Спосіб отримання похідних бензазепіна або їх кислотно-аддітивних солей з неорганічними кислотами

1. Способ получения производных бензазепина общей формулы группа -СН 2 -СН 2 ~, -CH-CH-, -NH-CO- или -C=N-, в которой R 7 - ал-кильная группа с числом атомов /глерода 1-3, В - метиленовая или карбонильная группа, Е - этипеновая или н-пропиленэвая группа; G - этиленовая группа, К„ и R2 - одинаковые или различные о^начлот гидроксил, апкильпые, алкокси- итя фснилалкоксигруппы, в ко торых алкильная группа может содержать 1-3 атома углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода, или ооа радикала вместе могут образовать алкиленДиоксигруппу с 1 1ш 2 атомами углерода, -и R3 и R, - одинаковые или различные , означают водород или галоген, гидроксил, алкильные или алкоксигруппы с ЧИГР )м атомов угперода 1-4, трийтормрткп, циано или один иэ этих ордикалов може г означать также нит~ рогруппу, ипи оба радикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с І или 2 атомаг и угперода, R5 - ттом водорода, апкокси-, аг-шно~, діісілкиламино-, ?лкиксикарбокил~ амиио- или трифторэтиляминогруппа, Rt - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аглил, и их кислотно-аддитивнпх солей с неорга" ническт и киспотэми, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы 1 А Р и R_ имеют указанные где А5 В, значения I U - атом халогена, rpvnna -NH, где Rr имеет указанно- значение s к или вместе с атомом водорода в положении я радикала Е - атом кислорода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 9» О ел 1160935 где G, R 3 , R + и R 5 имеют указанные 3. Способ попп.1 и 2 , о т л и значенияJ ч а ю щ и й с я тем, что реакцию V - атом галогена или группа проводят в присутствии основа-NH, где Rfe имеет указанное значение. ния. К . причем V отлично от U, •с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2, Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят в среде растворителя. 4. Способ попп.1-3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от температуры кипения используемого растворителя до 140°С. Изобретение относится к области получения новых производных бензазепина общей формулы R e - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аллил, и их кислотноаддитивных солей, в частности их физиологически усваиваемых кислотно-аддитивных солей, с неорганическими кислотами, обладающих фармакологическими свойствами, а именно понижающим кровяное давление действием, в особенности понижающим частоту сердечных сокращений. ,Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными и улучшенными фармакологическими свойствами. R& N-E-N-G В" где А группа ^ ^ R 5 -СН 2 -СИ г -, ~СН=СН-, , или C=N-, в которой R 7 5 алкильная группа с числом атомов углерода 1-3-, В ~ метиленовая или карбонильная группа b Е - этиленовая, н-пропиленовая группа-, G - этиленовая группа; RT и R. - одинаковые или различные , означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в которых алкильная часть может содержать У-Ъ атомов углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода или оба р а дикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углеродаJ R3 и - одинаковые или различные, означают водород или галоген, гидроксил, алкильные или алкоксигруппы соответственно с числом атомов углерода 1-4, трифторметил,циано или один из этих радикалов может означать также нитрогруппу или оба радикала вместе означают алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода-, Rs ~ атом водорода, алкокси-, амино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино- или трифторэтиламиногруппа -NH-CO• !0 5 15 20 25 30 35 40 П р и м е р 1. Гидрохлорид 1-(7, 8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазе-' пин-2-он-3-ил)-3~{гТ-метил-Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил 3~амино^-пропана. А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепнн-2-он-3-ил)-3-хлорпропан. 131.,5 г (0,6 моль) 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н~3~бензазепин-2-она суспендируют в 900 мл диметилсульфоксида и размешивая добавляют 80,8 г (0,72 моль) трет-бутилата калия. По истечении 10 мин полученный раствор при охлаждении льдом вкапывают в 77 мл (0,72 моль) 1-бром-З-хлорпропана, в 300 мл диметилсульфоксида. По истечении 1 ч вливают в ледяную воду. Через короткое время маслянистый осадок кристаллизуется. Осадок отсасывают, растворяют в ацетоне, осаждают повторно водой, отсасывают и сушат . Выход 155,5 г (87,3% от теории), т.