Спосіб одержання похідних азепіна або їх солей, або енантіомерів

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК SU,,,. 1015829 A а « „ С О?!?" 498/04> С 07В 513/04; . 61 К 31/415: А 61 К 31/55 А Д ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 3252241/23-04 / (22) 05.03.81 (31) Р 30089442 (32) 0 8 . 0 3 . 8 0 (33) ФРГ (46) 30.04. 83. Б Ю Л . № 16 (72) Герхард Вальтер, Клаус Шнейдер, Карл-Гей^ц Вебер и Армии Фюгнер (ФРГ) 171)ИК.Х. Берингер Зон*(ФРГ) (53) 547,781.785.07(088.8) (56) 1. Potts К.Т., Hlrsch С. 1,2,4-triazotes. XVItl. The synthesis of * 5H-s-triazolo r5»l-c3-s-trlazo1e rl and Its derivatives. - "J . 0 rg . Chem. , 1468. 33.143. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ЭНАНТИОМЕРОВ. (57; Способ получения производных аэепина общей формулы где 7-е), ^ Rj-H, 6 - C I , 6при X « 0 * R, = H ; R1 = H , К^=І2-СІ при х= при х - о , 2> о, s ; 12-С1 s; R^fi-OCH^, R a =H п р и X=S , или и х с о л е й , о т л и ч а ю щ и й с я т е м , ч т о с о е д и н е н и е общей ф о р м у лы где R^,R2,X имеют указанные значения^ подвергают взаимодействию с бромцианом в среде тетрагидрофурана с после-' дующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или энантиомеров. с со 1015829 7,8 г(78,9% от теоретического,точка плавления 2 84-2 86fcHjOH/уксусныйэфир ) Свободное основание, получаемое из гидробромида с помощью водного натрового щелока, имеет точку плав-' ления 205-208°С (ацетонитрил). (I) Для получения гидрохлорида суспензию свободного основания в метаноле обрабатывают рассчитанным коН 2 ^Л личеством эфирной соляной кислоты и 10 затем добавлением простого эфира г д е R * Н , 7 С I , Hi " H п р и X' C H , 0 , : выделяют гидрохлорид. Точка плавле/j " • 6-С 1 , 6-С1-Ц, R = Н . 12-СН. ния 272-273°С (метанол/простой эфир). при X - 0; Аналогично получают следующие R^-H, R^- 1 2- С I при Х«О., SJ соединения: R.f-6-OCHg, R2= H при X»S, I) гидрохлорид 3-амино-7-хлор-9, 13Ьили их солей, обладающих фармаколо- 15 -дигидро-ІН-дибенз-[с»f] -имидазогическими свойствами. [1,5-а]азепина; выход: 75%, точка Известен способ ClJ получения плавления 325-329**:,разложение £лшрт); БН-Б-триазоло- [5 ,1--с] -S-триазолов пуI1) гидробромид 3-амино-1,13Ь-дигидтем кипячения эквимолекулярного ко-, ро-дибенз[Ь,£]имидазо[і,5-(і](1,4)личества исходного 3-гидраэино-5-три-20 -оксазепина; выход: 72,5%; точка азола с BrCN в водном метаноле в теплавления 261-264°(спирт/уксусный чение 48 ч с последующим раствореэфир); нием образовавшегося после отгонки Ш) гидробромид З-амино-12-хлоррастворителя осадка в воде и нейтра-1,13Ь-дигидро[Ь,£]имидаэо[1 ,5-е]'лиэации раствора уксуснокислым натри-25 (1,4)-оксазепина; выход 76%; точка плавления 300°С (ацетонитрил/уксусный эфир); IV) гидробромид 3-пмино-7-хлор-1,13b-дигидро-дибенз[ b , ґ] имидазо- [ і , 5-d]КН.? Цель изобретения - получение но30 (1,4)-оксазепина; выход 78,2%; точка плавления 297-300°С (спирт/простой вых производных аэепина, обладающих ценными фармакологическими свойэфир); ствами . V) гидробромид 3-аі^.