Спосіб консервативного лікування хворих на злоякісні пухлини, ускладнені ексудативним метастатичним плевритом

Спосіб консервативного лікування хворих на злоякісні пухлини, ускладнені метастатичним ексудативним плевритом, що включає проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії, який відрізняється тим, що після встановлення під місцевою анестезією верхнього дренажу в плевральну порожнину в другому міжребер’ї та нижнього дренажу в задньому синусі над діафрагмою, плевральну порожнину заповнюють 14001800мл фізіологічного розчину та проводять 2 сеанси внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії з використанням 50мг цисплатину на сеанс з інтервалом 3-4 доби при температурі рідини на вході в плевральну порожнину 45 С та 42 С на виході, протягом однієї години з одночасним системним введенням хіміопрепаратів, призначених для лікування основного захворювання, причому видалення залишків рідини з плевральної порожнини та дренажів здійснюють після проведення останнього сеансу внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії. (19) UA (11) (21) 20040604853 (22) 21.06.2004 (24) 15.12.2006 (46) 15.12.2006, Бюл. №12, 2006р. (72) Ганул Валентин Леонідович, Ганул Андрій Валентинович, Шевченко Анатолій Іванович, Борисюк Богдан Онуфрійович, Бороров Леонід Васильович (73) ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ (56) Van Ruts S., Baas P., Haas R. L., Rutgers E. J., Verwaal V. J., Zoetmulder F. A. Cytoreductive surgery combined with intraoperative hypertermic intrathoracic chemotherapy for stage I malignant pleural mesotelioma //Ann. Surg. Oncol. - 2003. - Vol. 10. - S. 2. - P. 176-82. Максон А. Н., Герасев В. В., Альберт А. С., Кузьмин И. В. Опыт химиотермохимиотерапии при злокачественных плевритах и асцитах //Тез. докл. 2-го съезда онкологов стран СНГ. - Киев. - 2000. - С. 109. Харченко В.П. и др. Интраплевральная химиотерапия с гипертермией в лечении местнораспространенного рака легкого //Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2003. - №3. C2 2 77466 1 3 проліферативну, як наслідок хромосомних аберацій [2]. Достовірно доведено, що гіпертермія сприяє прямому цитостатичному ефекту на клітини, викликаючи при цьому порушення репарації ДНК, денатурацію білків, індукцію білків теплового шоку, які можуть бути рецепторами для природних клітин-кілерів, індукції апоптозу та гальмування ангіогенезу [3,4]. Цитостатичний ефект гіпертермії залежить не лише від температури, але й від часу проведення нагрівання, а комбінація гіпертермії та хіміотерапії заснована на синергізмі дії тепла та протипухлинних препаратів. Підвищення проникності клітинної мембрани при підвищеній температурі сприяє кращому засвоюванню препаратів тканиною пухлини. Відомі способи лікування, при яких проводять хіміотерапію в комбінації з гіпертермією всього тіла при мезотеліомі плеври [5], а також внутрініньопорожнинне введення розігрітого розчину цисплатину до 45°С після евакуації ексудату із плевральної та черевної порожнини при канцероматозі, ускладненому екссудативним плевритом та асцитом (6). За прототип нами вибраний спосіб циторедуктивного хірургічного втручання в комбінації з інтраопераційною внутрішньоплевральною хіміогіпертертермією при злоякісній мезотеліомі плеври [van Huth S., Baas P., Haas R.L., Rutgers ELL. Verwaal V.I.. Zoetmalder F.A. Citoreductive surgery combined wich intraoperative hypertermic intratoracic chemotherapy for stage I malignant pleural mesotelioma //Ann. Surg. Oncol. - 2003. - Vol.10. S.2. - P.176-82]. Даний спосіб лікування полягає в циторедуктивному хірургічному втручанні при мезотеліомі плеври з наступною інтраопераційною перфузійною внутрішньоплевральною хіміогіпертермією з цисплатином та доксорубицином при температурі від 40 до 41°С протягом 90 хвилин. Позитивними сторонами в прототипі є можливість максимального видалення тканини злоякісної пухлини при циторедуктивній операції та проведення інтраопераційного курсу перфузійної внутрішньоплевральної хіміогіпертермії для досягнення максимального цитостатичного ефекту в комбінації