пл. 101-103°С. 1160935 Б. Гидрохлорид 1 - (7 ,8-диметоксиПолучают аналогично примеру 1Б -1,3-дигидро~2Н-3~бензазепин-2-он-3путем реакции обмена 1-(7,8-диметок-ил)-3-{М-мєтил-И- [2-(3,4-диметоксиси-1,3-дигидро-2И-3-6ензазепин-2-онфенил)-этил]-аминоX-пропана. -3-ил)-3~хлорпропана с ^метил-2-(4-метоксп-фенил)-этиламином. 5,9 г (0,02 моль) 1-(7,8-диметокВыход 76,2% от теории, т.пл. 139си-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он142°С. -3-ил)-3~хлорпропана и 11,7 г (0,06 моль) ЇЗ-метил-2-(3,4-диметоксиП р и м е р 4. Гидрохлорид 1-(7, фенил)-этиламина нагревают в течение 8-метилендиокси-і,3-дигидро-2Н-3З ч до 100 С, охлаждают и растворяют 10 в уксусном эфире/воде. Органическую -N-[2- (^Л-диметоксчфенип }-'з фазу отделяют, три раза промывают -амино]-аропана. *1%-ной уксусной кислотой и два раза А. 1-(7,8-Метилендиокси-1,3-диэкстрагируют 2 н. соляной кислотой гидро-2Н'-бензазетшн-2-он-3-ил)-3путем встряхивания. Солянокислый эк-хлорпропан. стракт подщелачивают и экстрагируют нм: пан. 240 (плечо, 0,13), 280-290 (0,04). Получают аналогично примеру 5 из П р и м е р 13. 1-£7,8~ДиметокN-[3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетраси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н~3-бензазегидро~2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)~ пин-2-он-З-илj-3-fN-Meтнп~Ы-[2~(4-пропил]-этиламина и 2-(4~амино-3,5-амиио-3,5-дихлорфенил)-этил]-ами-дихлорфеніш)-зтилхлорида. Масло. но]-пропан. ИК-спектр (хлористый метилен), Получают аналогично примеру 2Б с м м : 3390, 3480 (NH 2 ); 1650 (СО). из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра 7 1 160935 8 гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3тил-?^-[2-(3,5-дихлор-4-оксифенїїл)-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлор-этил]-аминоj-пропана. фенил)-N-метилэтиламина. Т.пл. 94Получают аналогично примеру 2Б 104°С. из 1-(7,8-днчеї окси-1,3,4,5-тетрагидП р и м е р 14. 1- 7,8-Диметокси-1, З ^ ^ - т е т р а г и д р о ^ Н - З - б е н з а з е пропана и 2-(3,5-дихлор-4-оксифенил)пин-г-он-З-ил ]-3-{Ы-изопропил~!Ь[2-N-метилэтиламина. Т.пл. 225 С. ~(4~амино-3,5-дихлорфенил)-этилЗ~ -амино^-пропан. П р и м е р 19. 1-(7,8-ДиметокПолучают аналогично примеру 2Б J0 си-1, 3, ( 4,5-тeтpaгидpo-2H-3-бeнзaзeиз 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидпин-2-oн-3-ил)-3-{N-мeтил-N-[2-(3ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-xлop-5-фтop-4-/эї/Э,/;-тpифтopэтилaми.пропана и 2-(4-амино~3,5-дихлор-фенофенил)-этил]-амино]-пропан. нил)-N-изопропилэтиламина. Т.пл. гидПолучают аналогично примеру 2Б рохлорида меньше 90°С (спекание начи- 15 из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaная с 70°С). rидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-•oн-3-ил)-3ИК-спектр (хлористый метилен), -хлорпропана и 2-(3~хлор-5-фтор-4-^, с м " 1 : 3390, 3480 (NH 2 ); 1650 (СО). Рр~трифторэтиламинофенил)-М~метилУФ-спектр (этанол), Л м О , к с , нм: этиламина. м/е = 545/547 238 (0,13), 280-290 (0,05). 20 (C 2 t H 3 i C1F 4 N 3 O 3 ; 546,03). П р и м е р 15. Гидрохлорид 1-[7, П р и м е р 20. 1-(7,8-Диметок8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3си-1,3,4,5~тетрагидро-2Н-3-бензазе-бензазепин-2-он-3-ил]-3-{К-метил-1Я-0~метил-2-(4-амино~3,5-дихлорфенил) -амино-3-хлор-5-фторфенил)-этил j -этил]-амино1-пропана. 25 -амино ^-пропан. Получают аналогично примеру 2Б из Получают аналогично примеру 2Б 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-•тeтpaгидpo,із 1-(7.8-диметокси-1 ,3,4,5-тетра-2H~3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3-xлopгидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3пропана и 2-(4-амино~3,5-дихлор-фе-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5нил)-1-метил-К-метилэтиламина. Т.пл. -фторфеьмл)-Ы-метилэтиламина. м/е = ^ 30 118-128°С (разл). = 463/365 (C2епин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлорфепроп-ана и 2- (4-амино~3-хлор-5-три40 нил)-этиламина. Т.пл. 236-241°С. фторметилфенил)-N-метилэтиламина. П р и м е р 17. 1-(7,8-ДиметоксиМасло. -1,3,4,5-"тетрагидро-2Н-3-бензазепинИК-спектр (.