Спосіб одержання похідних 2-(6-заміщеної-1,3-діоксан-4-іл)оцтової кислоти

1. Спосіб одержання похідної 2-(6-заміщеної)1,3-діоксан-4-іл)оцтової кислоти формули 1 R1 R2 3 77467 4 7. Спосіб за будь-яким з пп.1-6, який відрізняється тим, що відповідний цьому способу процес проводять при температурі від 110°С до 150°С. 8. Спосіб за будь-яким з пп.1-7, який відрізняється тим, що сполукою формули 1 є трет-бутил-2 {(4R,6S)-2,2-диметил-6[(метилкарбонілокси)метил]-1,3-діоксан-4іл}ацетат, а сполукою формули 2 є трет-бутил-2[(4R,6S)-6-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4іл]-ацетат. Винахід стосується способу отримання похідних 2-(6-заміщеної-1,3-діоксан-4-іл)оцтової кислоти формули 1 іон формули 4 - як оксилювальний агент, і вони можуть бути присутні у четвертинній солі фосфонію формули 5, (1) (5) де: R1, R2, R3 – кожний незалежно є С1-4 алкілгрупою або R1 і R2 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний циклоалкіл, а є Y - RA-CO- або RB-SO2-, причому RA, RB вибрані з групи, яку складають алкіл або арил з 112 атомами С, з відповідної похідної 2-(6-заміщеної)-1,3діоксан-4-іл)оцтової кислоти формули 2, (2) 1 2 3 де: R , R і R є такими, що визначені вище, а X - галоген, у присутності каталізатора фазового переходу і оксилювального агента. Такий процес є відомим згідно [ЕР, 1 024 139] за яким отримання сполуки формули 1 з сполуки формули 2 здійснюється у присутності четвертинної солі амонію (каталізатора фазового переходу) і солі карбонової кислоти (ацилоксилювального агента). Об'єктом винаходу є альтернативний спосіб отримання похідної 2-(6-заміщеної)-1,3-діоксан-4іл)оцтової кислоти формули 1 з відповідної похідної 2-(6-заміщеної)-1,3-діоксан-4-іл)оцтової кислоти формули 2. Згідно з винаходом, ця задача вирішується використанням іону четвертинного фосфонію формули 3 як каталізатора фазового переходу, (3) де: R4, R5, R8, R7 - кожний є незалежно алкілом, циклоалкілом, аралкілом або арилом з 1-12 атомами С, і, як оксилювального агента, іону формули 4, (4) де: Υ - визначено вище. Ця реакція дає високий вихід. Іон четвертинного фосфонію формули 3 використовують як каталізатор фазового переходу, а де: Y, R4, R5, R6 і R7 - такі, що визначені вище. Сіль фосфонію формули 5 може бути використана як каталізатор фазового переходу і як оксилювальний агент. Четвертинну сіль фосфонію формули 5 можна приготувати методами, відомими фахівцям, наприклад, подібно до отримання тетра-n-бутиламонійацетату, описаного у [US, 5,278,313]. Згідно з бажаним втіленням винаходу, каталізатор фазового переходу і оксилювальний агент не є присутніми у одній і тій же молекулі. У цьому втіленні, четвертинна сіль фосфонію формули 3а, (3а) де: R4, R5, R6 і R7 - такі, що визначені вище, А- є аніоном четвертинної солі фосфонію, вибраний з групи галогенів, наприклад, СІ, Вг, І, і використовується як каталізатор фазового переходу, а кислотна сіль формули 4а, (4а) де: Υ - визначено вище, а М є лужним або лужноземельним металом, наприклад, Li, K, Na, Mg, Ca, Ba і n дорівнює 1 або 2 залежно від валентності М, використовується як оксилювальний агент. Бажаним Μ є К або Na. У способі згідно з винаходом, галоген X є, бажано, СІ, Вr або І, більш бажано, СІ; R1, R2 і R3 є, бажано, С1-4 алкільною групою, більш бажано, R1 і R2 є метильною або етильною групою, найкраще метильною групою, a R3 є, бажано, метилом або бутилом, більш бажано, t-бутилом. У процесі згідно з винаходом групи Υ є, бажано, RA-CO- або RB-SO2-, де RA, RB вибрані з групи, яку складають С1-С4 алкіл або арил з 6-10 атомами С У бажаному втіленні Υ вибирають з групи, яку складають ацил, бажано, ацетил (при цьому RA є СНЗ), бензолсульфоніл (при цьому RB є бензолом), більш бажано, заміщений нітрогрупою бе 5 нзолсульфоніл (при цьому RB є р-нітробензолом), тозил (при цьому RB є р-метилбензолом) або