названих методів лікування. Недоліком прототипу є можливість проведення хіміогіпертермії лише інтраопераційно, що виключає подальше проведення повторних курсів лікування. В основу винаходу поставлено задачу - удосконалити спосіб лікування хворих на злоякісні пухлини, ускладнені метастатичним ексудативним плевритом шляхом проведення повторних курсів перфузійної внутрішньоплевральної хіміогіпертермії як самостійного методу лікування, що дасть можливість посилити протипухлинну дію цитостатиків при гіпертермії, призведе до усунення накопичування ексудату в плевральній порожнині після проведеного лікування, покращить якість життя хворих та дасть змогу проводити подальше спеціальне лікування. Проголошена задача вирішується наступним чином. 77466 4 Після рентгенологічної, ендоскопічної та цитологічної (гістологічної) верифікації діагнозу основного захворювання, ускладненого канцероматозом плеври та ексудативним плевритом проводять весь комплекс клінічних досліджень, що дає змогу вирішити можливість проведення даної процедури (задовільні функції серця, легень, нирок, печінки. нормальні показники періферійної крові, відсутність облітерації плевральної порожнини). У плевральну порожнину на боці ураження встановлюють два дренажі: нижній - над діафрагмою у задньому синусі, верхній - в другому або третьому міжребір'ї спереду. Проводиться евакуація ексудату з заміщенням його 1400-1800мл фізіологічного розчину. Перед початком внутрішньоплевральної перфузії в плевральну порожнину вводиться 10мл 2% розчину лідокаїну. Для проведення процедури застосовують: перистальтичний насос АГУП-1м, термостат ТПС, два електронних термометра (ЕМ 899 фірми "Oregon Scientific", робочий діапазон температур від - 50° до +70°С) з виносним термодатчиком, термометр-щуп для вимірювання внутрішньоплевральної температури (by TFA\Germany, діапазон температури від -40 С до 200 С, діаметр - 4мм), скляна спіральна трубка та одноразові системи для внутрішньовенних інфузій. Після укладання хворого на кушетку проводять монтаж робочої системи в наступному порядку: до нижнього дренажу із плевральної порожнини з підключеним термодатчиком електронного термометру ЕМ 899 фірми "Oregon Scientific"(робочий діапазон температури від -50 до 70°С) підключають поліхлорвінілову трубку від одноразової системи, яку проводять через перистальтичний насос АГУП 1-м до термостату ТПС. До поліхлорвінілової трубки підключають скляну спіральну трубку та поміщають її в водяну баню термостату ТПС, а відвідний кінець його поліхлорвініловою трубкою підключають до верхнього дренажу з підключеним термодатчиком електронного термометру ЕМ 899 фірми "Oregon Scientific". На відключених плевральних дренажах проводять прокачування системи для витіснення повітря та заповнення її фізіологічним розчином, в плевральну порожнину вводять розчин цисплатину та підключають поліхлорвінілові трубки до плевральних дренажів. Таким чином перфузія рідини здійснюється в закритому стерильному контурі. При включенні перистальтичного насосу АГУП - 1-м потік рідини із плевральної порожнини з верхнього дренажу прокачується через спіральну скляну трубку, розміщену в водяній бані термостату ТПС, де здійснюється її теплообмін та через нижній дренаж поступає в плевральну порожнину. Контроль температури в водяній бані підтримується автоматично електроконтактним термометром ТПК-2П-83, також здійснюється контроль температури перфузійної рідини на вході та на виході із плевральної порожнини електронними термометрами ЕМ 899 фірми "Oregon Scientific", термодатчики яких підключені до дренажних трубок на вході та на виході із плевральної порожнини. 