хлористый метилен) , -2-он-3-ил)-3-{Ы~метил-Ы-[2-(4-ами1 с м " : 3410, 3510 (NH 2 ), 1650 (СО); но-З-хлор-5-метилфенил)-этил]-амино|4 5 1610, 1520 (С=С); 2800 (N-алкил); -пропан. 2830 (ОСНЭ). Получают аналогично примеру 2Б из УФ-спектр (этанол), AWc,KC , нм: 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро2^1 (0,33), 285 (0,10), 310 ( 0 , 0 8 ) . ~2Н-3-бензазепнн-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-метилП р и м е р 22. 1-(7,8-Диметок5 0 фенил)-Ы-метилэтиламина. Т.пл. 60°С си-1,3,4,5-тетрагидро-2П-3-бензаэе(спекание, плавление при 73°С). пин-2-он-3-нл)-3-{ К-метил-Ы-[2-(4~' ИК-спєктр (хлористый метилен), -амино-З-цчан-5-фторфенил)-этил J1 с м " : 3390, 3480 (NH 2 ); 1650 (СО). -амино у-пропан. Н М : Получают аналогично примеру 2Б УФ-спектр (этанол). Л Мсікс Ї 55 237 (0,14); 280-290 (0,05). из 1-(7,8-диметокси-1,3»4,5-тетраП р и м е р 18. Гидхрохлорид 1гидро-2Н-3-бекзазепин~2-он-3-ил)-3-хлорпропана и И-метил-[2-(4-амино-(7,8,-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-З-циан-5-фторфенил)-этилJ-амина. -2Н-3-бекзазепин-2-он-3-ил)-3-^Ы-ме 1160935 10 ИК-спектр (хлористый метилен), Выход 31% от теории, т.пл. 155см"1: 3400, 3490 ( Ш 2 ) ; 2830 (ОСН-), 2220 (CN); 1650 (СО). Пример 28. Изомерная смесь П р и м е р 23. Гидрохлорид 11-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-(7,8-диметокси-1,3-ДИГИДРО-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3--Гн-метил-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Ы-бензил-N-[2-(4- и 2-нитрофенил)-этил]-амиHOZ-пропана. -N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-амино]-пропана. Получают аналогично примеру 1Б из Получают аналогично примеру 1Б из 1~(7,8-диметокси-1,3-ДИГИДРО-2И-31-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-бен~ ю -бензазепин~2-он-3-ил)-3-хлорпропана и N-мeтил-2-(4- и 2-нитрофенил)зазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и -этиламина. 2-(3,4-диметоксифенил)-1$-бензилэтил~ амина. / Выход 70% от теории. Выход 51% от теории, т.пл. 102°С ИК-спектр (хлористый метилен), 1 (разл). 15 см"" : 1655 (СО) І 1510 и 1345 (N0 2 ). I П р и м е р 24. Гидрохлорид 1Спектр Я Р (CDC13/O2O) с - ,ч./млн., М Л 8,10 (d(1=9 Гц), 2 (аром.), 4-нитН -(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3росоединение); 7,83 (d(I=7 Гц), 2Н ~бензазепин-2-он-3-ил)-3~{іТ-метил(аром.), (2-нитросоединение). -Н-[2-(3,4-метиленд,иоксифенил)-этил]-амино]-пропана. Пример 29. Дигидрохлорид Получают аналогично примеру 1Б 1-(7,8-ДИМЄТОКСИ-5-МЄТИЛ-1,3-дигидРО-2Н-3,4~бенздиазепин-2-он-3~ил)из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-3-{К-метил-1М-[2-(3,4-диметоксифе-2Н-3~бепзазепин-2-он-3-ил)-3-хлорнил)-этил ]-амино|-пропана. пропана и 2-(3,4-метштендиоксифенил)-N-метшгэтиламина. Получают аналогично примеру 1Б 25 Выход 48% от теории, т.пл. 160путем реакции обмена 1-(7,8-диметок162°С. .си-5~метил-1,3-дигидро-2Н-3,4-бенздиазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с П р и м е р 25. Гидрохлорид 1М~метил-2-(3,4~диметоксифенил)-этил-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бенамина, зазелин-2-он-3-ил)-3-(К-'бензилметил30 і амино)-пропана. Выход 24,2% от теории, т.пл. Получают аналогично примеру 1Б 106°С. из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3П р и м е р 30. 1-(7,8~Диметок-бенэазепин-2-он-3-ил)--3-хлорпропана си-1,3-дигидро-2И-3-бензазепин-2-они N-метил-бензиламина. -3-ил)-2-оксн-3{н-метил-М-[2-(3,4Выход 92% от теории, т.пл. 208-диметоксифенил)-этил]-амино!-пропа209 D C. на. П р и м е р 26. Гидрохлорид 1А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бен-2Н-3-бензазепин-2-он-3~ил)-2,3зазепин-2-он-3-ил)-4-(К-метил-^ Г2-эпоксипропан. -(3,4~диметоксифенил)-зтил]-амино I Получают аналогично примеру 1А -бутана. I путем реакции обмена' 7,8-диметоксиПолучают аналогично примеру 1Б из -1,3~дигидро-2Н-3-беизазепин-2-она 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3с эпихлогидрином. -6еизазепин-2-он-3-ил)-4-хлорбутана 45 Выход 94,5 % от теории. и ^-метил-2-(3,4-диметоксифенил)ИК-спектр (хлористый метилен), -этиламина. см-1 : 2830, (СОН3)-, 1660 (СО). Выход 85% от теории, т.