Фармацевтична композиція периндоприлу, що диспергується у ротовій порожнині

1. Тверда фармацевтична композиція, що диспергується у ротовій порожнині, периндоприлу або його фармацевтично прийнятних солей, яка відрізняє ться тим, що вона містить: периндоприл або його фармацевтично прийнятну сіль, гранули, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю. 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що вона містить, по відношенню до загальної маси композиції: від 0,1% до 10%, за масою, периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, від 85% до 99%, за масою, гранул, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю. C2 2 UA 1 3 78279 ках є відповідальним за артеріальну гіпертензію) шляхом дії на перетворюючий фермент. Використання у терапії периндоприлу та його фармацевтично прийнятних солей робить можливим зменшення або навіть пригнічення активності таких ферментів, які є відповідальними за гіпертонічну хворобу або серцеву недостатність. Вплив на кініназу II призводить до підвищення рівня циркулюючого брадикініну і, отже, до зниження артеріального тиску. У даний час трет-бутиламінну сіль периндоприлу застосовують шляхом приймання усередину в формі таблеток, які слід проковтнути з половиною склянки води. Зазначені таблетки периндоприлу є корисними у лікуванні артеріальної гіпертензії і застійної серцевої недостатності. Дози трет-бутиламінної солі периндоприлу, які призначаються у даний час, знаходяться у діапазоні від 1мг до 8мг на добу, у формі таблеток з негайним вивільненням. Багато людей, таких як діти і люди похилого віку, мають труднощі з проковтуванням традиційних таблеток, розмір яких часто є значним. Проблеми, пов'язані з прийманням усередину лікарських препаратів (ядуха; "потрапляння не в те горло"; асфіксія як результат закупорення глотки), часто є причиною поганого дотримання режиму дозування або, більше того, припинення лікування. Фармацевтичні композиції за даним винаходом роблять можливим не лише вирішення відомих проблем таблетованої форми, яку слід проковтувати, але також пропонують краще медичне обслуговування, яке, головним чином, дає змогу поліпшити якість життя пацієнтів. Фармацевтична композиція периндоприлу, що диспергується у ротовій порожнині, має ту перевагу, що підвищені рівні активного інгредієнта в плазмі досягаються швидко. Фармацевтична композиція, що диспергується у ротовій порожнині, відповідно до даного винаходу має ті характерні особливості, що вона не потребує ні води, ні розжовування під час свого застосування. Вона дуже швидко роздрібнюється у роті, переважно, менше ніж за три хвилини, і ще більш переважно, менше ніж за одну хвилину. Багато швидкорозчинних лікарських форм описані у прототипі. Загалом, для раніше описаних технологій загальним є те, що вони використовують роздрібнювальну речовину, таку як Kollidon® CL (зшитий полівінілпіролідон), EXPLOTAB® (карбоксиметилкрохмаль) і AC DISOL® (зшита натрій карбоксиметилцелюлоза). Ця роздрібнювальна речовина є необхідною для лікарської форми таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, і має бути застосована у поєднанні з наповнювачем осьового стиснення. Труднощі, з якими стикаються при виробництві таких таблеток, полягають у тому факті, що дуже складно одержати таблетки, які мають фізичні характеристики, що є незмінними і відтворюваними і узгоджуються зі звичайними вимогами до поводження з таблетками. Незважаючи на це, звичайно використовувані суміші дають у результаті таблетки дуже значної 4 твердості, які є зовсім непридатними для швидкого роздрібнення у ротовій порожнині. Інші лікарські форми, що диспергуються у ротовій порожнині, можуть бути виготовлені шляхом використання ліофілізації, що призводить до дуже пористих твердих лікарських форм, які називають "ліофілізатами для приймання усередину". Такі форми вимагають використання високо специфічного і складного виробничого процесу, який є дуже тривалим у здійсненні і дає у результаті лікарську форму, що має високу собівартість. Крім того, процес виробництва шляхом ліофілізації вимагає стадії, на якій активний інгредієнт розчиняють у воді, яка може викликати розкладання активного інгредієнта. Даний винахід уможливлює вирішення цих проблем. Він стосується твердої форми периндоприлу, що