Рідка композиція, що містить міноксидил, та застосування аргініну для запобігання проявленню забарвлення в ній

1. Рідка композиція, яка включає міноксидил і аргінін, що містяться в рідкому середовищі, де частка аргініну складає від 0,003 до 0,6 масових частин на одну масову частину міноксидилу, частка міноксидилу складає від 0,1 до 6 мас. % з розрахунку на загальну масу рідкої композиції, і рН рідкої композиції знаходиться в інтервалі від 8 до 11. 2. Рідка композиція за п. 1, в якій рідке середовище являє собою органічний розчинник, що містить воду. C2 2 80094 1 3 80094 Коли в рідкий препарат вводять інгредієнт, який звичайно легко зазнає вияву фарбування, то в препарат додатково вводять антиоксидант або запобігаючий хелатуванню агент, або подібне для запобігання вияву фарбування, але така додаткова домішка не забезпечує задовільного ефекту по запобіганню вияву фарбування в рідкого препарату, що містить міноксидил, під впливом тепла у часі. Здається, що найбільш простим способом запобігання зниженню ринкової вартості є забезпечення агента для відновлення росту волосся забарвленим з самого початку, так, щоб вияв фарбування у препарату, навіть якщо воно відбувається у часі, могло б бути непоміченим. Однак агент для відновлення росту волосся використовують шляхом нанесення на шкіру голови, так що препарат, забарвлений з самого початку, буде бруднити одяг, постільну білизну і т.п., і тому є небажаним. Метою даного винаходу є запобігання вияву фарбування в рідкого препарату, що містить міноксидил, під впливом тепла. Внаслідок інтенсивних досліджень для розв'язання вищезазначених проблем було виявлено, що вияв фарбування у рідкої композиції під впливом тепла несподівано може бути відвернений додаванням аргініну до рідкого препарату, що містить міноксидил. Згідно з одним аспектом даного винаходу запропонована рідка композиція, яка включає міноксидил і аргінин, що містяться в рідкому середовищі. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу запропонований агент для запобігання вияву фарбування у рідкого препарату, що містить міноксидил, під впливом тепла, який включає аргінін як ефективний інгредієнт. Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонований спосіб запобігання вияву фарбування у рідкого препарату, що містить міноксидил, під впливом тепла, відрізняється додаванням аргініну до рідкого препарату, що містить міноксидил. У контексті даного винаходу використаний в описі термін "рідка композиція" має значення, що охоплює будь-яку форму, що знаходиться в рідкому стані, яка містить міноксидил і аргінін, де форма може являти собою форму в стані розчину або форму в стані суспензії. У контексті даного винаходу використаний в описі термін "аргінін" являє собою родову назву, що охоплює аргінін вільного стану і його солі, такі як натрієва сіль, калієва сіль, гідрохлорид, і т.п. Використаний тут аргінін включає D-, L- і DLізомери, більш переважно, L-ізомери і їх солі. У контексті даного винаходу використаний в описі термін "вияв фарбування під впливом тепла" означає вияв фарбування під впливом зовнішнього тепла, включаючи, наприклад, підвищення температури через зміни в оточенні, кліматичної температури і т.п., під час зберігання. Представлена рідка композиція містить міноксидил і аргінін як основні інгредієнти. Концентрація міноксидилу як одного інгредієнту даної рідкої композиції переважно складає від 4 0,1 до 6мас.% від загальної маси рідкої композиції. При концентрації нижче 0,1мас.% ефект міноксидилу як агенту відновлення росту волосся повинен бути низьким, тоді як при концентрації вище 6мас.% буде важко здійснити розробку препарату. Частка аргініну, що додається як другий інгредієнт даної рідкої композиції, переважно складає від 0,003 до 0,6мас.частин, більш переважно від 0,003 до 0,4мас.частин і найбільш переважно від 0,03 до 0,4мас.