пл. 162Б. 1 -(7,8-Диметокси-1,3-дигидро164°С. -2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-оксиП р и м е р 27. Гидрохлорид 150 -3-^Ы-метил-Ы- ^2- (3,4-диметоксифе-(8-лропокси-1,3-дигидро-2Н~3-беизанил)-этил^амино^-пропан. зепин-2-он-3-ил)-2~£ы-метил-К-[2-(3, 8,25 г (0,03 моль) 1-(7,8-Диме4-диметоксифенил)-этил]-амино^-этатокси- 1 ,3-дигидро-2Н-3-6ензазепинна. -2-он-3-ил)-2,3-эпоксипропана растПолучают аналогично примеру 1Б из 55 воряют в 100 мл метанола и смешива1-(8-пропокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензают с 5,85 г (0,03 моль) М-метил-2зепин-2-он-3-нл)-2-хлорэтана и N-ме-(3,4-диметоксифенил)-этиламина и тил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина. кипятят в течение 3 ч с обратным 11 1 160935 12 холодильником. Метанол отгоняют в Выход 68,1% от теории, т.пл. вакууме и остаток очищают на колон2ОЗ°С. не с силикагелем хлористым метилеП р "и м е р 34. Дигидрохлорид ном + 1% этанолом. 1-(7,3-л^метокси-1,3,4,5-тетрагидроВыход 7,8 г (55,2% от теории). с -2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-^Ы-метіш-N-С2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-амиИК-спектр (хлористый метилен), но^-пропана, си-*: 3600 (ОН), 1650 (СО). Найдено, %: С 66,16, Н 7,26, Получают аналогично примеру 2Б N 5,80. путем реакции обмена 1-(7,8-диметокC H to СІЇ— 1,3,4,5-тетрагидро~2Н-3-бензазеM N 2 ° t (470,6). 2c пин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-меВычислено, %: С 66,36, Н 7,28, тил-2-(2,6-дихлорфенил)-этиламином. N 5,95. П р и м е р 31. Гидрохлорид 1Выход 70,5% от теории, т.пл. -(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaгидpo~ 147°С. -2H-3~бeн•зaзeпин-2-oн-3-ил]-3-fN-мe- 15 П р и м е р 35. Дигидрохлорид 1тил-Ы-[2-(4-ннтрофенил)-этил]-ами- (7,8~диметокси-1,3,4,5,-тетрагидроно^-пропана. -2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3-{NПолучают аналогично примеру 2Б -метил-К-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]путем реакции обмена 1-(7,8-диметок-аминої-пропана. си-1, З.А^-тетрагидро-^Н-З-бензазе- 2Q Получают аналогично примеру 2Б пин^-он-З-шО-З-хлорпропана с N-мепутем реакции обмена 1~(7,8-диметоктил-2-(4-нитрофенил)-этиламином. си-t,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенЗазеВыход 56,5% от теории. Т.пл. пин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-ме182°С. тил-2-(3,4-дихлорфенил)-этиламином. Выход 5 7 , 6 % о т т е о р и и , т . п л . П р и м е р 32. Дигидрохлорид 1- 25 -(7,'8-диметокси-1 ,3,4,5-тeтpaгидpo161°С. -2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3- [NП р и м е р 3 6 . 1-(7,8-Диметокси• -метил-М-[2-(3-нитро-4-ацетиламино-1,3-дигидро-2Н-3-бечзазепин-2-он-3фенил)-этил]~амина J-пропана. -ил)-2-[ы-метнл-Ы-[2-(3,4-диметокси0,3 г (1,18 ммоль) Ы-[3-(7,8-ди- , п фенил)-этилJ-амино|-этан. ме токси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3Д.. 1-(7 ,8-Диметокси-1 ,3-дигидро.-бензазепин-2-он-З-ил)-пропил]-ме•-2Н-3~бензазепин-2-он-3-ил)-2-хлортиламина и 0,34 г (1,3 ммоль) ? - ( 3 этан. -нитро-4-ацетиламинофенил)-этилброПолучают аналогично примеру 1А пумида в 5 мл хлорбензола и 0,1 мл тем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3пиридина кипятят в течение 1 ч с -дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1обратным холодильником. Реакционную -хлор-2-бромэтаном. смесь охлаждают и выделенный пириВыход 20% от теории,т.пл. 114°С. дингидробромид отсасывают. Фильтрат Б. 1 -(7,8-Диметокси-1,3-дигидроупаривают в вакууме и остаток очища-2Н-3-бензаэепин-2-он-3-ил)—2-{N-Meют над оксидом алюминия (нейтрально, THn-N-f2-(3,4-димeтoкcифeнил)-этилj~ активность I I ) хлористым метиленом -аминоj-этан. и 0,5%-ним этанолом в качестве растПолучают аналогично примеру 1Б пуворителя. Полученное таким образом тем реакции обмена 1-(7,8-диметоксимасло растворяют в ацетоне и эфирной -1,3-дигидро-2Н~3-бенэазепин-2-он-3соляной кислотой осаждают дигидрохло -45 -ил)-2~хлорэтана с Ы-метил-2-(3,4-дирид. метоксифенил)-этиламином. Выход 230 мг (57,7% от теории), П р и м е р 37. Гидрохлорид 1-(7, т . п л . 170°С. *8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3П р и м е р 33. Дигидрохлорид -бензазепин-2,4-дион-3-ил)-3-{К-метил1-(7,8-диметокеи-1,3,4,5-тетрагидро~N-L2-(3,4-диметоксифенил)-этил ]-ами-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3--[ы-мено^-пропана. тил-Г^-£2-(4-фторфенил)-этил]-амино]-пропана. А. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетПолучают аналогично примеру ЗБ пу рагидро-2Н-3-бензазепин-2„4-дион-Зтем реакции обмена 1-(7,8-диметокси- 55 -ил)-3-хлорпропан. -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепинПолучают аналогично примеру 1А -2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метилпутем реакции обмена 7,8-диметилок-2-(4-фторфенил)-этиламином. си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазе 1160935 14 гиругот уксусным эфиром. Органичес(т.пн. 235°С (разл)) кие экстракты три раза промывают вос 1-бром-З-хлорпропаном,. дой, сушат над сульфатом магния ч Выход 26% от теории, ИК-спектр сгущают в вакууме. Отделение изоме(КВг): 1660 см'1 (СО). ров осуществляют на колодне с силиБ. Гидрохлориц 1-(7,8-димстоксикагелем хлористым метиленом и 3%-ным -1,3,4,5-тетрагидро-2И-3~бензазепнпацетоном в качестве растворителя. -2,4~дпоп~3-ил)~3-{Ь«-метил-1^~[2-(3, Выход 7-оксисоедпнения 6 г 4-диметоксифенил)-этил ]-амино}-про(23,8% от теории), т.пл. 163-165°С. пана. Выход 8-оксисоедчнения 4,5 г \ о (17,9% от теории), т.пл. 185-186°С. Получают аналогично примеру ЗБ В 1-(7-бензилокса-8-окси-1,3,4,5путем реакции обмена 1-(7,8~диметок-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-~2-он-3~ си~1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3~бензазе-ил)-3--{К-метил-1>1--[2-(3,4-диметоксипин-2,4-диоп-3-ил)~3-хлорпропапа с М~метил-2-(3 ,4-диме гоксифешш)-утип-- 15 фенил)-этил]-аминоЇ-пропан. Получают аналогично примеру ЗБ амииом. путем реакции обмена 1-(7-беизилокВыход 35% от теории т.пл. 163СИ-8-ОКСН-1,3,4s5-TeTparHflpo-2H-3164°С. -бепз а.зепин-2-он-3-ил)-4-хлорпропана П р и м е р 38. 1-(7-Бензилокси-8-окси~1,Зэ4,5~тeтpaгидpo-2П-3-Geн- 20 с Ы-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этипаьшном. зaзeпин-2-oп--3-IIл)-3—[Ы-метшг-\М-[2Выход 75,4% от теории, т.пл. 128-. ~(3,4-димстокс пфенил)-этил]-амино\~ 129°С, -пропан. П р и м е р 39. 1-(7-0кси-8-бенА. 1-(7,8-Диокси-1,3,4,5-іегразилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2П-3-бен~ гидро-2Н-3-бензазепин~2-он-3-ил)-3- 25 -хлорпропаи. ~(3 ,4-диметоксифенил)-зтіт]-~амино V 8,9 г (0,03 моль) 1-(7,8-диметок~ -пропан. си-1,3,4,5-тетрагидро-2[1-3-бензазе~ Получают аналогично примеру ЗБ пуппн-2-он-3-ил)~3-хлорпропана раствотем реакции обмена 1~(7-окси-8-бензряюг в 100 мл хлористого метилена и 30 илокси-1,3,4,5-т.етрагидро-2Н-3-бензпри -60°С смешивают с 2,1 мл трипроазепин-2-оп-2-ил)- / 3-хлорпропапа с мида бора. Реакционную температуру М-метил~2-(3,4-диме г іоксифенил)-зтилмедленно повышают до 20°С и при этой амшюм. Выход 47,2% от теории, т . п л . температуре перемешивают еще в течение 10 ч. Путем добавки 100 мл воды 35 157-158°С. П р и м е р 40. Дигидрохлорид и перемешивания в течение 1 ч смолис1-(7,8-диметоксп-1,3,4,5-тетрагидротый осадок переводят в кристалличес-2И-3-бензазепип-2~он-3-ил)-3-{к-мекую форму. Осадок отсасывают и проTiin-N~C2- (3,4-диметилфенил)-этип]мывают водой и хлористым метиленом. -амино1-пропапа. Для очистки крпсталлизат смешивают Полу іают аналогично примеру ЗБ пус ацетоном и отсасывают. тем реакции обмена 1-(7,8-диметоксиВыход 7,3 г (90,2% от теории), -1s 3,4,5-тетрагидро-2П-3-бензазепиит.пл. 177-178°С, -2-он-З-ил)-3-хлор-пропапа с N-метилБ, 1~(7,8™0кси-8-бензилокси~1,3, -2-(3,4~диметкпфенил)-эгипамином, 4,5-тетрагпдро--2Н-3~бепзазепин~2~ Выход 54,3% от теории, т . п л . 170~он-3™ил)-3-хлорпропан и 1~(7,8--бензилокси-8~окси-1,3,4,5-тетрагидроП р и м е р 4 1 . Дигндрохлорид 1-2Н-3-бепзазегшн-2-он--3-нл)~3- хлор-(7,8-диметоксп-1,3,4,5-тетрагидропропан. ~2Н~3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-^К-ме55 Т1Ш~К--[2-(4~трет-бутилфенил)-эт1-1п]19 г (0,07 моль) 1-(7,8-диокси-апино "(-пропана. ~1 j 3,4,5-тстрагидро-2Н-3-бензазепин, Получают аналогично примеру ЗБ пу ~2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 10,6 г тем реакции обмена 1™(7,8~диметоксикарбоната калия в 250 мл диметил-— -1 ,3,4,5-тетрапщро-2Н-3-бензазепинсульфоксида смешивают с 19,5 г (0,154 моль) беїшілхлорида. Смесь в 55 -2~он-3-ил)-3'хлорпропана с N-мегил-2-(4-трет~буткпфенил)-этРламином. течение двух /дней размешивают при комнатной температуре, вливают в Бвлход 49,4% от теории, т . п л , 146— ледяную воду и несколько раз экстра™ 149 6 С. 16 1 160935 -3-ил)-2-метил~3-{Н-мегил~М-[2- ( 3 , П р и м е р 42. 