+)-глюкозамонієвої солі 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та аміназину у щурів Сполука проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, альгетичну, діуретичну та фунгістатичну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією еквімолекулярних кількостей спиртових розчинів 4'-броманіліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти та глюкозаміну. D-(+)-глюкозамонієва сіль 4'-броманіліду 4,6дихлор-2-карбокси-сукцинанілової кислоти - це кристалічна речовина, розчинна в діоксані, ацетоні, діметилформаміді (ДМФА), діметилсульфоксиді (ДМСО), не розчинна у воді, гексані. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектрів, а індивідуальність - методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1 До розчину 4,37г (0,01моль) 4'-броманіліду4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти в 20мл етанолу додають еквімолярну кількість глюкозаміну, одержаного взаємодією 2,15г (0,01моль) глюкозаміну гідрохлориду з 0,23г (0,01моль)металічного натрію в 10мл метанолу. Сіль повільно кристалізується при температурі 010°С. Осад, відфільтровують, промивають ефіром, сушать. Вихід 5,75(90%). Т.пл.137-140°С. C23H26Br Cl2N3O9 М.М=639,286 Знайдено: С, %43,25, N, %6,55, Н, %4,20 Вираховано: С, %43,26, N, %6,57, H,%4,10 ІЧ - спектр у КВr, см-1: 3370 ( NH), 2935 ( +ΝΗ3), 1703 ( C=O), 1570 ( ΝΗ), 1680, 1400( COO-), 1423( СН2),790(C-CL). Значення Rn=0,50 у системі етанол-гексанхлороформ (1:4:25). Rf2=0,30 у системі ацетон - гексан (1:3). Приклад 2 Вивчення нейролептичної активності заявленої сполуки, сполуки за прототипом та аміназину проводили на щурах лінії Вістар масою 160-180г на моделі наркотичного сну. Першій групі Сполука Доза, мг/кг І ll (прототип) Аміназін 5,0 5,0 5,0 Довготривалість наркотичного сну, % 220,6 215,6 140,6 ДЛ50, мг/кг >3500 3000 51,0 Дані таблиці 1, свідчать, що сполука І за нейролептичною дією перевищує активність аміназину на 80% та прототипу, а сполуку за прототипом на 75%. Заявлена сполука (І) у 58,82 рази менш токсична ніж сполука за прототипом (II) та у 68,63 рази ніж аміназин. Приклад 3 Антигіпоксичну активність D-(+)глюкозамонієвої сілі 4'-броманіліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та гіпотіазиду вивчали у дослідах на щурах вагою 160-180г в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії за стандартною моделлю. Критеріями оцінки слугували час загибелі стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження та ДЛ50. Результати вивчення антигіпоксичної активності та гострої токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (II), та гіпотіазиду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антигіпоксичної активності та токсичності D-(+)-глюкозамонієвої солі 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцінанілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та гіпотіазиду у щурів Сполука Доза, мг/кг І II (прототип) Оксибутірат натрію 5,0 5,0 7,4 Довготривалість життя тварин, % 370,6 352,1 144,2 ДЛ50, мг/кг >3500 3000 74,0 За антигіпоксичною дією сполука (І) є більш активною ніж сполука за прототипом (II) та гіпотіазид, тому що проявляє активність у дозі меншій в 1,48 рази ніж рефренес-препарат (гіпотіазид). За антигіпоксичним ефектом сполука І 5 77354 6 II (прототип) 12,4 3000 241,93 11,20 перевищує дію гіпотіазиду в 2,57 рази, а сполука Анальгін 55,0 1197 21,76 1,0 за прототипом (II) у 2,44 рази при меншій токсичності. Як видно за даними таблиці 4, сполука, що Приклад 4 заявляється (l), за широтою терапевтичної дії Вивчення протизапальної активності сполуки перевищує анальгін у 17,30 рази, а прототип в 1,56 (І) проводилось на моделі карагенінового набряку рази. у білих лабораторних мишей масою 18-22г. Приклад 6 Критеріями оцінки були обрані: ДЕ50 (доза Вивчення діуретичної активності заявленої середня ефективна) - кількість речовини, яка сполуки проводилось за методом Е.Б.Берхіна на викликає певний ефект у 50% стандартної групи білих щурах лінії Вістар 120-160г. Кожна дослідна піддослідних тварин протягом певного терміну група складалась із 7 тварин. Як препарати спостереження; ДЛ50, терапевтичний індекс порівняння використовували сполуку за відношення середньої смертельної дози до прототипом (II) та гіпотіазид. Сполуку І, гіпотіазид середньої ефективної дози речовин; та сполуку за прототипом (II) вводили у дозі терапевтичний індекс за диклофенаком натрію 50мг/кг. Сечу збирали на протязі 4 годин. відношення терапевтичного індексу речовини, що Результати вивчення діуретичної активності вивчається до терапевтичного індексу заявленої сполуки та гіпотіазиду описані у таблиці диклофенаку натрію. 5. