Застосування похідних n-(індолкарбоніл)піперазину

1. Застосування сполук формули І 2 (19) 1 3 77468 Даний винахід стосується застосування сполук формули І I в якій R1 являє собою фенільний або нафтильний радикал, кожний із яких не заміщений або заміщений на R2 і/або R3, або являє собою Het1, R2 та R3 кожний, незалежно один від одного, являють собою Hal, A, OA, ОН або CN, R4 тa R5 кожний, незалежно один від одного, являють собою Н, CN, ацил, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA або CONA2, R4 та R5 разом, альтернативно, являють собою алкіленову групу, яка має від 3 до 5 атомів вуглецю; Het1 являє собою моноциклічну або біциклічну, ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, яка є не заміщеною або монозаміщеною чи дизаміщеною групами Hal, A, OA або ОН, і яка містить один, два або три однакових або різних гетероатома, таких як азот, кисень та сірка, А являє собою алкіл, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, і в якій індольне кільце може бути також замінене на ізатинову одиницю, і їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів, для виготовлення лікарського засобу для лікування ожиріння, підтипів неспокою, підтипів шизофренії та типів деменції різного походження. Для всіх радикалів, які зустрічаються більше, ніж один раз, таких як, наприклад, А або Hal, їх значення є незалежними один від одного. Радикал А являє собою алкіл, який має від 1 до 6, переважно 1, 2, 3 або 4, зокрема, 1 або 2 атома вуглецю. Таким чином, алкіл являє собою, зокрема, наприклад, метил, крім того, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил або третбутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або 3метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1етилпропіл, гексил, 1-,2-, 3-або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2метилпропіл, 1,1,2-або 1,2,2-триметилпропіл. Ацил переважно має від 1 до 6 атомів вуглецю і являє собою, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, крім того, трифторацетил. Алкілен являє собою пропілен, бутилен або пентилен. ОА являє собою переважно метокси, крім того, також етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси або трет-бутокси. Hal являє собою фтор, хлор, бром або йод, зокрема, фтор або хлор. R1 являє собою феніл або нафтил, кожний з яких не заміщений або переважно монозаміщений - як зазначено - особливо переважно феніл, о-, мабо п-толіл, о-, м-або п-етилфеніл, о-, м- або ппропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, о-, мабо птрифторметилфеніл, о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м-або п-нітрофеніл, о-, м- або п-(трифторметокси) 4 феніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м-або пметоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, о-, м- або пхлорфеніл, о-, м- або п-(дифторметокси)феніл, о-, м- або п-(фторметокси)феніл, крім того, переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2-6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3- з хлор-4метил-, 3-хлор-5-метил- або 3-метил-4-хлорфеніл, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2метил-4-бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил-, 3-бром-5-метил- або 3-метил-4бромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6три-трет-бутилфеніл, крім того, переважно 2-нітро4-(трифторметил)феніл, 3,5ди(трифторметил)феніл, 2,4-диметилфеніл, 2гідрокси-3,5-дихлорфеніл, 2-фтор-5-або 4-фтор-3(трифторметил)феніл, 4-хлор-2- або 4-хлор-3(трифторметил)-, 2-хлор-4або 2-хлор-5(трифторметил)-феніл, 4-бром-2- або 4-бром-З(трифторметил)феніл, п-йодфеніл, 2-нітро-4метоксифеніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 2метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-З-нітрофеніл, 4фтор-З-хлорфеніл, 4-фтор-3,5-диметилфеніл, 2фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,4дихлор-5-метилфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, зхлор-6-метоксифеніл, 2-метокси-5-метилфеніл або 2,4,6-триізопропілфеніл. R1 також являє собою Het1. Het 1 являє собою переважно 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл,1-, 2- або 3-пірроліл, 1-, 2-, 4- або 5імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, крім того, переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3оксадіазол-4- або 5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5іл-, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 2-, 3-, 4-, 5або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 4-4Н-тіопіраніл, 3або 5-піридазиніл, піразиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або 5бензімідазоліл, 1-, 3-,4-, 5-,6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6 або 7-бензізотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-циннолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8хіназолініл. 1 R особливо переважно являє собою феніл, пхлорфеніл, п-фторфеніл, тіофен-2-іл, 5хлортіофен-2-іл, 2,5-дихлортіофен-3-іл або 2- чи 3фурил. R4 та R5 кожний, незалежно один від одного, являють собою переважно Н, Hal, алкіл, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, алкоксигрупу, яка має 5 77468 6 від 1 до 6 атомів вуглецю або гідроксильну групу, R4 та R5 разом, альтернативно, являють сокрім того, ціано групу або ацильну групу. бою алкіленову групу, яка має від 3 до 5 атомів R4 являє собою переважно Н, Hal, А, ОА, CN, вуглецю; ацил, CONH2 або CONHA. Het1 являє собою тієніл або фурил, кожний з 5 R переважно являє собою Н. яких є не заміщеним або монозаміщеним чи дизаПеревагу надають сполукам формули І, в якій міщеним Hal або А; R1-CH2-CH2-піперазинкарбонільний радикал заміі в яких індольне кільце може бути також заміщує індольне кільце в 4-, 5-, 6- або 7-положенні. нено ізатиновою одиницею. Відповідно, винахід особливо стосується заЗастосування переважно стосується, згідно з стосування сполук формули І, в яких принаймні винаходом, таких сполук, які більш детально охаодин із згаданих радикалів набуває одне із перерактеризовані [у WO 01/07435], де необхідно, у важних значень, згаданих вище. Деякі переважні вигляді однієї з їх солей: групи сполук можуть бути представлені наступни(1Н-індол-4-іл)(4-фенетилпіперазин-1ми підформулами від Іа до Ih, які відповідають іл)метанон, формулі І і в яких радикали не позначені більш (1Н-індол-4-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1детально, ніж наведено для формули І , але в яких іл]метанон, в la R1 являє собою феніл; (1Н-індол-4-іл)[4-(2,5-дихлортіофен-3в Ib R1 являє собою феніл, який