1~(7,8-Диметокси4~диметоксифеиил)-этил]-амино]-про-1,3,4,5~дитетрагидро-2Н-3-бензазепан. пин-2-он-3-ил)-3-^-метил-Ы-[2-(4- -бутоксифенил)-этил]-амино|-пропан. А. 1-(7 э 8-Диметокси-1,3-дигидроПолучают аналогично примеру 2К пу- j -2Н-3-5ензазепин-2-он-3-ил)-2-метил-3-хлорпропан. тем реакции обмена 1-(7,8-диметоксиПолучают аналогично примеру JA пу-1, З^^-тетрагидро^И-З-бензазепинтем реакции обмена 7,8-диметокси~1,3^-он-З-илЭ-З-хлорпропана с N-метил-дип-щро-2Н-3~бензаэепин-2—она с 1-2-(4-н-бутоксифенил)-этиламином. Выход 55,3% от теории, т.пл.67і о -бром-2-метил-З-х.порпропаном. Выход 97,5% от теории, т . п л . 4 5 69°С. 47°С. П р и м е р 43. 1-(7,8,-ДиметокБ. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидроси-1, 3,4,5--тетрагидро-2Н-3-бензазепиь ~2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-метил-2-он-З-ил)-3-[Ы-метил-М-[2-(2,4,6-*-триметоксифенил)-этил}-амино]-про- 15 -3-{N-мeтил-N- [2-(3„4-диметоксифенил)-этил]-амино}-пропан. пан. Получают аналогично примеру ІБ пуПолучают аналогично примеру ЗБ тем реакции обмена 1-(7,8-диметоксипутем реакции обмена 1-(7,8-диметок-1,3-дигидро~2Н-3~бензазепин-2-он-3си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2~он-3-ил)-3-хлорпропана с N-ме- 20 - и л ) - 2 - метил-3-хлорпропана с N-мет и л - 2 - ( 3 1 4-диметоксифенил)-' : >тиламином е тил-2-(2,4,6-триметоксифенил)-этил% Выход 36% от теории, т.пл. ЗО-32°С. амином. П р и м е р 46. 1-(6,9-ДиметоксиВыход 57,8% от теории, -1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ИК-спектр (хлористый метилен), -ил)-3-{N-мeтил-N-[2-(3,4-диметоксисм* 1 , 1650 (СО), 1520 (аромат. О С ) . 25 фенил) -этил J-аминоі-пропан . Найдено, %: С 61,75, Н 7,52, А. ?-(659-Диметокси-1,3-днгидроN 5,18, С1 7,34. -2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорC 2 7 H 3 e N 2 0 6 HC1 ( 5 2 3 , 2 ) . пропан. Вычислено, %: С 6 2 , 0 0 , Н 7 , 5 1 , Получают аналогично примеру 1А 3 0 N 5 , 3 5 , С1 6 , 7 7 . путем реакции обмена 6,9-диметоксиП р и м е р 4 4 . Гидрохлорид 1-\,3-днгидро-2Н-3~бензазепин-2-она ~(7,8-диметил-1,3-дигидро-2Н-3-бенз(т.пл.: 1GG-19leC) с 1-бром-З-хлоразепин-2-он-3-ил)-3-[и-метил-М-[2пропаном. -(3,4-диметоксифенил)-этил }-?мино}Выход 27% от теории, т.пл0 97-пропана. 35 99°С. А. 1 - (7,8-Диметил-1,3-ДИГИДРО-2НБ. |-(о,9-Диметокси-1,3-дигидро- ' . -3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпро-2Н-3-бенз^зепин-2-он-3-ил)~3-{Ы-мепан. тил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]- 1 Получают аналогично примеру 1Б 4 0 -амино^-пропан. путем реакции обмена 7,8-диметил-1, | Получают аналогично примеру 1Б пу3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она тем реакции обмена !-(6,9—димегокси^( т . п л . 22О-224°С) с 1-бром-З-хлорпропаном. Выход 99% от теории, т . п л . 6264 & С. Б.Гидрохлорид 1 - ( 7 , 8 - д и м е т и л - 1 , 3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-он-3-ил) -3-[_Ы-метил-Ы- [ 2 - (3,4-диметоксифенил)-этил ]-амино}-пропана. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметил1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3~ил)-3-хлорпропана с Ы-метил-2-(3, 4-диметоксифенил)-этиламином. Выход 70,9% от теории, т . п л . 1 0 5 107°С. П р и м е р 4 5 . 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он 45 50 5 5 -1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с Ы-метил-2~(Зв4-диметоксифенил)-этиламином. Выход 90% от теории. ИК-спектр (хлористый метилен): 1658 см"1 (СО). Спектр-ЯМР (CDC1 3 /D 2 O), J , * ч./млн.: 2,2 (еннг. ЗН (NCHj)); 3 9 73,8 (4с, 12Н (ОСН Э )), 6,25 [d(I= =9 Гц). 1Н СолеФин)]. П р и м е р 47. Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1s 3-ДИГИДРО-2Н-3-бенэазепин-2-он-3-ил)-3-^N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-амино]-пропана. 17 1 160935 is A. 1-(8,9-Диметокси-1,3-дигидроП р и м е р 5 1 . 1-(7,8-Диметок-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3~бензазепропан. Получают аналогично примеру 1А ~амино-4-хлорфенил)-этил]-амино|путем реакции обмена 8,9-диметокси5 -пропан. -1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она Получают аналогично примеру 9 (т.пл. 165-168°С) с 1-бром-З-хлорп>тем реакции обмена N-[3-(7,8~flHMe пропаном. токсп-1,3,4,5~тетрагидро-2Н-3-бенза Выход 45% от теории, т.