Таблетка з регульованим вивільненням метопрололу та спосіб її виготовлення

1. Таблетка з регульованим вивільненням метопрололу, що містить метопрололу тартрат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, поліетиленоксид 5000000 та плівкове покриття, яка відрізняється тим, що додатково містить аеросил, магнію стеарат або натрію стеарилфумарат при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: метопрололу тартрат 17,36-23,1 аеросил 1,13-1,39 мікрокристалічна целюлоза 8,7-12,2 магнію стеарат або натрію стеарилфумарат 1,33-1,39 поліетиленоксид 5000000 60-70 полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза 1,4-1,85. C2 2 (19) 1 3 Відомо спосіб отримання таблеток з вивільненням метопрололу сукцинату до 20 годин зі швидкістю 6% за годину шляхом формування мікрочастинок діючої речовини розпилюванням водного розчину, подальшим нанесенням на них полімерної плівки з етилцелюлози та гідроксипропілцелюлози і пресування. [Djurle Alf, Hasson Mikael Method to prepare microparticles containing metoprolol Патент SL/EP 1370245 T1, 2005.08.31, A61K9/16]. Відомо способи контрольованого вивільнення метопрололу послідовним нанесенням на частинки сферичної форми з інертного матеріалу розчину метопрололу та полімерних матеріалів, формування пелет та їх таблетування [Патент WO 03086353, 2003.12.11, А61K9/36]. Запропоновано застосування карбомерів для створення гельових полімерних матриць, які можуть містити до 10% метапрололу і використовуються як біоадгезівні тверді форми. [Патент США 6303147]. Недоліком усіх препаратів, отриманих зазначеними способами, є прилипання їх до стінок стравоходу або шлунково-кишкового тракту при застосування. Найближчим до винаходу, що заявляється, є спосіб вповільненого визволення метопрололу змішуванням метопрололу з допоміжними речовинами, які формують таблетку: полівінілпіролідоном гліцерілбегенатом та покриття порошків етилцелюлозою з гідроксипропілцелюлозою і стеариновою кислотою [Патент США №6350471, публ.2002.02.26, А61К 9/36, Seth Pawan]. Недоліком цього способу, як і попередніх аналогів, є те, що, при використанні таблеток, отриманих цим способом, незважаючи на наявність захисної плівки, вони прилипають до стінок стравоходу або шлунково-кишкового тракту. В основу винаходу поставлено задачу створити таблетку з регульованим вивільненням метопрололу, яка би мала меншу адгезію і не прилипала би до стінок стравоходу або шлунково-кишкового тракту. Друга задача, яку поставлено в основу винаходу, - це створення способу виготовлення таблеток з регульованим вивільненням метопрололу, який би зменшив адгезію отриманих таблеток, не змінюючи програми вивільнення метопрололу. Поставлену задачу вирішують тим, що таблетка з регульованим вивільненням метопрололу, яка містить метопрололу тартрат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, поліетиленоксид 5000000 та плівкове покриття, згідно з винаходом, додатково містить аеросил, магнію стеарат або натрію стеарилфумарат при наступному співвідношенні компонентів, мас.%: метопрололу тартрат 17,36-23,1 аеросил 1,13-1,39 мікрокристалічну целюлозу 8,7-11,55 магнію стеарат або натрію стеарилфумарат 1,33-1,39 поліетиленоксид 5000000 60-70 полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлозу 1,4-1,85. 80243 4 Кількість метопрололу тартрату становить 50 або 100мг на таблетку. Маса ядра таблетки становить 230-450 мг в залежності від кількості метопрололу тартрату. Маса плівкового покриття становить 12-17мг в залежності від маси ядра таблетки. Другу поставлену задачу вирішують тим, що в способі виготовлення таблетки з регульованим вивільненням метопрололу, що включає змішування метопрололу з допоміжними речовинами, зволоження суміші, сушку, грануляцію, таблетування та нанесення плівкового покриття, згідно з винаходом, спочатку змішують метопролол з мікрокристалічною целюлозою і частиною аеросилу, а після зволоження суміші, сушки та грануляції змішують з поліетиленоксидом 5000000, з рештою аеросилу, магнію стеаратом або натрію стеарилфуматом та полівінілпіролідоном або гідроксиропілметилцеллюлозою. Як плівкову оболонку використовують Opardy Wait фірми Colorcon. Технічний результат, який отримують завдяки здійсненому винаходу, полягає в тому, що таблетки, одержані способом, що пропонується, і вкриті полімерною оболонкою із похідних целюлози, наприклад, OPADRY Wait фірми Colorcon, завдяки підібраним компонентам і їх кількісному вмісту забезпечують необхідний профіль розчинення метопрололу і значно меншу адгезію до стінок приладу для випробування розчинення. Додавання в ядро таблетки аеросилу та магнію стеарату або натрію стеарилфумарату - антиадгезивних компонентів зменшує силу тертя таблетки з поверхнею стінок стравоходу або шлунково-кишкового тракту та перешкоджає її прилипанню до цих поверхонь. Використання мікрокристалічної целюлози обумовлено тим, що метапрололу тартрат має частинки малих розмірів і при зволожені цих двох речовин відбувається утворення стійких гранул без розшаровування компонентів. Спосіб виготовлення здійснюють наступним чином. Спочатку метопролол змішують з мікрокристалічною целюлозою і аеросилом та зволожують розчином полівінілпіролідону. Вологу суміш гранулюють через сітку з діаметром отвору 1мм і сушать до залишкової вологи 2-3%. Сухі гранули змішують з поліетиленоксидом і натрію стеарилфумаратом або магнію стеаратом та пресують таблетки, які вміщують 50мг або 100мг метапрололу. На таблетки наносять водний розчин плівкового покриття, наприклад, OPADRY Wait фірми Colorcon. Наводимо склад таблетки з граничними значеннями усіх компонентів, мас.