не заміщений ілетил)піперазин-1-іл]метанон, або монозаміщений Hal; (3-форміл-1Н-індол-5-іл)[4-(4в Іс R1 являє собою феніл або Het1, кожний із фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, яких монозаміщений Hal; (1Н-індол-6-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1в Id R1 являє собою феніл або Het1, кожний із іл]метанон, яких не заміщений або монозаміщений Hal; (1Н-індол-6-іл)[4-(тіофен-2-ілетил)піперазин-1в le R1 являє собою феніл або Het1, кожний із іл]метанон, гідрохлорид, яких не заміщений або монозаміщений Hal; (1Н-індол-6-іл)[4-(2,5-дихлортіофен-3Het1 являє собою ненасичену гетероциклічну ілетил)піперазин-1-іл]метанон, кільцеву систему, яка є не заміщеною або моно(3-ціано-1Н-індол-6-іл)[4-(4заміщеною чи дизаміщеною групами Hal або А, і фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, яка містить один або два однакових або різних (1-Н-індол-7-іл)(4-фенетилпіперазин-1гетероатома, таких як азот, кисень та сірка; іл)метанон, в If R1 являє собою феніл або Het1, кожний із (1-Н-індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазиняких не заміщений або монозаміщений Hal; 1-іл]метанон, 4 5 R та R кожний, незалежно один від одного, (1Н-індол-7-іл)[4-(5-хлортіофен-2являють собою Н, Hal або А; ілетил)піперазин-1-іл]метанон, Het1 являє собою ненасичену гетероциклічну (3-форміл-1Н-індол-7-іл)[4-(4кільцеву систему, яка є не заміщеною або монофторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, заміщеною чи дизаміщеною Hal або А і яка містить (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4один або два однакових або різних гетероатома, фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, таких як азот, кисень та сірка; (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)[4-(4в Ig R1 являє собою феніл або Het1, кожний із фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, яких не заміщений або монозаміщений Hal; (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)(4R4 та R5 кожний, незалежно один від одного, фенетилпіперазин-1-іл)метанон, являють собою Н, Hal або А; (3-форміл-1Н-індол-6-іл)[4-(4R4 та R5 разом, альтернативно, являють софторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, бою алкіленову групу, яка має від 3 до 5 атомів (1Н-індол-6-іл)[4-(5-хлортіофен-2вуглецю; ілетил)піперазин-1-іл]метанон, Het1 являє собою тієніл або фурил, кожний з (1Н-індол-4-іл)[4-(5-хлортіофен-2яких є не заміщеним або монозаміщеним чи дизаілетил)піперазин-1-іл]метанон, міщеним Hal або А; (3-ціано-1Н-індол-5-іл)[4-(4в Ih R1 являє собою феніл або Het1, кожний з фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, яких не заміщений або монозаміщений Hal; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(нафт-2R4 кожний, незалежно один від одного, являілетил)піперазин-1-іл]метанон, ють собою Н, Hal, CN, ацил або А; (3-ціано-1Н-індол-4-іл)[4-(4R5 являє собою Н; фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, R4 та R5 разом, альтернативно, являють со(З-ціано-1Н-індол-4-іл)[4-(2бою алкіленову групу, яка має від 3 до 5 атомів фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, вуглецю; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(2Het1 являє собою тієніл або фурил, кожний з фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, яких є не заміщеним або монозаміщеним чи диза(3-амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)[4-(4міщеним Hal або А; фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, в li R1 являє собою феніл, нафтил або Het1, (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4кожний з яких не заміщений або монозаміщений фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, Hal; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(5-хлортіофен-2R4 кожний, незалежно один від одного, являілетил)піперазин-1-іл]метанон, ють собою Н, Hal, CN, ацил, А або CONH2; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)(4-фенетилпіперазин-1R5 являє собою Н; іл)метанон, 7 77468 8 (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(2,4засобами (наприклад, дистонічного синдрому, жодифторфенетил)піперазин-1-іл]метанон. рсткості м'яза, спричиненої нейролептичними заОсобливу перевагу надають, відповідно до собами, тремора (у тому числі індуковані речовивинаходу, застосуванню (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4ною форми тремора), і хвороби Паркінсона, у тому (4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанона і (3числі допамінергічні побічні ефекти, спричинені амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)[4-(4звичайними паркінсонічними лікарськими засобафторфенетил)піперазин-1-іл]метанона. ми, для гострої та симптоматичної терапії хвороби Найбільшу перевагу надають (3-ціано-1НАльцгеймера і для лікування бокового аміотрофічіндол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1ного склероза. Аналогічно, сполуки формули І іл]метанону. придатні як терапевтичні засоби для лікування Винахід, крім того, стосується застосування травм мозку (наприклад, після черепно-мозкових сполук формули І, як визначено вище, для вигототравм) або травми спинного мозку. Однак, сполуки влення лікарського засобу для лікування підтипів формули І є особливо придатними як активні рестанів неспокою, вибраних із групи, яка має у свочовини лікарського засобу для транквілізаторів, єму складі соціофобію, специфічні фобії, неофоантидепресантів, антипсихотичних засобів, нейробію, посттравматичні стресові порушення, гострий лептичних засобів, антигіпертонічних засобів і/або напружений стан неспокою, генералізовані розладля позитивного впливу на обессивноди, пов'язані з неспокоєм, і біполярні розлади (макомпульсивне порушення ((OCD), у тому числі нія). ананкастні спектральні порушення (обессивноНаступним аспектом винаходу є застосування компульсивні спектральні порушення, OCSD), стасполук формули І для виготовлення лікарського ни неспокою, напади паніки, психози, шизофренію, засобу для лікування підтипів шизофренії, вибраанорексію, маячні нав'язливі ідеї, агорафобію, мігних із групи, яка має у своєму складі шизотипові рені, порушення сну, пізню дискінезію, порушення, розлади особистості, попередження шизофренії у пов'язані з навчанням, вікові порушення пам'яті, родичів першого роду, стійку до лікування шизофпорушення харчування, такі як булимія, неправиренію і психоз при пізній дискінезії. льне вживання лікарських препаратів (у тому числі Крім того, винахід стосується застосування порушення, спричинені