пл. 67зепин-2-он-З-ил)-пропил ]-метиламина 7ГС. 10 и 2-(3-амино-4-хлорфенил)-этилхлори Б. Гидрохлорид 1-(8,9-диметоксида. Масло. -1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2~ол-3~ УФ-спектр (этанол), Лмснкс » -ил)-3-{Ы-метил-Н-[2-(3,4-диметоксиим: 238 (0,26), 285 (0,13); 304 * фенил)-этилJ-амино1-пропана. (0,06). Получают аналогично примеру 1Б 15 ИК-спектр (дихлорметан), см~1 : путем реакции обмена 1-(8,9-диметок3390 и 3480 (КН 2 ); 1650 (СО); 2830 (ОСН 3 ); 2795 (CH3-NC ) ; 1520 и си-1,3-дигидро~2Н-3-бенэазепии-2-он1620 (С=С). -3-он-іш)-3-хлорпропана-с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)~этиламином. П р и м е р 52. 1-(7,8-Диметок20 си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3~бензазеВыход 64% от теории, т.пл. 6468 6 С. -амино-3,5-дихлорфенил)-этилJ-амиП р и м е р 48. Дигидрохлорпд но ^-пропан. 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидроПолучают аналогично примеру 1В -2Н-3-беизазепин-2-он-3-ил)-3-[ы-метил-N-[2-(3,4,5-триметоксифеннл)- 25 путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси- 1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3~бензазе-этилJ-аминоj-пропана. пин-2-оп-3-ил)-3-хлорпропана с N-[2Получают аналогично примеру ЗБ -(2-амино-З,5-дихлорфеннл)-этил-]путем реакции обмена 1-(7,8-диметок-метиламином. Масло. си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-'2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-ме- зр УФ-спектр (этанол), ?i M d K C , нм: тил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-этил240 (0,34); 285-(0,14); 306 (0,10). амином, ИК-спектр (дихлорметан), см"'1 : 2810 (N-алкил), 2840 (О=СН3)-, 1655 Выход 44% от теории, т.пл. 131 °С (СЮ)-, 1520 и 1620 (С=С). (разл). П р и м е р 49. Изомерная смесь 35 1-(7,8~диметокси-1,3,4,5-тетрагидроДигндрохлорид 1-(/,8-диметокси-2, -2Н-3-бензазепии-2-ои-3-ил)-3-[Ы-ме3,4,5-тетрагидро-1Н~бензазепин-3тил-Я-[2-(2~ и 4-нитрофенил)-зтші]-i-m)-3~[N-MCTKn-N- [2-(3,4-диметокси-аминоі-пропана. фенил)-этил]-аминоj-пропана. Т.пл. Получают аналогично примеру 1Б из 40 270-271 °С )разл). 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидроГидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагпдро-2Н-3-бенэазепии-2пропапа и Ы-метил-2-(2- и 4-нитрофе-ои-3-ил)-3-^-метил~Ы-[2-(4-метокнил)-этиламина. сифенпп)-этилj-аминоj-пропана. Выход 72% от теории, ИК-спектр 45 Т.пл. 175-177 °С. 1 (хлористый метилен): 1659 с м ' ( С О ) . Гидрохлорид 1-(7,8-метчлендиоксиП р и м е р 50. 1-(7,8-Диметокси "(-1 ,3,4,5-тетрагидро-?Н-3-бензазепин-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[і^-меіил-К-[2-(3,4-ди-1,2-дион-З-ил) -3-[N-MeTaii-N- [ 2 - ( 4 метоксифенил)~этил]-амино]-пропана. -амино-3,5-дихлорфенил)-этилj-амино] 50 Т.пл. 210-212°С. -пропан. Гиарохлорпд 1-(7,8-диметокси-1,3, Получают аналогично примеру 2Б из 4,5-тетрагпдро-2Н-3-бензазепин-2-он1-(7,8~диметоксп-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-27Он~3-ил)-3-{ы-медпоксифенил)~этип]-ампноу пропана. тил-N-[2~(4-амино-З,5-дихлорфенил)- 55 Т.пл. 191-193°С. -этил]*-амино J^-пропана и двуокиси С Р Гидрохлорид 1-(7,8-дпметокси-1, лена. 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2Т.пл. 118-130°С. м/е=493/495 -он-3-ил)-3-[N- [2-(3,4-диметоксифе(C2+H29C12N304; 494,43), 19 1 160935 20 нил)-этил]-аминоj-пропана. Т.пл.152Дигидрохлорид 1-(7,8-диметил-1 8 3, 154°С. 4,5-тетрагндро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ііп)-3-{'. т -метил-М-!І2-СЗ,4-диметокГидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, сифекил)-зтилі-амино}-пропана, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин5 Т.пл. 154-157°С. -2-oH-3-nn)-J-{N-annjin-N-L2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-амино]-про1-(7,8-Диметокси-1,3-ДИГНДРО-2Н~3-бензсїзепин-2-он-3-ил)-3-метил-3пана. Т.пл. 153-155°С. -{N-мeтил-N-C2-(3,4-димeтoкcифeнил)•Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, -этилJ-аминоJ-пропан. Т.пл. 30-32°С. 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенэазепин-2Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, -он-3-ил) -3- N-nponwi-N-[2- ( 3,4-диме-10 токсифенил)-этил]-аминоі-пропана. 4,5-тетрагицро-2Н-3~бензазепин-2-онТ.пл. 80°С (разл). -3-ил)-2-мeтил ( -3-{N-мeтил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этилj-амино \-проГидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, пана. Т.пл. 99-101 °С. 