Фармацевтична композиція левоноргестрелу і її застосування для екстреної контрацепції

1. Фармацевтична композиція у вигляді єдиної дози введення, яка відрізняється тим, що містить 1,5±0,2 мг левоноргестрелу як активного інгредієнта в суміші з відомими ексципієнтами, розріджувачами, смаковими або ароматизуючими, стабілізуючими, а також такими, що сприяють або забезпечують приготування, добавками, звичайно використовуваними у фармацевтичній практиці. 2. Застосування 1,5±0,2 мг левоноргестрелу для приготування фармацевтичного препарату для екстреної контрацепції. 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що фармацевтичний препарат призначено для застосування у вигляді єдиної дози введення протягом 72 годин після коїтусу. Даний винахід відноситься до способу непередбаченої контрацепції, фармацевтичних композицій того самого призначення, до застосування левоноргестрелу для виготовлення фармацевтичних композицій того самого призначення, а також до способу виготовлення цих фармацевтичних композицій. Відомо, що в численних випадках відбувається коїтус, у випадку якого зачаття має бути неодмінно попереджене. При регулярному й планованому коїтусі доступні деякі пристосування й фармацевтичні композиції, наприклад презерватив, песарій, внутрішньоматкові пристрої, а також різноманітні моно-або мультифазні пероральні контрацептиви. Проте при незапланованому коїтусі або коїтусі з недосконалою контрацепцію ці пристосування не є досяжними або діють лише неадекватним чином, і, отже, після коїтусу мають бути здійснені заходи для попередження зачаття. Такою є ситуація, наприклад, у випадку жінок, що не мають регулярного статевого життя, або жертв насильства, або якщо пристосування для попередження зачаття, наприклад презерватив, пошкоджується або роз ривається. Оскільки в цих випадках контрацепція має досягатися до імплантації заплідненої яйцеклітини - в межах відносно короткого періоду часу такі засоби називають непередбаченою контрацепцію. Норгестрел та левоноргестрел, тобто D-ізомер норгестрелу [±-17а-13-етил-17-гідрокси-18,19динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он] протягом тривалого часу використовували в комбінованих препаратах як контрацептиви. Прикладом є фармацевтична композиція, названа OVRAL, що з'явилася в 1968 році й містила 0,05мг етинілестрадіолу й 0,5мг норгестрелу. [В патенті Великої Британії №1041280] описане приготування таблеток, капсул і суспензії з анаболічною активністю, що містить 5мг норгестрелу як активний інгредієнт, хоча в описі біологічної активності цього активного інгредієнта зазначено, що антагоністична щодо естрогену активність є в 53,7 разів більшою порівняно до активності прогестерону, а прогестогенна активність є такою самою, що й активність прогестерону. (19) UA (11) 79942 (13) (21) 20040504015 (22) 26.11.2002 (24) 10.08.2007 (86) PCT/HU02/00129, 26.11.2002 (31) P01 05173 (32) 27.11.2001 (33) HU (46) 10.08.2007, Бюл. № 12, 2007 р. (72) Ван Лук Паул, CH, Балог Іллешн , HU, Команді Каталін , HU, Немеш Ласло , HU, Сабо Жолт , HU (73) РІХТЕР ГЕДЕОН ВЕДЬЄСЕТІ ДЬЯР РТ., HU (56) Of Fertility Regulation TFOPM: "Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception" Lancet, XX, XX, Vol.352, no.9126, 08.08.1998, pages 428-433, XP004265510 Von Hertzen H et al:"Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency C2 1 3 79942 У 1970 році були здійснені великі дослідження декількох прогестинів, серед них і левоноргестрелу, як рутинних посткоїтальних контрацептивів [The Journal of Reproductive Medicine, 13(2), (1974); Contraception, 7(5), 367-379, (1973); Reproduction, 2(1), 61-62, (1975); International Journal of Fertility, 20, 156-160 (1975)]. Рутинна посткоїтальна контрацепція означає, що жінки, які мають нерегулярне статеве життя, використовують препарат запланованим чином, але після коїтусу. Використовувані однократні добові дози складали 150мкг-1000мкг. Результати цих досліджень показали, що посткоїтальна контрацептивна ефективність левоноргестрелу, якщо він використовується один, була низкою навіть у дозі 1мг. [А.