неправильним вживанням сполук формули І для виготовлення лікарського речовин) і/або порушення статевої функції. засобу для лікування захворювань, вибраних із Крім того, вони придатні для лікування ендокгрупи, до складу якої входить агресія (у тому числі ринних хвороб, таких як гіперпролактинемія, крім агресивні розлади у підлітків та дорослих) та розтого, при спазмах судин, артеріальній гіпертензії лади поведінки при деменції (особливо у людей та шлунково-кишкових хворобах. похилого віку). Крім того, вони придатні для лікування серцеАналогічно винахід стосується застосування во-судинних хвороб і екстрапірамідальних симпсполук формули І для виготовлення лікарського томів, [як описано у WO 99/11641 на сторінці 2, засобу для додаткової терапії при лікуванні малирядки 24-30]. ми дозами нейролептиків. Крім того, вони придатні для зниження внутріПодальший аспект винаходу стосується застошньоочного тиску і для лікування глаукоми. сування сполук формули І для виготовлення ліМетою винаходу є пошук нових застосувань карського засобу для лікування захворювань, вибдля лікарських засобів, одержаних із сполук форраних із групи, яка має у своєму складі хворобу мули І. Паркінсона (у тому числі ідіопатичну хворобу ПарНесподівано було встановлено, що сполуки кінсона) і розлади нестатку уваги з гіперактивністю формули І придатні для лікування ожиріння. і порушеннями поведінки. Ефективність сполук формули І для лікування Нарешті, винахід стосується застосування ожиріння можна визначити in vivo, як викладено сполук формули І для виготовлення лікарського нижче (Приклад В): засобу для лікування типів деменції різного похоВизначену дозу або змінні дози сполуки, яку дження, у тому числі мультиінфаркної деменції, вивчають, застосовують до однієї групи експеридеменції тіла Леві (Lewy body dementia) і деменції ментальних тварин впродовж тривалого періоду. при хворобі Паркінсона. Кількість спожитої їжі та вагу тіла експериментаСполуки формули І і способи їх одержання рольних тварин регулярно записують. У той же час зкриті [в заявці WO 01/07435]. Ці сполуки добре поведінку та загальний стан тварин перевіряють переносяться, вони, крім іншого, впливають на методом, відомим per se. Висновки про придатцентральну нервову систему і мають цінні фарманість тестованої сполуки для лікування ожиріння кологічні властивості. Сполуки мають сильну афможна зробити, виходячи із зменшення ваги тіла і фінність до 5-НТ2A рецепторів і мають 5-НТ2A резменшення прийняття їжі в експериментальний цептор-антагоністичні властивості. період при незмінних інших показниках загального Сполуки формули І є підходящими як у медистану і при відсутності змін у поведінці. цині, так і у ветеринарії для лікування функціонаВинахід також стосується застосування сполук льних порушень центральної нервової системи і формули І для одержання фармацевтичної композапалення. Їх можна застосовувати для профілакзиції для лікування ожиріння, яка має у своєму тики та контролю наслідків ішемічного інсульту складі принаймні один лікарський засіб згідно з (apoplexia cerebri), такого як апоплексичний удар винаходом і, за бажанням, наповнювачі і/або до(тут, наприклад, травма) та ішемії головного мозку, поміжні речовини і, за бажанням, інші активні редля лікування екстрапірамідальних рухальних почовини. бічних ефектів, спричинених нейролептичними При цьому лікарські засоби можуть бути при 9 77468 10 ведені у підходящу дозирувальну форму разом з ни після конфронтації зі стресором. Терапевтичні принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідефекти речовини, які стають очевидними впроким наповнювачем або допоміжною речовиною і, довж профілактичного лікування неспокою, пов'яза бажанням, у комбінації з однією або більше заного з посттравматичним стресом, оцінюють на додатковою(и) активною(и) речовиною(ами). моделі шляхом призначення речовини після конДля лікування ожиріння речовини згідно з вифронтації зі стресором. Серед різних методів теснаходом в основному призначають аналогічно тування поведінки найбільш часто демонструють застосуванню відомих препаратів, переважно у такі: [R.E. Adamec та Т. Shallow, Physiology дозах приблизно від 0,1 до 500мг, зокрема від 5 до Behavior, 1993, 54; 101-109; R.E. Adamec та ін., 300мг на одиницю дози. Добова доза переважно Behav. Neurosci. 1997, 111: 435-449]. Взагалі пастановить приблизно від 0,01 до 250мг/кг ваги тіла, цюка показують котові впродовж п'яти хвилин, і зокрема, від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. через сім днів пацюка можна тестувати у низці Для лікування ожиріння речовини згідно з витестів: "тест з бортовими отворами", тест "підненаходом переважно призначають у дозах приблисений- плюс" лабіринт і в "тесті на страх, спричизно від 1 до 500мг, зокрема від 5 до 100мг на одинений звуком (тест акустичного страху)". "Тест з ницю дози. Добова доза переважно становить бортовими отворами" складається з коробки приблизно від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. Однак, (60см 60см) з чотирма отворами на однакових визначена доза для кожного пацієнта залежить від відстанях; впродовж п'ятихвилинного періода ранадзвичайно багатьох видів факторів, наприклад, хують, як часто тварина засовує свою голову у ефективності певної сполуки, що використовуєтьотвори. "Піднесений - плюс" лабіринт складається ся, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, із Х-подібної платформи, яка розміщена вище осдієти, часу та способу застосування, швидкості нови і має два "відкритих" незахищених рукава і екскреції, лікарської комбінації речовин і серйоздва "закритих" захищених рукава, пацюки мають ності специфічного розладу, до якого відноситься вільний доступ до обох типів рукавів. Пацюка умітерапія. Пероральне застосування є переважним. щують у центр рукавів і вимірюють, як часто тваКрім того, було встановлено, що сполуки форрина ризикує зайти у відкриті рукава (оцінка ризимули І придатні для лікування підтипів стану неку) і як довго вона залишається у відкритих і спокою, вибраних із групи, яка має у своєму складі закритих рукавах. В "тесті на страх, спричинений соціофобію, специфічні фобії, неофобію, посттразвуком (тесті акустичного страху)" пацюка уміщувматичні стресові порушення, гострий напружений ють у плексигласовий циліндр і піддають серії 20 стан неспокою, генералізовані порушення, пов'яакустичних стимуляцій ("вибухів") у вигляді білого зані з неспокоєм, і біполярні порушення (манія). шуму у 120 децибел, починаючи з фонового шуму Модель соціофобії являє собою "дослідження у 60 децибел; вимірюють час очікування і максисоціальної взаємодії" [як описано S. File, J.R.G. мальну амплітуду страху. Взагалі пацюки, яких Hyde, J.Pharm. Pharmacol. 