%: метопрололу тартрат 17,36-23,1 поліетиленоксид 5000000 60,-70 мікрокристалічна целюлоза 8,7-12,2 аеросил 1,13-1,39 полівінілпіролідон 1,4-1,85 натрію стеарилфумарат 1,33-1,79 Маса таблетки-ядра 230мг-450мг Покриття 12-17. 5 80243 Далі подані конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 Метопрололу тартрат, мікрокристалічну целюлозу, частину кремнію колоїдного безводного (аеросил) змішали і зволожили водним розчином полівінілпіролідону, гранулювали, висушили. Сухі гранули змішали з поліетиленоксидом, рештою аеросилу, натрію стеарилфумаратом і калібрували скрізь сітку з діаметром отвору 1мм. Одержаний гранулят пресували в таблетки середньою вагою 288мг із вмістом метопрололу тартрату 50мг на одну таблетку. На таблетки нанесли плівкове покриття Opadry 11 white 12мг. Таблетка має таке співвідношення компонентів, мас.%: метопрололу тартрат 17,36 мікрокристалічна целюлоза 8,7 аеросил 1,2 поліетиленоксид 5000000 69,8 полівінілпіролідон 1,4 натрію стеарилфумарат 1,54. Приклад 2 Таблетки одержали аналогічно прикладу 1. Вміст метопрололу на одну таблетку становить 50мг. Таблетка має таке співвідношення компонентів, мас.%: метопрололу тартрат 19,84 мікрокристалічна целюлоза 9,92 аеросил 1,39 поліетиленоксид 5000000 65,48 полівінілпіролідон 1,58 натрію стеарилфумарат 1,79. Пресували таблетки середньою масою 252мг і на них наносили покриття масою 13мг. Приклад З Таблетки одержали аналогічно прикладу 1. Вміст метопрололу на одну таблетку становить 100мг. Таблетка має таке співвідношення компонентів, мас.%: 6 метопрололу тартрат 23,1 мікрокристалічна целюлоза 11,55 аеросил 1,13 поліетиленоксид 5000000 60,97 полівінілпіролідон 1,85 натрію стеарилфумарат 1,4. Пресували таблетки середньою масою 433мг і на них наносили покриття масою 17 мг. Приклад 4 Таблетки одержали аналогічно прикладу 1. Вміст метопрололу на одну таблетку становить 100мг. Таблетка має таке співвідношення компонентів, мас.%: метопрололу тартрат 23,1 мікрокристалічна целюлоза 11,55 аеросил 1,13 поліетиленоксид 5000000 60,97 гідроксипропілметилцелюлоза 1,85 натрію стеарилфумарат 1,4. Пресували таблетки середньою масою 433мг і на них наносили покриття масою 17мг. Приклад 5 Таблетки одержали аналогічно прикладу 1. Вміст метопрололу на одну таблетку становить 100мг. Таблетка має таке співвідношення компонентів, мас.%: метопрололу тартрат 17,36 мікрокристалічна целюлоза 8,7 аеросил 1,2 поліетиленоксид 5000000 69,8 полівінілпіролідон 1,4 магнію стеарат 1,54. Пресували таблетки середньою масою 288 мг і на них наносили покриття масою 12мг. В таблиці 1 наведено результати аналізів таблеток, одержаних за прикладами 1, 2, 3 у порівнянні з таблеткою Егілок 100 Таблиця 1 Показники Якості Твердість Розчинність 2 години Розчинність 6 годин Розчинність 16 годин Егілок 100 мг 80-90н Норма 11-29% Факт - 23,2 Норма 34-59% Факт - 51,4 Норма - не менше 82% Факт - 90,7 Приклад 1 70-85 Норма 17-38% Факт - 31,8% Норма 42-69% Факт - 67% Норма - не менше 84% Факт - 91% Наведені результати свідчать, що вибрані інтервали кількості компонентів забезпечують належне вивільнення метопрололу з таблеток, тобто зменшення кількості поліетиленоксиду не впливає на кінетику розчинення. Зменшення кількості поліетиленоксиду і структурно пов'язане з цим зменшення маси таблетки за межі, прийняті в запропонованому складі, збільшує кількість розчиненого метопрололу, особливо на перших етапах розчинення. Приклад 2 70 Норма 17-38% Факт - 37,2% Норма 42-69% Факт - 68,3% Норма - не менше 84% Факт - 94% Приклад 3 100-120н Норма 11-29% Факт - 24,3% Норма 34-59% Факт - 53,2% Норма - не менше 82% Факт - 86% В таблиці 2 наведено порівняльні дані адгезії таблеток до внутрішніх поверхонь скляного посуду, в якому проходило розчинення таблетки. Адгезію визначали як час, на протязі якого таблетка прилипала до стінки склянки при ламінарному і турбулентному потоках води в посудини. 7 80243 8 Таблиця 2 Течія Доза, мг Кількість поліетилен, мг Вага таблетки, мг Час адгезії, сек. Похибка, сек Егілок петард Лам. Турб. 100 100 350 350 530 530 15 25 5 8 Приклад 1 Лам. Турб. 50 50 201 201 300 300 90 150 14 11 Дані таблиці показують ефективність запропонованого складу таблеток щодо прилипання таблеток, на цей недолік впливає тільки кількість по Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Приклад 2 Лам. Турб. 50 50 165 165 265 265 ПО 200 12 18 Приклад 3 Лам. Турб. 100 100 264 264 450 450 75 140 12 15 ліетиленоксиду, але в межах запропонованого складу цей вплив незначний. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601