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності D-(+)-глюкозамонієвої Таблиця 5 солі 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2карбоксисукцинані-лової кислоти (І), сполуки за Діуретична активність та токсичність 0-(+)-глюкозамонієвої солі прототипом (II) та диклофенаку натрію наведені у 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової таблиці 3. кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та гіпотіазиду Таблиця 3 Протизапальна активність та токсичність D-(+)-глкжозамонієвої солі 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та диклофенаку натрію Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ=ДЛ50/ ДЕ50 l II (прототип) Диклофенак натрію 11,8 10,4 8,0 >3500 3000 363 296,6 288,5 45,38 Відносний ТІ по диклофенаку натрію 6,53 6,36 1,0 Як видно із таблиці 3, сполука І має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує сполуку за прототипом, а також класичний НПЗЗ (диклофенак натрію) у 6,53 рази. Приклад 5 Вивчення анальгетичної активності сполуки І, сполуку за прототипом II та анальгіну проводили на моделі «гарячої пластинки» на білих щурах вагою 180-220г. Як і у попередньому прикладі ,за критерії оцінки активності прийняті ДЕ50; ДЛ50, терапевтичний індекс; терапевтичний індекс за анальгіном - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається до терапевтичного індексу анальгіну. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності (І) D-(+)-глюкозамонієвої солі 4'броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та анальгіну наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Анальгетична активність та токсичність D-(+)-глюкозамонієвої солі 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та анальгіну Сполука І ДЕ50, мг/кг 9,3 ДЛ50, мг/кг >3500 ТІ=ДЛ50/ ДЕ50 376,34 Відносний ТІ по анальгіну 17,30 Сполука І II (прототип) Гіпотіазид Доза, мг/кг 50,0 50,0 50,0 Активність, % 365,4 352,1 212,0 ДЛ50, мг/кг >3500 3000 74,0 Як видно за даними таблиці 5 сполука (І) за діуретичним ефектом перевищує дію гіпотіазид у 1,72 рази при меншій токсичності, а прототип у 1,66 рази. Приклад 7 Фунгистатичну активність сполуки 1 та фурациліну вивчено у дослідах in vitro на рідинному поживному середовищі Сабура (рН=6,56,2), навантаження 500000 репродуктивних тілець в 1мл) по відношенню Candida albicans та Trichophyton gipseum. Результати дослідження представленні у таблиці 6. За даними таблиці 6, сполука 1 за фунгістатичиої активністю перевищує фурацилін по відношенню до шт. Candida albicans та Trichophytou gipseum у 1,4-2 різи. Прототип даної дії не проявляє. Заявлена сполука перевищує за нейролептичною дією аміназин, антигіпоксичною гіпотіазид та сполуку за прототипом (II). Таблиця 6 Фунгістатична активність D-(+)-глюкозамонієвої солі 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та фурациліну Сполука І II (прототип) Фурацилін Candida albicans 31,2 Не проявляє 45 МПК(мкг/мл) Trichophyton gipseum 31,2 Не проявляє 62,5 ДЛ50, мг/кг >3500 3000 Сполука проявляє також протизапальну, анальгетичну дію, яка перевищує анальгін, має діуретичну дію і є суттєво менш токсичною, ніж зазначені відомі засоби. Сполука І проявляє фунгістатичну дію по відношенню до Candida 7 77354 8 albicans та Trichophyton gipseum. протизапальної та аналітичної дії дає можливість Таким чином, заявлено сполуку і високою використовувати заявлену речовину при лікуванні нейролептичною, антигі-поксичною, нейродерматозів, а також гіпертермії, що стійка до протизапальною, анальгетичною, діуретичною та антипіретиків. Присутність діуретичного ефекту фунгістатичлою активністю, при низькій дозволяє позбавитись можливої затримки сечі у токсичності. Заявлена сполука може знайти сечовому міхурі. застосування у психіатричній практиці при Для синтезу заявленої сполуки лікуванні психозів; у хірургічній практиці для використовуються доступні реактиви, дозволені у нейролептанальгезії, потенціювання дії фармацевтичній практиці, нешкідливі для наркотичних, анальгетичних, снодійних засобів, довкілля. Речовина проста у технологічних для мало вираженого анальгетичного ефекту в дослідженнях, відтворенні у промислових умовах, непорожнинних малотравматичних операціях зі стійка, що збільшує термін її зберігання, а також збереженням спонтанного дихання, для вступного має широку фармакологічну активність. Перелічені і базисного наркозу в хірургії, акушерстві, фактори дозволяють рекомендувати субстанцію гінекології, особливо у хворих, що знаходяться у для розробки високоефективних лікарських стані гіпоксії, у дитячій хірургії, при проведенні засобів. наркозу у осіб похилого віку. Наявність Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601