1977, 29: 735-738]. піддали стресору, такому, як кіт, уміщують свою У цьому тесті пацюків, які не знають один одголову у отвір менш часто, мають більш низьку ного, розміщують парами у відкритій дослідній оцінку ризику і більш очевидну реакцію переляку і коробці, яка яскраво освітлена (аверсійна умова), і проводять менше часу у відкритих рукавах. реєструють, як часто і як довго відбуваються соціТиповою моделлю гострого напруженого стану альні контакти впродовж 5-хвилинного дослідного є "тест чотирьох пластин", [як описано С Aron та сеансу. ін., Neuropharmacology 1971, 10: 459-469]. ПриМодель специфічних фобій являє собою вистрій складається із маленької коробки, основа пробування зразка удару, [як описано D. Treit, MA якої складається із чотирьох металевих пластин. Fundytus, Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 30: Кожного разу, коли миша переміщується з однієї 1071-1075]. У цьому випробуванні окремих пацюків пластини на іншу, вона одержує короткочасний знайомлять з відкритою, заповненою тирсою короімпульс струму по лапах, таким чином зменшуєтьбкою впродовж 4 днів по 30 хвилин щодня. У день ся дослідницька поведінка. Кількість переходів з випробування датчик, який постійно перебуває під однієї пластини на іншу, які відбуваються з покаелектричною напругою, уводять в коробку на виранням (тобто, кількість імпульсів струму, одержасоті 2см від основи. Підраховують кількість контакна твариною), реєструють впродовж 5 хвилинного тів з датчиком і реєструють спроби тварин закрити періоду дослідження. Нормальні миші роблять датчик деревною тирсою. тільки декілька переходів з покаранням, тобто, У типовій моделі неофобії незнайому їжу робвони одержують тільки декілька імпульсів струму лять досяжною для мишей у новому середовищі по лапах, в той час як (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4після того, як вони були обмежені у прийманні їжі фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон збільшує впродовж 18 годин [P.Soubrie та ін., кількість переходів з покаранням. Psychopharmacologica, 1975, 45: 203-210], причому Типовою моделлю генералізованих порушень, з реєструванням споживання їжі. пов'язаних з неспокоєм, є "тест вибору світлоТваринні моделі неспокою, пов'язаного з посттемнота", [як описано J.N. Crawly, Pharmacol. травматичним стресовим порушенням, мають відBiochem. Behav. 1981, 15: 695-699]. ношення з довготривалими змінами у поведінці, Відповідний пристрій для вибору світла чи теспричиненими у тварин; яких піддавали природмноти складається із двох з'єднаних між собою ному стресору. Терапевтичні ефекти речовини, коробок, одна коробка затемнена, а інша - яскраво яка є ефективною для лікування гострого неспоосвітлена. Мишу уміщують в одну з коробок і вимікою, пов'язаного з посттравматичним стресом, рюють, скільки часу миша проводить у освітленій оцінюють на моделі шляхом призначення речовикоробці впродовж 5 хвилин. Нормальні миші до 11 77468 12 сить рідко входять у освітлену коробку і майже сенсомоторних синхронізувальних процесів. У весь час проводять у темній коробці. (3-ціано-1Нхворих шизотиповими розладами особистості та їх індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1родичів першого роду (у яких є високий ризик розіл]метанон збільшує час перебування мишей у витку шизотипових розладів особистості) нормаосвітленій коробці. льна функція інгібування передпульсу порушена. В типовій моделі біполярних розладів (манія) [Braff, D. та ін., Psychophysiology, 1978; 15: 339циклічну активність (гіпер- і гіпорухову активність) 343; Braff, D., Arch Gen Psychiatry, 1992; 49: 206спричиняють у пацюків фармакологічними засо215; Bolino, F. та ін., ВіоІ. Psychiatry, 1994; 36: 670бами. Фармакологічними стимулами, яких викори679]. Рекомбінантні миші, одержані розведенням стовують, може бути уабаїн [El Mallakh, R.S. та ін., від родинних особин, які мають спадково слабке Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, інгібування передпульсу (схрещування порід 1995; 19: 955-962], або амфетамін [Cappaliez, P. та C57ML/6J та DBA/2J) являють собою відповідну Moore, E., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. тваринну модель [McCaughran, J.A. Jr. та ін., Psychiatry, 1990; 14: 347-358]. У іншому варіанті Psychopharmacology 1997; 134: 131-140; симптоми манії викликають у пацюків, не даючи їм McCaughran, J. A. Jr. та ін., Behav. Genetics, 1999; спати [Gessa, G.L. та ін., Eur. 29: 21-30]. (3-ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4Neuropsychopharmacol. 1995; 5 (Дод.):89-93]. фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон значно змеВинахід також стосується застосування сполук ншує недостатність інгібування передпульсу у цієї формули І для одержання фармацевтичної компорекомбінантної породи мишей. зиції для лікування підтипів станів неспокою, яка Тваринними моделями стійкої до лікування має у своєму складі принаймні один лікарський шизофренії та психозу при пізній дискінезії є так засіб згідно з винаходом і, за бажанням, наповнюзвані стимулянт-викликані психози [Ellison, G., вачі і/або допоміжні речовини і, за бажанням, інші Brain Res. Rev. 1994; 137: 193-197]. Хронічне неактивні інгредієнти. правильне застосування 'агоністів допаміну', таПри цьому лікарські засоби можуть бути приких, наприклад, як амфетамін або кокаїн, або анведені у підходящу дозирувальну форму разом з тагоністів N-метил-О-аспартата (NMDA), таких як, принаймні одним твердим, рідким і/або напівріднаприклад, кетамін, фенциклідин та дизоцилпін ким наповнювачем або допоміжною речовиною і, (dizocilpine), викликає синдром поведінкових ефекза бажанням, в комбінації з одним або більше дотів, який має багато спільних особливостей з комдатковим(и) активним(и) інгредієнтом(ами). плексом симптомів шизофренії, тобто ці речовини Для лікування підтипів станів неспокою речовикликають подібні до шизофренії симптоми у вини згідно з винаходом призначають аналогічно здорових людей і прискорюють психотичні реакції застосуванню відомих препаратів, переважно у у стабільних пацієнтів, хворих на шизофренію дозах приблизно від 0,1 до 500мг, зокрема від 5 до [Luby, E.D. та ін., Am. Med. Assoc. Arch. Neural. 