частин на одну масову частину міноксидилу, з урахуванням розчинності аргініну і ефекту запобігання вияву фарбування. Рідке середовище для використання в даній рідкій композиції переважно являє собою органічний розчинник, що містить воду. Аргінін, як один інгредієнт даної рідкої композиції, складнорозчинний в органічному розчиннику, тоді як міноксидил, як інший інгредієнт, складнорозчинний у воді. Тому для того, щоб перевести ці два інгредієнти в розчинений стан, переважний органічний розчинник, що містить воду. Переважний вміст води в рідкому середовищі, хоча він і залежить від співвідношення міноксидилу і аргініну, що міститься в рідкій композиції, звичайно складає від 10 до 50об.%. Органічний розчинник для використання повинен бути розчинником, що однорідно змішується з водою і що не надає шкідливого впливу на шкіру, навіть якщо він використовується як зовнішній шкірний препарат. З цієї причини, наприклад, спирт, який знаходиться в рідкому стані при звичайних температурах, є переважним органічним розчинником. Термін "звичайні температури", використаний тут, означає температури в інтервалі від 10°С до 30°С, а термін "спирт", використаний тут, є родовою назвою, що охоплює одноатомні, двоатомні і багатоатомні спирти. Переважні приклади одноатомних спиртів, які знаходяться в рідкому стані при звичайних температурах, включають одноатомні спирти, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як етанол, пропанол, ізопропанол, і т.д. Переважні приклади двоатомних і багатоатомних спиртів, які знаходяться в рідкому стані при звичайних температурах, включають алкіленгліколі, особливо такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, гліцерин, дипропіленгліколь, макрогол 300, макрогол 400 і т.д. Серед наведених ви ще прикладів спиртів, які знаходяться в рідкому стані при звичайних температурах, найбільш переважним є, щонайменше, один член, вибраний з групи, що складається з етанолу, пропіленгліколю, 1,3-бутиленгліколю, гліцерину і дипропіленгліколю. Для збереження стабільності міноксидилу в композиції, рідку композицію, переважно, підтримують при рН від 5,5 до 11. З міркувань запобігання вияву фарбування більш переважний інтервал рН від 7 до 11, і найбільш переважний інтервал рН від 8 до 11. Дана рідка композиція може бути приготована звичайним способом приготування рідких композицій, але для того, щоб змішати аргінін з органічним розчинником, переважно додавати до органічного розчинника заздалегідь приготований розчин аргініну у воді, оскільки розчинення аргініну в органічному розчиннику, що містить воду, пря 5 80094 мим додаванням до нього аргініну займає багато часу. Дана рідка композиція може містити інгредієнти, які звичайно використовуються в рідких препаратах для зовнішнього застосування (солюбілізуючий агент, загусник, промотор абсорбції, регулювальник рН і т.д.). Дана рідка композиція може бути використана в різних формах, які до цього часу звичайно використовували як агенти для відновлення росту волосся, такі як тонік для волосся, рідина для волосся, лосьйон для волосся, гель, крем, аерозоль і т.д. Даний винахід буде детально описаний нижче, з посиланням на приклади і контрольні приклади, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм даного винаходу. Різні зміни і модифікації можуть бути зроблені фахівцями в рамках даного винаходу, і такі зміни і модифікації повинні розгля 6 датися як такі, що входять в об'єм даного винаходу. Приклади Приклади 1-5 Рідкі композиції прикладів 1-5 і порівняльного прикладу 1 готували згідно з рецептурою, приведеною в таблиці 1. Тобто, міноксидил, аргінін, 1,3бутиленгліколь і етанол змішували разом і потім до них додавали очищену воду в такій кількості, щоб довести сумарний об'єм до 100мл, з подальшим перемішуванням і розчиненням для приготування рідких композицій. У прикладі 5 аргінін не повністю розчинявся до другого тижня після приготування і, як було виявлено, знаходився в суспензійному стані. Порівняльний