5 Контроль внутрішньоплевральної температури здійснюється термометром-щупом (by TFA/Germany, робочий діапазон температури від 40°С до 200°С, діаметр - 4мм.), який під місцевою анестезією шляхом пункції вводиться в плевральну порожнину в четвертому міжребір'ї по середньоаксилярній лінії. Сеанс внутрішньоплевральної нерфузії здійснюється при середній температурі вхідної рідини 44,5°С±0,5°С,температури рідини на виході 42,5°С±0,5°С, внутрішньоплевральна температура становить 42,0°С±1°С. Тривалість процедури становить одну годину, швидкість перфузії - 200мл. на хвилину, загальна температура тіла пацієнтів за цей час підвищується до 39°С. Під час сеансу внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії проводиться системна хіміотерапія по стандартним схемам, прийнятим відповідно нозології основного захворювання. Після закінчення процедури в плевральну порожнину вводиться антибіотик, дренажі перекриваються. Повторні сеанси проводяться через 3-4 доби. Як правило, розчин в плевральній порожнині розсмоктується на протязі наступних 4-5 діб, після чого дренажі видаляються. При рентгенологічному контролі через 2-3 тижні констатується відсутність ексудату в плевральній порожнині, тобто наступає її облітерація. В подальшому хворі отримують відповідне спеціальне лікування-системну поліхіміотерапію або променеву терапію в залежності від розповсюдження основного захворювання. Прикладами конкретного виконання способу можуть бути витяги з історій хвороб двох хворих. 1. Хвора Г.1954р.н. Історія №7262. В 1998-99 році виконане комбіноване лікування з приводу раку яєчників. ПГЗ №18643-53 - залозистий рак яєчників. З лютого 2002 року діагностовано канцероматоз плеври праворуч, ексудативний плеврит. 28.02.02 року госпіталізована в торакальне відділення 10 АМНУ. Після загальнокліничних обстежень вирішено провести внутрішньоплевральну перфузійну хіміогіпертермію. 02.03.03 року під місцевою анестезією виконано дренування плевральної порожнини двома дренажами- нижній дренаж встановлено в задньому синусі над діафрагмою, верхній-в другому міжребір'ї по переднеаксилярній лінії, з плевральної порожнини видалений серозно-геморрагічний ексудат та введено 1600мл. фізіологічного розчину. В кабінеті гіпертермії виконаний монтаж робочої системи з підключенням її до дренажів. в плевральну порожнину введено 10мл 2% розчину лідокаїну та 50мг розчину цисплатину. Для контролю внутрішньоплевральної температури під місцевою анестезією в плевральну порожнину в четвертому міжребір'ї введений термометр-щуп (by TFA/Gennany. робочий діапазон температури від -50 до 200°С) та розпочато плевральну перфузію. Перфузійна рідина з верхнього дренажу через перистальтичний насос АГУ П-їм поступала в спіральну трубку, розташовану в водяній бані термостату ТПС, де здійснювався її теплообмін, та через нижній дренаж- в плевральну порожнину. Температура в водяній бані підтримувалась автоматично електроконтактним термометром ТПК-2П-83, а також ним регулю 77466 6 валась по потребі. При досягненні температури вхідної рідини 45°С та вихідної - 42°С, що вимірювалась електронними термометрами ЕМ 899 фірми "Oregon Scientific (робочий діапазон температури від - 50°С до 70°С), термодатчики яких підключені до дренажних трубок, проведено сеанс внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії на протязі однієї години, швидкість перфузії становила 200мл. на хвилину, внутрішньоплевральна температура становила 42±1°С. Під час виконання лікувальної процедури внутрішньовенне крапельне введено 2000мг циклофосфану та 50мг розчину цисплатину. Після закінчення процедури дренажі перекриті та відключені від перфузійної системи, в плевральну порожнину введено 2,0мг. цефазоліну. Повторний сеанс внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії з 50мг. розчину цисплатину здійснено 6.03.02 року. 10.03.02 року дренажі з плевральної порожнини видалено, хвора виписана. Рентген-контроль через 3 тижні - ексудату в плевральній порожнині не виявлено, хворій продовжено лікування - системну поліхіміотерапію. 2. Хворий П. 1964р.н. Історія хвороби №3405. В 2003 році проведено комбіноване лікування з приводу меланоми шкіри голови. ПГЗ №556610-2 меланома. З січня 2004 року у хворого діагностовано канцероматоз плеври праворуч, правобічний ексутативний плеврит. Амбулаторне на протязі трьох місяців проводились плевральні пункції з евакуацією ексудату та внутрішньоплевральним введенням цитостатиків. В зв'язку з постійним накопичуванням ексудату в плевральній порожнині 29.03.04р. госпіталізований в торакальне відділення 10 АМНУ. Після проведення загальнокліничних обстежень вирішено провести внутрішньоплевральну перфузійну хіміогіпертермію. 