300мг на одиницю дози. Добова доза переважно Psychiatry, 1959; 119: 61-67; Lahti, A.C. та ін., становить від приблизно 0,01 до 250мг/кг, зокрема, Neuropsychopharmacology, 1995; 13: 9-19; Malhotra, від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. A.K. та ін., Neuropsychopharmacology, 1996; 14: Для лікування підтипів станів неспокою речо301-307; Adler, C.M. та ін., ВіоІ. Psychiatry 1998; 43: вини згідно з винаходом переважно призначають в 811-816]. У гризунів ці стимулянти викликають недозах від приблизно 1 до 500мг, особливо від 5 до звичайну гіперрухову активність [Schaefer, G.J. та 100мг на одиницю дози. Добова доза переважно ін., Neuropharmacology, 1984; 23: 909-914; Millan, становить приблизно від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. M.J. та ін., Eur. J. Neurosci. 1999; 11: 419-432; Однак, певна доза для кожного пацієнта залежить O'Neill, M.F. та ін., Psychopharmacology, 1999, 145: від надзвичайно багатьох видів факторів, напри237-250]. В експериментах з мишами (3-ціано-1Нклад, ефективності певної сполуки, яку використоіндол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1вують, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, іл]метанон значно зменшує гіперрухову активність, статі, дієти, часу та способу застосування, швидспричинену дизоцилпіном. кості екскреції, фармацевтичної комбінації речовин Винахід також стосується застосування сполук і серйозності специфічного розладу, до якого відформули І для одержання фармацевтичної компоноситься терапія. Пероральне застосування є пезиції для лікування підтипів шизофренії, до складу реважним. якої входить принаймні один лікарський засіб за Крім того, було встановлено, що сполуки форвинаходом і, за бажанням, наповнювачі і/або домули І є придатними для лікування підтипів шизопоміжні речовини і, за бажанням, інші активні інгфренії, вибраних із групи, яка має у своєму складі редієнти. шизотипові розлади особистості, попередження При цьому лікарські засоби можуть бути пришизофренії у родичів першого роду, стійку до лікуведені в підходящу дозирувальну форму разом з вання шизофренію та психоз при пізній дискінезії. принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідТиповою тваринною моделлю шизотипових ким наповнювачем або допоміжною речовиною і, розладів особистості і попередження шизофренії у за бажанням, в комбінації з одним або більше дородичів першого роду є недостатнє інгібування датковим(и) активним(и) інгредієнтом(ами). передпульсу. Інгібування передпульсу являє соДля лікування підтипів шизофренії речовини бою невидоспецифічний феномен, при якому норза винаходом в основному призначають аналогічмальні рефлексні реакції на дискретні сенсорні но застосуванню відомих препаратів, переважно у акти зменшуються, якщо невелике попереднє стидозах приблизно від 0,1 до 500мг, зокрема, від 5 мулювання було здійснене заздалегідь; інгібувандо 300мг на одиницю дози. Добова доза переважня передпульсу можна використовувати для оцінки но становить від приблизно 0,01 до 250мг/кг, зок 13 77468 14 рема, від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. вильні реакції були вибрані таким чином, що прості Для лікування підтипів шизофренії речовини стратегії, такі, наприклад, як надання переваги згідно з винаходом переважно призначають у доположенню, яке змінюється між правим/лівим або зах від приблизно 1 до 500мг, особливо від 5 до навіть такому, що змінюється між двічі лівим і двічі 100мг на одиницю дози. Добова доза переважно правим, призвели до ступеню співпадіння якраз на становить приблизно від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. рівні випадкової вірогідності (50%). Нарешті, всім Однак, визначена доза для кожного пацієнта застимулюючим компенсанційним характеристикам лежить від надзвичайно багатьох видів факторів, приписують тривалості затримки. Мавпи мають наприклад, ефективності певної сполуки, яку викоіндивідуальну особливість зберігати той же самий ристовують, віку, ваги тіла, загального стану здоступінь співпадіння після часу запізнення різної ров'я, статі, дієти, часу та способу застосування, довжини, і найдовший час запізнення, вибраний швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації для певної мавпи, є таким, при якому ступінь співречовин та серйозності специфічного розладу, до падіння дещо більше, ніж випадкова вірогідність якого відноситься терапія. Пероральне застосу(приблизно 60% правильних), є постійно можливання є переважним. вою. В умовах цих експериментів (3-ціано-1НТакож було встановлено, що сполуки формули індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазин-1І, як сказано вище, є придатними для лікування іл]метанон явно покращує DMTS ступінь співпазахворювань, вибраних із групи, яка має у своєму діння і множину загальних аспектів робочої пам'яскладі агресію (у тому числі агресивні розлади у ті, у тому числі уваги та відтворення із пам'яті. підлітків та дорослих) і поведінкові порушення при У моделі навчання і пам'яті у пацюків викорисдеменції (особливо у людей похилого віку). товують метод Т-лабіринту, при якому пацюки пісТиповою тваринною моделлю агресії є виклиля відмови у наданні харчів повинні вчитися знакана ізоляцією бойова поведінка у мишей ходити винагороду в рукаві лабіринту, який [Paivarinta, P., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992; знаходиться напроти рукава, в якому винагорода 42: 35-39; Haller, J. та ін., Psychopharmacology, пропонувалась у попередньому експерименті 1996; 126: 345-350]. Миша, яку тримали ізольова(Моrаn, Р. та ін., Brain Res. 1992; 569: 156-158). (3ною впродовж декількох днів, виявляє агресивну ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазинбойову поведінку при зіткненні з іншою мишею 1-іл]метанон має пам'ять-стимулюючі ефекти у після часу ізоляції. Кількість укусів або атак з укупроцесі навчання і сприяє кращому і швидшому сами може використовуватись як міра агресії. (3навчанню з більш коротким часом виконання. ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазинВинахід також стосується застосування сполук 1-іл]метанон зменшує викликану ізоляцією бойову формули І для одержання фармацевтичної компоповедінку у мишей. зиції для лікування агресії (у тому числі агресивних Оскільки та ж сама модель може використовурозладів у підлітків та дорослих) і поведінкових ватись для агресивних розладів у підлітків та дорозладів при деменції, яка має у своєму складі рослих, результати, досягнуті в експериментах принаймні один лікарський засіб згідно з винахоагресії, припускають медичне застосування (3дом і, за бажанням, наповнювачі і/або допоміжні ціано-1Н-індол-7-іл)[4-(4-фторфенетил)піперазинзасоби і, за бажанням, інші активні інгредієнти. 