А. Yu zpe із співавторами повідомили в The Journal of Reproductive Medicine 13(2), (1974)] результати досліджень, у яких фармацевтичну композицію, що містить 100мкг етинілестрадіолу і 1,0мг норгестрелу, використовували як посткоїтальний контрацептив у єдиній дозі. Композицію вводили протягом 5 днів після незахищеного коїтусу. Пізніше цей спосіб було модифіковано. З одного боку, період можливого використання цієї композиції було зменшено з 5 днів до 72 годин, з іншого боку, дозу було подвоєно за рахунок того, що введення повторювали через 12 годин після першого введення. [Fertility and Sterility, 28, 932936, (1977), ibid. 37, 508-513 (1982); International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 15, 133-136, (1977)]. Ця модифікація підвищила ефективність цього способу. Після досліджень А.А. Yu zpe із співавторами були проведені декілька інших дослідів для доказу ефективності цієї комбінації. В цих дослідженнях загальна доза етинілестрадіолу складала 0,2мг у комбінації з 2,0мг норгестрелу або 1,0мг левоноргестрелу. Результати цих досліджень показали, що, хоча вищеописане введення (схема прийому Yu zpe) викликало менше побічних ефектів, ніж використовувані раніше у високих дозах естрогени (переважно в шістдесятих роках), відносна частота нудоти і блювоти залишалася все ще дуже високою (50 і 20% відповідно). Ці побічні ефекти обумовлені дією естрогену, й вони призводять до зниження згоди із запропонованою схемою, крім того, якщо виникає блювота, це знижує ефективність цієї схеми. Використання левоноргестрелу при непередбаченій контрацепції почалося в 1990-х роках. Результати цих досліджень були наведені у двох добре обґрунтованих публікаціях [Lancet, 352, 428433, (1998) і Human Reproduction, 8 (3), 389-392, (1993)]. Ефективність таблеток, що містять тільки 0,75мг левоноргестрелу, і комбінованих таблеток способу Yuzpe, що містять 0,1мг етинілестрадіолу +1,0мг левоноргестрелу, досліджували за допомогою введення цих доз з інтервалом 12 годин у межах 48, а також у межах 72 годин від незахищеного коїтусу. Результати показали, що захисний ефект з двома таблетками, що містять 0,75мг левоноргестрелу, був кращим, ніж при схемі прийому Yu zpe, але в жінок, що одержували тільки левоноргестрел, спостерігали менше побічних ефектів, 4 що могло бути викликане відсутністю етинілестрадіолу. В декількох дослідженнях вивчали механізм дії левоноргестрелу, використовуваного як посткоїтальний контрацептив. Keseru and Garmendia показали, що антиовуляторний ефект, можливо, частково залежить від тривалості часу між прийомом останньої таблетки і моментом овуляції, частково від кількості застосованого гормону [Contraception, 10, (1974)]. Інші автори вважають, що, крім інгібування овуляції, інші чинники можуть також впливати на контрацептивний ефект [Contraception, 63, 121-129, (2001)]. Левоноргестрел, уведений у фолікулярній фазі, знижував проліферативну активність ендометрію, тоді як у фазі лютеїнізації не було ефекту [Contraception, 39 (3), 275-289, (1989)]. Були проведені декілька дослідів для демонстрації дії левоноргестрелу на слизову оболонку цервікального каналу, що її можна було спостерігати через декілька годин після введення. Левоноргестрел уповільнює просування сперматозоїдів у верхні відділи статевого тракту таким чином, що він викликає стовщення слизової цервікального каналу майже негайно після всмоктування цього гормону. Було також показано, що після введення 400мкг левоноргестрелу підлуговування внутрішньоматкової рідини починається вже через 4год. після введення і воно зберігається протягом приблизно 48 годин. Цей ефект може відігравати роль у придушенні просування сперматозоїдів і, отже, також у контрацептивній дії [Contraception, 11 (1), (1975)]. Ці дослідження показали, що дві фармацевтичні композиції, що містять 0,75-0,74мг левоноргестрелу, використовувані з інтервалом 12 годин у межах (не пізніше) 72 годин після незахищеного коїтусу, успішно придушували зачаття, що у противному випадку могли мати місце. Ефективність була значно кращою, ніж ефективність схеми прийому Yuzpe, широко використовуваної по всьому світі раніше. Внаслідок відсутності естрогенного компонента, побічні ефекти (нудота, млість, блювота), що призводять до відмови від застосування і зниження ефективності цієї схеми, спостерігали значно рідше. Результати клінічних дослідів