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1,21-(6,9~Диметокси-1,3~дигидро-2Н-дион-3-ил)-3-{м-метил-М-[2-(3,4-ди- 15 метоксифенил)-этилj-амино}-пропана. -Зтбeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3-{N-мeтил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этид7-амиТ.пл. 196-197°С. но^-пропан. Дигидрохлорид 1-(/-бензилокси-8ИК-спектр (хлористый метилен): -метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2П-31 ^ ~бензазепин-2-он-3-ил)-3-[М-метил-М- 2 0 1658 с м " (СО-) t Спектр-ЯМР CDClj/DiO) , с ^ , ч . / м л н . : -{2-(3,4--диметоксифенил)-этил]-амино^2,2 (синг. ЗН (NCH 3 )); 3,7-3,8 (4с, -пропана. Т.пл. 117-120°С. 12Н (ОСН 3 )), 6,25 [ J ( I = 9 Гц), 1Н П р и м е р 53. Гидрохлорид 1-(7(олефин)]. -окси-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидроГидрохлорид 1-(6,9-диметокси-1,3, -2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{ы-ме- 25 4,5-тетрагидро-2Н-бензазепин-2-он-3тил-№-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-ил)-3~{М-метил-Ы-С2-(3,4-диметокси-амино^-пропана. фенил)-этил}-амино|-пропана. Т.пл. Получают аналогично примеру Ы из 73-76°С. гидрохлорида 1-(7-бензилокси-8-метокГидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1, си- I ,3,4, 5-тетрагидро-2Н-3-бензаз е- ^ 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)пин-2-он-3-ил)-3-{П-метил-Ы-[2-(3,4-3-{К-метил-Ы-[2-(3,4-диметоксифе-диметоксифенил)-этилJ-аминоj-пропанил)-этил]-амино]-пропана. Т.пл. 64на путем каталитического дебензили68°С. рования. Выход 45,2% от теории. Гидрохлорид 1-(8,9-ДИМЄТОКСИ-1,3, Найдено, %: С 63,15, Н 7,57, 35 4,5-тетрагидро-2Ч-3-бензазелин-2-онN 5,64. -3-ил)-3-{N-метил-Ы-[2-(3,4-диметокC H N H C 1 479 сифе нил)-этилJ-аминоІ-пропана. Т.пл. 25 34 A °) 131-133°С. Вычислено, %: С 62,69, Н 7,36, Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, N 5,8S. П р и м е р 54. 1-(7-Метокси-8- 40 3,4 ;,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-OH-3-tm)-3-[N-MeTim-N~[2-(3,4,5-TpH-окси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензаметоксифенил)-этил]-аминої-пропана. зeпин-2-oн-3-ил)-3-{N-мeтил-N-[2-(3, Т.пл. 131 °С ( р а з л ) . 4-диметоксифенил)-этилj-амино]-проП р и м е р 55. 1-(7,8-Диметоксипан. Получают аналогично примеру 52 из 45 -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[К-метил-N- [2-(4-ами1-(7-метокси-8-бензилокси-1,3,4,5нофенил)-этил]-амино]-пропан. -тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-34,85 г (0,0107 моль) 1-(7,8-диме-ил)-3-{ы-метил-Н-[2-(3,4-диметокситокси- 1,3,4,5-тетрагидрс—2Н-3-бенэафенил)-этил]-амино]-пропана путем каталитического дебензилирования. 50 зепин-2-он-3~ил)-3-[М-метил-К-[2-(4-ацетиламинофенил)-этил]-аминоj-проВыход 29,4% от теории. пана в течение 34 ч при 40 С размеИК-спектр (хлористый метилен). 1 шивают с 80 мл метанольной соляной 1640 см' (С 0 ) . кислоты. После сгушения раствора осНайдено, %: С 67,50, Н 7,97, N 6,18. 55 іаток растворяют в хлористом метилене, экстрагируют раствором бикарбоC 2 5 H 3 A N 2 Os (442,56) ната натрия и промывают водой. ОргаВычислено, %: С 67,85, Н 7,72, ническую фазу'сушат, сгущают в вакуN 6,38. 21 1160935 22 уме и получаемое масло сушат в ва1-(7,8-Дигидрокси-1,3,4,5-тетракууме при 50°С. гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-гЗ-ил)-3Выход 88% от теории. -{ И-метнл-1^-[2-(3,4-диметоксифенил)1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид-этил]-амино X-пропан. ро-2Н-1,3-бензазепин-2-он-3-ил)-35 ИК-спектр (хлористый метилен), -{N-MeTHn-N-[2-(4-aMHHo-3,5-flHxnopсм" 1 : 3520 (ОН)'; 1640 (СО). фенил)-этил]-аминоЗ~пропан. Т.пл,163Найдено, %: С 63,44, Н 7,77, 166°С. N 6,13. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5 -тетрагидг C 2 4 H j 2 N 2 0 ? - 1/2 Н20 (455,5) ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-^- 10 Вычислено, %: С 63,28, Н 7,74 -метил-N- [2-(4-диметиламино-3,5-диN 6,15. хлорфенил)-этилj-амино 1-прдпан. Соединения общей формулы (J) и ИК-спектр (хлористый метилен): их физиологически усваиваемые кис1650 см" 1 (СО). лотпо-аддитивные соли с неорганичесУФ-спектр (этанол), Я ммкс нм: is кими или кислотами ценными фармако227 (плечо, 0,16); 280 ( 0 , 1 2 ) . логическими свойствами, в частности Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, с незначительными побочными действия4,5-