1-іл]метанона при порушеннях цього типу. При цьому лікарські засоби можуть бути приТваринними моделями, яких використовують ведені у підходящу дозирувальну форму разом з для поведінкових порушень при деменції, є або принаймні одним твердим, рідким і/або напівріднавчальними моделями у гризунів чи мавп для ким наповнювачем або допоміжною речовиною і, дослідження когнітивних дефіцитів при деменції, за бажанням, в комбінації з одним або більше доабо моделями агресії у гризунів. датковим(и) активним(и) інгредієнтом(ами). Із навчальних моделей метод DMTS (DMTS = Для лікування агресії (у тому числі агресивних відстрочена відповідність зразку) на мавпах розладів у підлітків та дорослих) і поведінкових [Buccafusco, J.J. та ін., Psychopharmacology, 1995; розладів при деменції речовини за винаходом в 120: 256-266; Buccafusco, J.J. та ін., Drug Dev. основному призначають аналогічно застосуванню Res., 1996; 38: 196-203; Prendergast, M.A. та ін., відомих препаратів, переважно у дозах приблизно Pharmacol. Biochem. Behav., 1997; 56: 81-87] потевід 0,1 до 500мг, зокрема, від 5 до 300мг на одинційно має зацікавленість, оскільки різні аспекти ницю дози. Добова доза переважно становить від навчання та пам'яті можуть бути встановлені у приблизно 0,01 до 250мг/кг, зокрема, від 0,02 до цьому методі. Експеримент починається з освіт100мг/кг ваги тіла. лення зразка ключа, забезпеченого одним із трьох Для лікування підтипів агресії (у тому числі агкольорових дисків. Мавп навчають натискати освіресивних розладів у підлітків та дорослих) і поветлений зразок ключа, щоб почати експеримент. дінкових розладів при деменції речовини за винаПісля інтервалу затримки освітлюють ці два клюходом переважно призначають у дозах від ча, доступні для вибору, але не ключ зразок. Один приблизно 1 до 500мг, особливо від 5 до 100мг на із цих двох ключей, доступних для вибору, пропоодиницю дози. Добова доза переважно становить нують з кольором, який мав ключ зразок до інтерприблизно від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. Однак, валу затримки, в той час як інший (неправильний) визначена доза для кожного пацієнта залежить від ключ, доступний для вибору, має один із двох іннадзвичайно багатьох видів факторів, наприклад, ших кольорів. Якщо мавпа робить правильний виефективності певної використаної сполуки, віку, бір (тобто, якщо вона натискає ключ, доступний ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, для вибору, який має той же самий колір, що і часу і способу застосування, швидкості екскреції, ключ стимулу), то відповідь винагороджують. Прафармацевтичної комбінації речовин і серйозності 15 77468 16 специфічного розладу, до якого відноситься терамогою теста у водному лабіринті Морріса на відпія. Пероральне застосування є переважним. носно старих пацюках [R. Morris, J. Neurosci. Також було встановлено, що сполуки формули Methods, 1984, 11: 47-60; F.H. Gage та ін.; І є придатними для додаткової терапії при лікуванNeurobiol. Aging. 1984, 5: 43-48]. ні малими дозами нейролептиків. Прилад, якого використовують у тесті пасивноДля додаткової терапії при лікуванні малими го ухиляння, складається із доріжки, відокремленої дозами нейролептиків можна використовувати від темної камери маленькими дверцятами. Актитваринні моделі апоморфін-спричинених стереовний інгредієнт скополамін, який спричиняє амнетичних зразків поведінки у мишей [Protais, P. та ін., зію, застосовують до тварин перед експериментом Psychopharmacology, 1976; 50: 1-6] або пацюків виявлення. Пацюка уміщують на початку доріжки [Puech, A. J. та ін., Eur. J. Pharmacol.,1978; 50: 291напроти темної камери. Час затримки перед вхо300]. Антипсихотичні лікарські засоби викликають дом у темну камеру вимірюють. Як тільки пацюк сильне інгібування апоморфін-спричиненої стерезаходить у темну камеру, дверцята закривають, і ооптичної поведінки. Якщо одночасне призначення удар струмом передається до ніг пацюка через тієї ж самої неефективної речовини збільшує дію сітку дна. Через 48 годин проводять експеримент звичайних нейролептичних засобів, то можна зрозбереження пам'яті у відповідності з тією ж самою бити висновок, що речовина корисна для додаткосхемою, що і у експерименті виявлення (без скової терапії при лікуванні малими дозами нейролеполаміна), і знову вимірюють час затримки до вхоптиків з метою надання можливості застосування дження у темну камеру. Нормальні пацюки, обробільш малих доз нейролептичних засобів і, таким блені скополаміном, не пам'ятають удару струмом чином, послаблення їх частих побічних ефектів. у експерименті виявлення, і в експерименті збереВинахід також стосується застосування сполук ження в пам'яті заходять у темну камеру з подібформули І для одержання фармацевтичної компоним часом затримки. зиції для додаткової терапії при лікуванні малими Експериментальний пристрій у водному лабідозами нейролептиків, яка має у своєму складі ринті Морріса складається із заповненого круглого принаймні один лікарський засіб за винаходом і, за водного резервуара з діаметром 150см і платфорбажанням, наповнювачі і/або допоміжні речовини і, ми рятування з діаметром 15см, яка встановлена за бажанням, інші активні інгредієнти. нижче поверхні води на 18см від краю. Воду закаПри цьому лікарські засоби можуть бути приламучують так, щоб платформа була невидимою. ведені у підходящу дозирувальну форму разом з Якщо пацюків уміщують у водний резервуар, то принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідвони плавають навкруги, поки випадково не знаким наповнювачем або допоміжною речовиною і, ходять схованої платформи після деякого часу за бажанням, в комбінації з одним або більше до(затримка). Цей час затримки перед знаходженням датковим(и) активним(и) інгредієнтом(ами). платформи служить за час порівняння. Після проДля додаткової терапії при лікуванні малими ведення повторного навчання встановлено, що дозами нейролептиків речовини за винаходом в час затримки до знаходження платформи скорочуосновному призначають аналогічно застосуванню ється з кожним днем, тобто пацюки пам'ятають відомих препаратів, переважно у дозах приблизно положення платформи, вони вчаться. Порівняно з від 0,1 до 500мг, зокрема, від 5 до 300мг на одимолодими пацюками відносно старі пацюки