приклад 1 Порівняльну рідку композицію готували згідно з тим же прописом, як в прикладі 1, за винятком того, що не використовували аргінін. Таблиця 1 Приклад 1 Міноксидил L-аргінін 1,3бутиленгліколь 95% етанол Очищена вода рН Приклад 2 Приклад3 Приклад 4 Приклад 5 3г 0,01г 3г 0,1г 3г 0,3г 3г 0,5г 3г 1,0г Порівн. приклад 1 3г Немає 5г Інгредієнт 5г 5г 5г 5г 5г 64,34г 64,34г 64,34г 64,34г 64,34г 64,34г до сумарного до сумарного до сумарного до сумарного до сумарного до сумарного об'єму 100мл об'єму 100мл об'єму 100мл об'єму 100мл об'єму 100мл об'єму 100мл 9,45 10,34 10,86 10,62 не визначали 8,50 Контрольний приклад 1 Рідкі препарати, одержані в прикладі 1 і порівняльному прикладі 1, заливали, відповідно, в захищені від впливу сві тла пластикові контейнери і зберігали при 40°С протягом 12 тижнів. Ступінь вияву фарбування періодично визначали візуально (згідно із загальними правилами Японської Фармакопеї) і по поглинанню на довжині хвилі 420нм (спектрофотометром, довжина комірки 1см). Результати наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Приклад Відразу після 1 тиждень 2 тижні приготування потому потому 3 тижні потому 6 тижнів потому Приклад 1 0,001 1,015 0,033 0,044 0,084 Приклад 2 0,001 0,012 0,018 0,024 0,043 Приклад 3 0,002 0,012 0,017 0,024 0,049 Приклад 4 0,002 0,013 0,020 0,025 0,052 Приклад 5 0,017 0,018 0,037 Порівн. приклад 1 0,001 0,032 0,080 0,109 0,198 Як видно з вищенаведеної таблиці, було виявлено, що додавання аргініну може запобігти вияву фарбування препаратів. 9 тижнів 12 тижнів Візуальне спопотому потому стереження через 12 тижнів слабо жовтий, 0,111 0,142 прозорий злегка жовту0,060 0,081 ватий, прозорий злегка жовту0,073 0,106 ватий, прозорий злегка жовту0,079 0,115 ватий, прозорий злегка жовту0,060 0,091 ватий, прозорий Темно-жовтий, 0,257 0,317 прозорий Приклади 6-9 Для дослідження взаємозв'язку між зміною рН і виявом фарбування деякі рідкі препарати, 7 80094 що містять L-аргінін, одержані таким же чином, як в прикладі 1, піддавали коректуванню рН хлористоводневою кислотою, одержуючи в результаті препарати зі значенням рН, відповідним такому для рецептури, що не містить L-аргінін. 8 Порівняльний приклад 2 Порівняльний рідкий препарат готували за тим же прописом, як в прикладі 6, за винятком того, що не використовували аргінін. Таблиця 3 Інгредієнт Міноксидил L-аргінін 1,3-бутиленгліколь Хлористоводнева кислота 95% етанол Очищена вода РН Приклад 6 3г 0,1г 5г Приклад 7 3г 0,1г 5г Приклад 8 3г 0,3г 5г Приклад 9 3г 0,3г 5г Порівн. приклад 2 3г немає 5г 0 0 64,34г 64,34г 64,34г 64,34г 64,34г до сумарного до сумарного до сумарного до сумарного до сумарного об'об'єму 100мл об'єму 100мл об'єму 100мл об'єму 100мл єму 100мл 10,37 8,46 10,77 8,45 8,44 Контрольний приклад 2 Рідкі препарати, одержані в прикладах 6-9 і в порівняльному прикладі 2 зберігали при 40°С протягом 2 тижнів і визначали вияв фарбування по поглинанню на довжині 420нм і візуально таким же чином, як в контрольному прикладі 1. Результати показані в таблиці 4. Таблиця 4 Зразок Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Порівн. приклад 2 Відразу після при- 1 тиждень потому готування 0,005 0,017 0,011 0,035 0,004 0,016 0,012 0,033 0,003 0,071 Як видно з вищенаведеної таблиці, було виявлено, що ефект даного винаходу із запобігання вияву фарбування зумовлений не просто змінами рН, а аргініном. Даний винахід може запобігти вияву фарбування рідкої композиції, що містить міноксидил, у Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 2 тижні потому 0,028 0,067 0,031 0,062 0,180 безбарвний прозорий слабо жовтуватий прозорий безбарвний прозорий слабо жовтуватий прозорий ясно-жовтий прозорий часі під впливом тепла, і завдяки цьому можна забезпечити рідку композицію, що містить міноксидил, з хорошою стабільністю при зберіганні і поліпшеною комерційною цінністю. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601