мезил (при цьому RB є метилом). У способі згідно з винаходом, бажано, щоб сіль фосфонію формули 3а або формули 5, мала щонайменше три з чотирьох R-груп однаковими (наприклад, R4, R5, R6 є бутилом, a R7 є метилом або R4, R5, R6 є фенілом, a R7 є бутилом), більш бажано, щоб сіль фосфонію мала однаковими всі чотири R-групи. RA і RB і R4, R5, R6, R7, у випадку, коли R4, R5, 6 R , R7 є арилом або аралкілом, можуть бути заміщені, наприклад, замісниками, вибраними з групи, яку складають галогени, алкокси (наприклад, метокси або етокси) з 1-6 атомами С, алкіл з 1-6 атомами С (наприклад, метил, якщо RB є толуолом) або нітро, бажано, щоб були заміщені лише RA або RB. Четвертинну сіль фосфонію формули 3а бажано використовувати у кількості, що відповідає молярному еквіваленту 0,01-1,0, більш бажано, 0,05-0,7, найкраще 0,1-0,5 відносно кількості сполуки формули 2. Четвертинну сіль фосфонію формули 5 бажано використовувати у кількості, що відповідає молярному еквіваленту 0,8-5, бажано, 1-3, найкраще, 1-1,5. Кислотну сіль формули 4а бажано використовувати у кількості, що відповідає молярному еквіваленту 1-5 відносно кількості наявної сполуки формули 2. Більш бажано, щоб кислотну сіль формули 4а використовували у кількості, що відповідає молярному еквіваленту 1-4, більш бажано, 2-3. Розчинниками, придатними для використання у винаході, є різні органічні розчинники, відомі фахівцям. Органічними розчинниками, придатними для використання, можуть бути розчинники гідрокарбонового ряду, наприклад, бензол, толуол, циклогексан тощо; етерні розчинники, наприклад, діетиловий етер, ТГФ, 1,4-діоксан, метил-tбутиловий етер, диметоксиетан тощо; естерні розчинники, наприклад, етилацетат, бутилацетат тощо; галогеновмісні розчинники, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, 1,1,1-трихлоретан тощо; нітрогеновмісні розчинники, наприклад, асетамід, 77467 6 формамід, ацетонітрил тощо; і апротонні полярні розчинники, наприклад, диметилсульфоксид, Ν,ΝДМФ, N-метилпіролідон, гексаметилфосфонійтриамід тощо. Бажано використовувати апротонний полярний розчинник, зокрема, N-метилпіролідон або Ν,Ν-ДМФ. Розчинник може бути одиночним або у комбінації з одним або декількома розчинниками інших типів, наприклад, N-метилпіролідоном у комбінації з толуолом. Температура, при якій бажано виконувати спосіб згідно з винаходом, становить 80-200°С, більш бажано, 100-160°С, найкраще 110-150°С. Продукт реакції може бути ізольований з реакційного середовища, якщо це бажано, методами, відомими фахівцям, наприклад, так, як це описано у [US, 5,278,313]. Далі наведено приклади, які ілюструють винахід, але не обмежують винаходу. Приклади Приклад 1 0,5 молярного еквівалента тетрабутилфосфонійброміду (ТБФБ) і 2,5 молярних еквівалентів ацетату калію додають до розчину І (трет-бутил 2[(4R,6S)-6-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4іл]ацетат) у розчиннику N-метилпіролідон (1г/3мл) при 100°С. Перетворення І через 20год. реакційного часу у присутності ТБФБ становить 87,6%, перетворення І у її II {трет-бутил 2-[(4R,6S)-2,2диметил-6-[(метилкарбонілокси)метил]-1,3діоксан-4-іл}ацетат) становить 90,3%. Приклад 2 Приклад 1 повторюють при реакційній температурі перетворення І у II 115°С. Конверсія проходить у присутності ТБФБ і становить 95,1% за 3год. реакційного часу, перетворення І у її II становить 91,0%. Приклад З 0,1 молярного еквівалента тетрафенілфосфонійброміду (ТФФБ) і 2,5 молярних еквівалентів ацетату калію додають до розчину І (трет-бутил 2[(4R,6S)-6-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4іл]ацетату) у розчиннику N-мететилпіролідон (1г/3мл) при 140°С. Через 20год. перетворення І становить 97,0%, перетворення І у її II становить 77,2%. 7 Комп’ютерна верстка В. Сердюк 77467 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601