показали, що ефективність була то краще, що раніше після коїтусу було почате попередження зачаття. Проте досвід показує, що, якщо жінки хотіли точно дотримуватися інструкцій, вони часто затримували приймання першої таблетки таким чином, щоб прийом другої дози через 12 годин не прийшовся на вкрай незручний час (наприклад, на 3год. ранку). Результати ци х досліджень показали, що призначення 12-годинного інтервалу між двома дозами знижувало згоду на застосування цієї схеми. Відповідно до статистичних даних більшість жінок приймали другу дозу в межах 12-16 годин після першої дози [Lancet, 352,428-433, (1998)]. Результати дослідження механізму дії левоноргестрелу, використовуваного як посткоїтальний контрацептив, показали, що антиовуляторна дія мала велике значення. Відповідно до літератури [Contraception, 63, 123-129, (2001)], антиовуляторна дія становить приблизно 42% загального ефек 5 79942 ту, тоді як інша дія розподіляється серед дій на слизову цервікального каналу, міграцію сперматозоїдів, транспорт зиготи по фаллопієвій трубі, ендометрій та імплантацію. Антиовуляторний ефект частково залежить від кількості застосовуваного гормону, частково від часу, що пройшов між введенням і очікуваним часом овуляції. Це, очевидно, підтверджує важливість 12-годинного інтервалу. Відповідно до вищезгаданих фактів, прийом 0,75мг левоноргестрелу для екстреної контрацепції двічі з 12-годинним інтервалом не пізніше 72 годин від коїтусу є обґрунтованим. Незважаючи на це, автори даного винаходу досліджували можливість застосування цих двох доз одночасно в межах 72 годин від незахищеного коїтусу, щоб виключити недоліки 12-годинного інтервалу. Несподівано було виявлено, що одночасне введення двох доз 0,75мг левоноргестрелу як активного інгредієнта не призводило до зниження ефективності. Таким чином, метою даного винаходу є спосіб непередбаченої контрацепції і фармацевтичної композиції для застосування в цьому способі. Спосіб відповідно до даного винаходу полягає в тому, що єдину дозу, що містить тільки 1,5±0,2мг левоноргестрелу як активного інгредієнта, вводять жінкам, що потребують введення цієї фармацевтичної композиції, протягом 72 годин після незахищеного коїтусу. Наступні цілі даного винаходу стосуються дозованих одиниць, що необхідні для виконання вищезгаданого способу. Дозовані одиниці, необхідні для виконання способу, можуть бути у твердому або рідкому стані, і вони можуть бути, наприклад, таблетками, таблетками з плівковим покриттям, таблетками з покриттям, капсулами, пілюлями або порошковими препаратами. До них належать також ліофілізовані порошкові ампульні препарати, що забезпечують можливість приготування рідких композицій in situ. Рідкі композиції можуть бути, наприклад, розчинами для ін'єкцій або інфузій. Ефективність способу відповідно до даного винаходу порівнювали з відомою схемою введення 0,75-0,75мг левоноргестрелу з інтервалом 12 годин у наступних дослідах. У двоякосліпому, рандомізованому, багатоцентровому, багатонаціональному дослідженні 1356 жінок одержували 0,75-0,75мг левоноргестрелу при 12-годинному інтервалі традиційним способом, тоді як 1356 жінок одержували в єдиній дозі 1,5±0,2мг левоноргестрелу протягом 72 годин від незахищеного коїтусу. В гр упі з традиційною схемою прийому коефіцієнт зачаття був 1,77%, тоді як в іншій групі, що одержувала єдину дозу, він був 1,47%. Так звана "частка запобігання" (це число показує, який відсоток зачаття, що у противному випадку могло б мати місце, запобігається відповідною схемою прийому) була 77,3% у гр упі з традиційною схемою прийому, в той час як в іншій групі вона склала 81,9%. Ці дані підтверджують перевагу введення єдиної дози, хоча не вдалося показати статистичної значимості. Результати цього дослідження довели, що зачаття, які в противному випадку могли відбутися, могли бути відвернені єдиною таблеткою, що містить 2´0,75мг 6 левоноргестрелу, щонайменше з такою ж ефективністю, як і з використанням відомого терапевтичного підходу. При вивченні небажаних ефектів було виявлено, що частота нудоти складала 14,5% у групі з традиційною схемою прийому, в той час як у групі, що одержувала єдину дозу, вона складала 13,7%. Частота блювоти в обох гр упах була 1,4%. Оскільки