вчатьницю дози. Добова доза переважно становить від ся більш повільно за цей період. Вони виявляють приблизно 0,01 до 250мг/кг, зокрема, від 0,02 до знижену здатність до навчання. Ефективні лікар100мг/кг ваги тіла. ські засоби проти деменції і, зокрема, хвороби Для додаткової терапії при лікуванні малими Альцгеймера покращують здатність до навчання дозами нейролептиків речовини за винаходом відносно старих пацюків. переважно призначають у дозах від приблизно 1 Винахід також стосується застосування сполук до 500мг, особливо від 5 до 100мг на одиницю формули І для одержання фармацевтичної комподози. Добова доза переважно становить приблиззиції для лікування типів деменції різного похоно від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. Однак, визначена дження, у тому числі мультиінфарктної деменції, доза для кожного пацієнта залежить від надзвидеменції тіла Леві та деменції при хворобі Паркінчайно багатьох видів факторів, наприклад, ефексона, яка має у своєму складі принаймні один літивності певної використаної сполуки, віку, ваги карський засіб згідно з винаходом і, за бажанням, тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу і наповнювачі і/або допоміжні речовини і, за бажанспособу застосування, швидкості екскреції, фарням, інші активні інгредієнти. мацевтичної комбінації речовин і серйозності спеПри цьому лікарські засоби можуть бути прицифічного розладу, до якого відноситься терапія. ведені у підходящу дозирувальну форму разом з Пероральне застосування є переважним. принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідТакож було встановлено, що сполуки формули ким наповнювачем або допоміжною речовиною і, І є придатними для лікування типів деменції різноза бажанням, в комбінації з одним або більше дого походження, у тому числі мультиінфарктної дедатковим(и) активним(и) інгредієнтом(ами). менції, деменції тіла Леві та деменції при хворобі Для лікування типів деменції різного похоПаркінсона. дження, у тому числі мультиінфарктної деменції, Типовими експериментальними моделями дедеменції тіла Леві і деменції при хворобі Паркінсоменції є тест пасивного ухиляння на пацюках [S.D. на, речовини за винаходом в основному признаGlick та В. Zimmerberg, Behav. Biol., 1972, 7: 245чають аналогічно застосуванню відомих препара254; O.K. Rush, Behav. Neural Biol., 1988, 50: 255тів, переважно у дозах приблизно від 0,1 до 500мг, 274] та випробовування функцій пам'яті за допозокрема, від 5 до 300мг на одиницю дози. Добова 17 77468 18 доза переважно становить від приблизно 0,01 до карський засіб за винаходом і, за бажанням, напо250мг/кг, зокрема, від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. внювачі і/або допоміжні речовини і, за бажанням, Для лікування типів деменції різного похоінші активні інгредієнти. дження, у тому числі мультиінфарктної деменції, При цьому лікарські засоби можуть бути придеменції тіла Леві і деменції при хворобі Паркінсоведені у підходящу дозирувальну форму разом з на, речовини за винаходом переважно призначапринаймні одним твердим, рідким і/або напіврідють у дозах від приблизно 1 до 500мг, особливо ким наповнювачем або допоміжною речовиною і, від 5 до 100мг на одиницю дози. Добова доза пеза бажанням, в комбінації з одним або більше дореважно становить приблизно від 0,02 до 10мг/кг датковим(и) активним(и) інгредієнтом(ами). ваги тіла. Однак, визначена доза для кожного паДля лікування хвороби Паркінсона (у тому чицієнта залежить від надзвичайно багатьох видів слі ідіопатичної хвороби Паркінсона) і психотичних факторів, наприклад, ефективності певної використанів, які відбуваються при цьому, допаміноміместаної сполуки, віку, ваги тіла, загального стану тичних побічних ефектів звичайних паркінсонічних здоров'я, статі, дієти, часу та способу застосуванлікарських засобів і розладів недостатності уваги з ня, швидкості екскреції, фармацевтичної комбінагіперактивністю і поведінковими порушеннями, ції речовин і серйозності специфічного розладу, до речовини за винаходом в основному призначають якого відноситься терапія. Пероральне застосуаналогічно застосуванню відомих препаратів, певання є переважним. реважно у дозах приблизно від 0,1 до 500мг, зокІ, нарешті, було встановлено, що сполуки форема, від 5 до 300мг на одиницю дози. Добова рмули І є придатними для лікування хвороби Пардоза переважно становить від приблизно 0,01 до кінсона (у тому числі ідіопатичної хвороби Паркін250мг/кг, зокрема, від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. сона) і психотичних станів, які відбуваються при Для лікування хвороби Паркінсона (у тому чицьому, таких як, наприклад, зорові та слухові гаслі ідіопатичної хвороби Паркінсона) і психотичних люцинації, і допаміноміметичних побічних ефектів станів, які відбуваються при цьому, допаміномімезвичайних паркінсонічних лікарських засобів (натичних побічних ефектів звичайних паркінсонічних приклад, всі типи L-допа- та допамін агоністлікарських засобів і розладу недостатності уваги з викликаної дискінезії, дистонія, рухальні коливання гіперактивністю і поведінковими порушеннями, та психотичниі стани, такі як, наприклад, зорові та речовини за винаходом переважно призначають у слухові галюцинації) і/або розлади недостатності дозах приблизно від 1 до 500мг, особливо від 5 до уваги з гіперактивністю і поведінковими роз100мг на одиницю дози. Добова доза переважно ладами. становить приблизно від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. Типовою тваринною моделлю для ідіопатичної Однак, визначена доза для кожного пацієнта захвороби Паркінсона і допаміноміметичних побічлежить від надзвичайно багатьох видів факторів, них ефектів звичайних паркінсонічних лікарських наприклад, ефективності певної використаної спозасобів є паркінсонічна cynomolgus мавпа, [як опилуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, сано P.J. Blanchet та ін., Exp. Neurology 1998; 153: статі, дієти, часу і способу застосування, швидкос214-222]. Паркінсонічні симптоми викликають у ті екскреції, фармацевтичної комбінації речовин і мавп шляхом багаторазових ін'єкцій 1-метил-4серйозності специфічного розладу, до якого віднофеніл-1,2,3,6-тетрагідропіридина (МРТР). Паркінситься терапія. Пероральне застосування є пересонічні симптоми якісно оцінюють шляхом застоважним. сування "Шкали Інвалідності Університету Лаваля" Сполуки згідно з даним винаходом можуть та[В. Gomez-Mancilla та ін., 1993; Mov. Disord. 