ино-6-хлор-1,13ЬПоставленная цель достигается -дигидро-дибенз[ЬД]имидаэо[1,5-с]согласно способу получении производXI ,4)-оксазепина; выход 75,5,%; точка ных азепина общей формулы (I), зак- 35 плавления 282-284"С [метанол/прослючающемуся во взаимодействии соетой эфир); динения общей формулы VI) гидробромид З-амино-6-метил-1,13Ь-дигидро-дибенэ(Ъ,О имидаэо1 (II) {1, 5-о) (1,4) -оксазепина; выход 72,8%; 40 точка плавления 187-189°С; VII) гидробромид З-амино-12-метил-1,13Ь-дигидро-дибенз[Ь,Г] имидазо[1,5-d](1,4)-оксазепина; выход где R R , X имеют'вышеукаэанные эна-« 78,5%; точка плавления 309-312°С; уения, с бромцианом в среде тетрагидрофура- 45 VIII ) малеьнат З-амкно-1,13Ь-дигидрона с последующим выделением целеводибенз^Ь,£}имидазо[1,5-d](1,4)-тиаго продукта в свободном виде, в виде эепина; выход 70,5%; точка плавлесоли или энантиомеров. ния 230°С, разложение; П р и м е р 1. Гидробромид 3-амиIX) гидробромид 3-амино-7-хлор-1,13bно-9л13Ь-дкгидро-1Н-дибенэ[с,£]ими- сп -дигидро-дибенз[Ь, £]имидаэо [1, 5-d](1,4)-тиаэепина; выход 74,5%; точка плавления 301-305°С, разложение; "X) гидробромид З-амино-12-хлор'-1,13Ь-дигкдро-дибенэ [b , f] имидаоо[ l , 5 - d ] ( l , 4)-тиазепина; выход 72%; 55 точка плавления 358-361°С, разложение (метанол/уксусный эфир); 6,72 г (0,03 моль) 6-аминометилXI) гиАРОбромид З-амино-6-метокси-б,11-дигидро-5Н~дибенз[Ь,е]азепина -1,13Ь-дигидро-дибенз[]Ь, f] имидаэорастворяют в 60 мл этанола и, раз[l,5-d](1,4)-тиазепина; выход 71%; мешивая , каплями прибавляют раствор 3,18 г (0,03 моль) бромциана в 25 мл 60 точка плавления 291-293°С. абсолютного тетрагидрофурана. РеакП р и м е р 2. Гидрохлорид (-)Зционную смесь в течение ночи разме-амино-9,13Ь-дигидро-1Н-дибенэ[с,Г]шивают при комнатной температуре, имидазо[1,5-ц]аэепина и (+)3-аминоприбавляют 50 мл простого эфира и -9,13Ь-дигидро-1Н-днбенз[с,f]имидазатем отсасывают кристаллы. Выход ^5 зо[1,5-q]азепина. Изобретение относится к способу получения новых производных аэепина,в частности к способу получения производных азепина общей формулы Л R 3 2 н 2 э 1015829 4 1 динений.Оральное действие является 36,5 г (0,146 моль) рацематическотакже значительным преимуществом го основания З-амино-9,13Ь-дигидропо сравнению с динатриевой солью -дибенэГс,£]имидазоІ1,5-а]аэелина бромоглициновой кислоты, являющейся и 55,1 г (0,164 моль) дибензоил-L торговым продуктом для лечения бронС+)винной кислоты растворяют в і л метанола. При охлаждении образует5 хиальной астмы и аллергического бронся ооадок, который отсасывают. Полу-і хита. чаемые кристаллы перекристаллиэоДля определения" активности Новых вывают из метанола до достижения соединений проводились опыты на алпостоянных точки плавления и покалергизированных крысах после пассивзателя вращения. Точка плавления 150- 10 ной сенсибилизации животных с анти152°С; [ct3^-200 (с = 1, метанол). телами иммун-глобулина Е с последуюВыделившееся обычным образом основащей антигенпровокацией. Таким обрание растворяют в метаноле и с помозом вызывались пассивная кожная анащью эфирной соляной кислоты перевофилаксия (ПКА) и пассивная анафилакдят в гидрохлорид. Точка плавле«с сия (ПАЛ). ния 266-269°С, [tf]^-285°(c = і; Антианафилактическое действие носпирт). Аналогично получают (+) энанвых соединений подтверждалось на сотиомер при применении дибензоил-Dбаках, у которых проявляется повы-(-) винной кислоты. Гидрохлорид НУ