нова схема прийому має переваги за рахунок відсутності естрогенного компонента, частота нудоти, млості, блювоти була явно низькою. Частота інших побічних ефектів (діареї, утоми, запаморочення, болючості молочних залоз, болю внизу живота) суттєво не відрізнялася. Частота менструальних порушень не збільшувалася при єдиному введенні дози 1,5мг левоноргестрелу порівняно до введення двох доз по 0,75мг. Частота менструальних порушень склала 30,9% в обох гр упах. Результати цього порівняльного дослідження показують, що разова доза 1,5±0,2мг левоноргестрелу несподівано запобігала зачаттю, яке у противному випадку могло відбутися, так само успішно, як якби цю кількість активного інгредієнта вводили двічі при 12-годинному інтервалі протягом 72 годин після незахищеного коїтусу. Проте єдине введення збільшує ступінь згоди пацієнта з продиктованою схемою прийому і зменшує можливість неправильного використання її жінками. Що стосується побічних ефектів, воно має такі самі переваги, що їх має відома введена двічі композиція, що містить тільки левоноргестрел, для непередбаченої (екстреної) контрацепції. Даний винахід ілюструється такими необмежувальними прикладами: Приклад 1 Таблетки із загальною вагою 100мг готують з таких інгредієнтів для кожної таблетки: левоноргестрел 1,5мг гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію 0,5мг кукурудзяний крохмаль 23,5мг картопляний крохмаль 0,5мг тальк 2,5мг стеарат магнію 1,0мг моногідрат лактози 70,5мг. Таблетки наведеного вище складу готують гомогенізацією розрахованої кількості активного інгредієнта в порошкоподібну суміш моногідрату лактози і кукурудзяного крохмалю або розпиленням його розчину в спирті і/або суміші спирт:хлороформ на суміш лактози і кукурудзяного крохмалю (з утворенням внутрішньої фази) в установці для флюїдизації (псевдозрідження)/грануляції. Потім гранулювальну рідину, приготовлену з частини кукурудзяного крохмалю, розпорошують у цю суміш і псевдозріджений прошарок стверджують прохідним потоком повітря. Грануляція має місце паралельно до висушування. Отримані гранули повторно гранулюють, якщо це необхідно, домішують гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію, тальк і стеарат магнію (з утворенням зовнішньої фази), потім з цієї гомогенної суміші пресують таблетки. 7 79942 Приклад 2 Таблетки із загальною вагою 100мг готують з наступних інгредієнтів для кожної таблетки: левоноргестрел 1,5мг гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію 0,5мг тальк 0,5мг стеарат магнію 1,0мг полівінілпіролідон (Polivinodum K-30) 2,5мг натрій-кроскармелоза 4,0мг моногідрат лактози 40,0мг мікрокристалічна целюлоза 50,0мг. Таблетки наведеного вище складу готують гомогенізацією розрахованої кількості активного інгредієнта в порошкоподібну суміш моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози або розпиленням його розчину в спирті і/або суміші спирт:хлороформ на суміш лактози і мікрокристалічної целюлози (з утворенням внутрішньої фази) в установці для грануляції при перемішуванні. Потім додають гранулювальну рідину, приготовлену з PVP-K30 і продукт гранулюють перемішуванням. Мокрі грануляти повторно гранулюють і сушать у мікрохвильовій вакуумній сушарці або в Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 8 установці для флюїдизації (псевдозрідження). Натрій-кроскармелозу, гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію, тальк і стеарат магнію (що утворюють зовнішню фазу) змішують з отриманими гранулятами, потім з цієї гомогенної суміші пресують таблетки вагою 100мг. Приклад 3 Таблетки з загальною вагою 100мг готують з наступних інгредієнтів для кожної таблетки: левоноргестрел 1,5мг мікрокристалічна целюлоза 50,0мг гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію 0,5мг попередньо желатинований крохмаль 4,0мг ультраамоліпектин 3,0мг стеарат магнію 1,0мг моногідрат лактози 40,0мг Вищенаведену композицію порошкоподібної суміші гомогенізують, за винятком стеарату магнію, у танку або в контейнері-гомогенізаторі, потім додають стеарат магнію і цю порошкоподібну суміш остаточно гомогенізують. Потім з гомогенної порошкоподібної суміші пресують таблетки вагою 100мг. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601