8: 144кож використовуватись разом з іншими активними 150], вимірюючи такі симптоми: постава, рухлиінгредієнтами при лікуванні згаданих хвороб. вість, самопідйом, хода, утримування їжі, вимова Певне уявлення стосовно синтезу сполук фослів, наведення належного вигляду, соціальна рмули І подано [у WO 01/07435]. взаємодія. Фармацевтичні композиції можуть використоТваринною моделлю, яку використовують для вуватись як лікарські засоби у медицині та ветерипорушень недостатності уваги з гіперактивністю нарії. Підходящими ексципієнтами є органічні або (ADHD) і поведінковими розладами, був пацюк з неорганічні речовини, які підходять для ентеральмимовільним високим тиском, оскільки ці пацюки ного (наприклад, перорального), парентерального гіперактивні і мають недолік у довготривалій увазі або місцевого застосування і не вступають у реакв поведінкових задачах [Sagvolden, Т. та ін., цію з новими сполуками, наприклад, вода, рослинPhysiol. Behav., 1993; 54: 1047-1055]. Мутантна ні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желаколобома миша, яка має фенотипові аномалії, тина, вуглеводні, такі як лактоза або крохмаль, подібні до ADHD, була недавно представлена як магнію стеарат, тальк або вазелін. Підходящими тваринна модель [Wilson, Μ.С, Neurosci. Biobehav. для ентерального застосування є, зокрема, таблеRev., 2000, 24: 51-57]. тки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, соки, Винахід також стосується застосування сполук краплі або суппозиторії, підходящими для паренформули І для одержання фармацевтичної компотерального уведення є розчини, переважно розчизиції для лікування хвороби Паркінсона (у тому ни на масляній основі або водні розчини, крім того, числі ідіопатичної хвороби Паркінсона) і психотичсуспензії, емульсії або імпланти, і підходящими них станів, які відбуваються при цьому, допамінодля місцевого застосування є мазі, креми або поміметичних побічних ефектів звичайних паркінсорошки. Нові сполуки можуть бути також ліофілізонічних лікарських засобів і розладів недостатності вані і одержані ліофілізати використані, наприуваги з гіперактивністю і поведінковими порушенклад, для одержання ін'єкційних препаратів. нями, яка має у своєму складі принаймні один ліЗгадані препарати можуть бути стерилізовані 19 77468 20 і/або можуть мати у своєму складі допоміжні речочином, щоб кожна таблетка містила 10мг активновини, такі як ковзаючі речовини, консерванти, стаго компонента. білізатори і/або змочувальні речовини, емульгатоПриклад А6: Таблетки з покриттям ри, солі, для модифікування осмотичного тиску, Таблетки спресували аналогічно Прикладу А5, буферні речовини, барвники, ароматизатори і/або а потім покривали звичайним способом покриттям ароматичні речовини. Вони можуть також, за баіз сахарози, картопляного крохмалю, тальку, тражанням, мати у своєму складі, наприклад, один гаканту і барвника. або більше вітамінів. Приклад А7: Капсули Наступні приклади відносяться до фармацев2кг активного компонента формули І уміщуватичних композицій: ли у тверді желатинові капсули звичайним спосоПриклад А1: Ампули для ін'єкцій бом таким чином, що кожна капсула містила 20мг рН розчину, приготованого із 100г активного активного компонента. компонента формули І та 5г гідрофосфату натрію Приклад А8: Ампули у 3л бідистильованої води, доводять до 6,5, викоРозчин 1кг активного компонента формули І в ристовуючи 2н. соляну кислоту, одержаний розчин 60л бідистильованої води переносили у ампули, фільтрують у стерильних умовах, розподіляють у ліофілізували у стерильних умовах і запечатували ін'єкційні ампули, ліофілізують у стерильних умоу стерильних умовах. Кожна ампула містить 10мг вах і запечатують у стерильних умовах. Кожна активного компонента. ін'єкційна ампула містить 5мг активного компоПриклад В: Обробка собак (3-ціано-1Н-індолнента. 7-іл)[4-(4-срторсренетил) піперазин-1-іліметанона Приклад А2: Суппозиторії гідрохлоридом Суміш 20г активного компонента формули І Тестувальну речовину у формі твердих желасплавляють з 100г соєвого лецитину і 1400г масла тинових капсул, одержаних, як описано у Прикладі какао, розливають у формочки і охолоджують. А7, застосовували один раз на день впродовж 11 Кожна суппозиторія містить 20мг активного комподнів для групи Гончих мисливських собак приблинента. зно 8 місяців від народження, яких заздалегідь Приклад A3: Розчин піддали дегельмінтизації. Кількість спожитого корРозчин готують із 1г активного компонента му визначали щодня шляхом повторного зважуформули І, 9,38г NаН2РО4.Н2О, 28,48г вання неспожитого корму, ваги тіла до (день 0), Na2HPO4.12H2O та 0,1г бензалконіум хлориду у впродовж (день 5) і після (день 12) експерименту 940мл бідистильованої води. рН суміші доводять годування. У той же час впродовж всього експеридо 6,8, об'єм розчину доводять до 1л і стерилізументу спостерігали за поведінкою і загальним стають опроміненням. Цей розчин може використовуном тварин. Питна вода була доступна собакам у ватись як очні краплі. необмеженій кількості. Приклад А4: Мазь Як можна бачити із експериментальних даних, 500мг активного компонента формули І змізведених у Таблиці 1, собаки значно обмежили шують з 99,5г вазеліну у стерильних умовах. кількість спожитого корму впродовж експерименту, Приклад А5: Таблетки що пов'язано зі значним зменшенням ваги тіла. Суміш 1кг активного компонента формули І, Впродовж експерименту при призначенні тестува4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг льної речовини поведінка і загальний стан собак тальку та 0,1кг стеарату магнію спресували для не погіршились. одержання таблеток звичайним способом таким Таблиця 1 Експеримент годування на Гончих мисливських собаках із застосуванням (3-ціано-1H-індол-7-іл) [4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанону, гідрохлориду (1: вага тіла в кг, 2: споживання корму в г) День Дозамг/кг Собака 8910 (самець)1 Собака 8936 (самка)1 Дозамг/кг Собака 1201 (самець)1 Собака 2164 (самка)1 Дозамг/кг Собака 8910 (самець)2 Собака 8936 (самка)2 Дозамг/кг Собака 1201 (самець)2 Собака 2164 (самка)2 0 1 3 2 10 3 30 4 100 8,6 7,5 6,8 6,1 3 380 380 10 320 380 30 370 360 100 320 220 440 310 260 270 400 280 230 280 Комп’ютерна верстка Т.Чепелева 5 100 8,6 7,3 50 7,1 5,9 100 250 200 50 340 340 6 100 7 100 8 100 9 100 10 100 11 100 12 7,8 6,2 50 50 50 50 50 50 6,3 5,5 100 240 140 50 220 180 100 60 80 50 160 260 Підписне 100 60 30 50 170 150 100 40 30 50 130 140 100 20 70 50 80 130 100 90 10 50 40 60 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601