диспергується у ротовій порожнині, яка включає єдиний наповнювач природного походження, який робить можливим швидке роздрібнення, і який має нейтральний присмак та запах і прийнятну структур у. Зазначений наповнювач діє і як зв'язувальна речовина, і як роздрібнювальна речовина. Він дозволяє одержати просту лікарську форму периндоприлу, без використання води у процесі виробництва, яка має відмінну придатність для осьового стиснення, що дає в результаті таблетки з низькою крихкістю і твердістю, сумісні зі звичайними способами поводження. Крім того, зазначений наповнювач дозволяє одержати таблетки дуже малого розміру, які можна давати зовсім маленьким дітям. Вимогою до таблеток для дітей є те, що їхнє застосування має бути легшим, їхнє роздрібнення у роті є дуже швидким, для того щоб гарантувати, що дитина не виплюне таблетку знову, і що ці таблетки мають достатню твердість для легкого поводження з ними і упакування з використанням простих засобів (блістерна упаковка, відповідний порційний дозатор). Лікарські форми за даним винаходом, що диспергуються у ротовій порожнині, роблять можливим виробництво таблеток для дітей дуже малого розміру (діаметр 3мм, товщина 1мм і більше, і маса 10мг і більше), які легкі у поводженні, і які роздрібнюються у роті за декілька секунд. Конкретніше, даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції периндоприлу, що диспергується у ротовій порожнині, яка відрізняється тим, що вона містить: - периндоприл або його фармацевтично прийнятну сіль, - і гранули, що складаються з висушених разом лактози і крохмалю. Композиція відповідно до даного винаходу може також включати, з міркувань виробництва препарату, одну або більшу кількість мастильних речовин і домішку, що підвищує плинність, так само як смакові речовини, барвники і підсолоджувальні речовини, такі як традиційно застосовувані. У фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу периндоприл знаходиться переважно у формі трет-бутиламінової солі. Винахід стосується також використання гранул, що складаються з висушених разом лактози і 5 78279 крохмалю, у виробництві твердих фармацевтичних композицій периндоприлу, що диспергуються у ротовій порожнині. Термін "композиція, що диспергується у ротовій порожнині" розуміють як такий, що відноситься до твердих фармацевтичних композицій, які роздрібнюються у ротовій порожнині менше ніж за три хвилини, переважно менше ніж за одну хвилин у. Зазначені гранули, представлені у твердих фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, відповідають композиціям, [описаним у патентній заявці ЕР 00/402159.8]. Ці гранули характеризуються сферичною структурою і вигідною стисливістю і представлені на ринку під назвою STARL AC ®. Роздрібнювальні властивості зазначених гранул відомі для таблеток, поміщених у великі об'єми рідин, що перемішуються. Особливо несподіваним є те, що при їхньому використанні у виробництві лікарських форм, які диспергуються у ротовій порожнині, зазначені гранули повинні давати особливо задовільні результати у показниках роздрібнення в роті, з двох причин. Перша причина базується на встановленні факту, що найменш водорозчинні наповнювачі є найбільш придатними для розробки рецептури таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині (розчинення, викликаючи підвищення в'язкості води, уповільнює її проникнення у таблетки), і незважаючи на це, зазначені гранули містять велику кількість високо водорозчинної лактози. Крім того, крохмаль, який міститься у зазначених гранулах, не є "надроздріблювальною" речовиною, як використовується і описано в лікарських формах, що диспергуються у ротовій порожнині, прототипу. Друга причина базується на встановленні факту, що роздрібнювальні властивості наповнювача (використовуваного в таблетці) при визначенні у воді з використанням традиційних методів не можуть бути екстрапольовані на поведінку тієї ж самої таблетки in vivo, у слині. Інтенсивність диспергування у воді вимірюють (відповідно до Європейської Фармакопеї) у кількості води, яка є достатньо великою для того, щоб не досягнути рівня насичення у показниках розчинення, тоді як in vivo, в силу невеликого об'єму слини, наповнювачі знаходяться на рівні насичення. До того ж, перемішування, якому піддаються таблетки