31.03.04р. виповнено під місцевою анестезією дренування правої плевральної порожнини двома дренажами - нижній дренаж встановлено в задньому синусі над діафрагмою, верхній - в третьому міжребір'ї по переднеаксилярній лінії, з плевральної порожнини видалено геморрагічний ексудат та введено 1600мл. фізіологічного розчину. В кабінеті гіпертермії проведено монтаж робочої системи з підключенням її до дренажів хворого, в плевральну порожнину введено 10мл 2% розчину лідокаїну, 50мг розчину цисплатину та розпочато внутрішньоплевральну перфузію. Для контролю внутрішньоплевральної температури під місцевою анестезією в плевральну порожнину в четвертому міжребір'ї введено термометр-щуп (by TFA/ Germany, робочий діапазон температури від - 40 C до 200°С). Перфузійна рідина з верхнього дренажу через перистальтичний насос поступала в спіральну скляну трубку, розташовану в водяній бані термостату ТПС, де здійснювався її теплообмін, та через нижній дренаж в плевральну порожнину. Температура в водяній бані термостату ТПС підтримувалась автоматично електроконтактним термометром ТПК-2П-83, а також регулювалась по потребі. При досягненні температури вхідної рідини 45°С та вихідної 42 С, яка вимірялась електронними термометрами ЕМ 899 фірми "Oregon Scientific (робочий діапазон температури від - 50°С до 70°С). термодатчики яких підключені до дренаж 7 77466 них трубок, проведено сеанс внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії на протязі одної години, внутрішньоплевральна температура становила 42±1,0°С. Після закінчення процедури дренажі перекриті та відключені від перфузійної системи, в плевральну порожнину введено 2,0гр. цефазоліну. Під час проведеннявнутрішньо плевральної перфузійної хіміогіпертермії внутрішньовенне крапельне введено 600мг. дакарбазину, 2мг. вінкрістину. Повторний сеанс внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії з 50мг. розчину цисплатину. проведено 02.04.04р., під час якого внутрішньовенне крапельно введено 600мг дакарбазину. 06.04.04р. дренажі з плевральної порожнини видалено. 09.04.04р. хворий виписаний. 06.05.04р. при контрольному рентгенологічному обстеженні ексудату в плевральній порожнині не виявлено, продовжено лікування - системна поліхіміотерапія. За заявленим способом проведено лікування 15 хворим. У всіх хворих досягнуто стійкої облітерації плевральної порожнини, що значно покращило якість їхнього життя та дало змогу в подальшому проводити системну полі хіміотерапію. Джерела інформації: 1. Галахин К.А., Ганул В.Л., Зотиков Л.А. Ультраструктурные эффекты в онкологи при лучевом и термическом воздействии и при их сочетании// Комп’ютерна верстка Б. Голік 8 Гипертермия в онкологи. 2-й Всесоюзный симпозіум с международным участием. - Минск. - 1990. Т.1. - С.84. 2. Э.А. Жаврид, С.П. Осинский, С.З. Фрадкин. Гипертермия и гипергликемия в онкологи //Киев. Наукова думка. - 1986. - С.29. 3. Dahl О., Dalene R., Schem B.C., Mella О. Status of clinical hyperthermia //Acta Oncol. - 1999. Vol. - 38. P.863-73. 4. Fulk M.H., Issels R.D. Invided Review: Hyperthermia in oncology //Int. .1. Hypertermia. 2001.- Vol. 17.-P.1-19. 5. Bakhshandeh A., Bmns I., Eberhardt K., Wiedeman G.J. Chemotheraie in kombination mit Ganzkorperhyperthermie bei fortgeschrittenem malignem pleuramesoteliom //DMW: Dtsch. Med. Wochenchr. - 2000. - Vol. 11. - P.317-319. 6. Максон А.Н., Герасев В.В., Альберт А.С., Кузьмин И.В. Опыт химиотермохимиотерапии при злокачественных плевритах и асцитах //Тез докл. 2-го съезда онкологов стран СНГ. - Киев. - 2000. С.109. 7. van Ruts S., Baas P., Haas R. L., Rutgers E. J., Verwaal V. J., Zoetmulder F. A. Cytoreductive surgery combined with intraoperative hypertermic intrathoracic chemotherapy for stage I malignant pleural mesotelioma //Ann. Surg. Oncol. - 2003. - Vol. 10. - S. 2. - P.176-82. (прототип). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601