у звичайному випробуванні, не відображає роздрібнення у роті. Заявник відповідно виявив, під час порівняльних випробувань, що певні наповнювачі, які відомі як добрі роздрібнювачі, не придатні для приготування лікарських форм, що диспергуються у ротовій порожнині. Навпаки, деякі наповнювачі, що показують середнє диспергування у воді, можуть виявляти вигідні властивості in vi vo. Далі заявник несподівано виявив, що зазначені гранули робили таблетки вельми придатними для роздрібнення у роті, що мало місце у широкому діапазоні твердості таблеток, у той же час підтримуючи низький рівень крихкості, який є особливо дивовижним. Більшість лікарських форм прототипу, що диспергуються у ротовій порожнині, які швидко роздрібнюються у роті, є вельми крихкими, що відображається у необхідності викорис 6 товувати особливу упаковку і ризику роздрібнення таблетки, як тільки її торкаються і виймають зі своєї упаковки. Особливо чудово, що вищезгадані критерії диспергованості у ротовій порожнині і низької крихкості підтримуються у широкому діапазоні твердості таблеток, тобто для таблеток, що мають твердість від 5 до 50 ньютонів (переважно від 10 до 20 ньютонів). Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу переважно відрізняються тим, що вони містять, по відношенню до загальної маси таблетки: - від 0,1% до 10%, за масою, периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, переважно, від 0,5% до 6%, - від 85% до 99%, за масою, STARLAC®. Вони можуть необов'язково містити від 0,1% до 3%, за масою, мастильних речовин, таких як натрію стеарилфумарат або магнію стеарат (переважно від 0,5% до 1,5%), від 0,1% до 3%, за масою, домішки, що підвищує плинність, такої як колоїдний кремнезем (переважно від 0,5% до 1,5%), і від 0,1% до 1%, за масою, підсолоджувальної речовини, такої як аспартам і/або ацесульфам K (переважно від 0,2% до 0,5%). Наступні приклади ілюструють даний винахід, жодним чином не обмежуючи його: Таблетки периндоприлу, що диспергуються у ротовій порожнині Приклад 1 Лікарська форма: Готова таблетка масою 100мг Компоненти Периндоприл трет-бутиламін Starlac ® Натрію стеарилфумарат Безводний колоїдний кремнезем Кількість (мг) 4 94 1,5 0,5 Компоненти Периндоприл трет-бутиламін Starlac ® Натрію стеарилфумарат Безводний колоїдний кремнезем Кількість (мг) 8 188 3 1 Приклад 2 Лікарська форма: Готова таблетка масою 200мг Таблетки готують шляхом змішування компонентів, яке супроводжується осьовим стисненням. Твердість таблеток прикладів 1 і 2 становить приблизно 20 ньютонів. Для того, щоб визначити час роздрібнення у роті, таблетки периндоприлу, що диспергуються у ротовій порожнині, описані у прикладах 1 і 2, були поміщені у рот. У цих випробуваннях було встановлено, що для кожної з досліджуваних лікарських форм час роздрібнення у ротовій порожнині був меншим ніж 1 хвилина. Приклад 3 Лікарська форма: Готова таблетка масою 10мг Компоненти Кількість (мг) Периндоприл трет-бутиламін 0,0625 Starlac ® 9,8375 Магнію стеарат MF3 0,05 Безводний колоїдний кремнезем (Aerosil 200) 0,05 нів. Таблетки мають твердість від 5 до 10 ньюто 7 78279 Компоненти Кількість (мг) Периндоприл трет-бутиламін 1 Starlac ® 18,8 Магнію стеарат MF3 0,1 Безводний колоїдний кремнезем 0,1 (Aerosil 200) Приклад 4. Лікарська форма: Готова таблетка масою 20мг Компоненти Кількість (мг) Периндоприл трет-бутиламін 0,125 ® Starlac 19,675 Магнію стеарат MF3 0,1 Безводний колоїдний кремнезем (Aerosil 200) 0,1 Таблетки мають твердість від 10 до 15 ньютонів. Приклад 5 Лікарська форма: Готова таблетка масою 20мг Таблетки мають твердість від 10 до 15 ньютонів. Приклад 7 Лікарська форма: Готова таблетка масою 20мг (що містить підсолоджувачі) Компоненти Кількість (мг) Периндоприл трет-бутиламін 1 Starlac ® 18,76 Ацесульфам K 0,02 Аспартам 0,02 Магнію стеарат MF3 0,1 Безводний колоїдний кремнезем 0,1 (Aerosil 200) Компоненти Кількість (мг) Периндоприл трет-бутиламін 0,25 ® Starlac 19,55 Магнію стеарат MF3 0,1 Безводний колоїдний кремнезем (Aerosil 200) 0,1 Таблетки мають твердість від 10 до 15 ньютонів. Приклад 6 Лікарська форма: Готова таблетка масою 20мг Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 8 Таблетки мають твердість від 10 до 15 ньютонів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601