Гідромезилат 4-(4-транс-гідроксициклогексил)амін-2-феніл-7н-пірол[2,3-d]піримідину та його поліморфні форми

1. Мезилат 4-(4-трансгідроксициклогексил)аміно-2-феніл-7Н-пірол[2,3d]піримідину. 2. Кристалічний гідромезилат 4-(4-трансгідроксициклогексил)аміно-2-феніл-7Н-пірол[2,3d]піримідину за п. 1 у поліморфній формі ( a ). 3. Кристалічний гідромезилат за п. 2, який відрізняє ться тим, що має рентгенодифракційну картину (=XRPD), що характеризується відбиттям (вираженим у градусах кута дифракції 2q ) при: 9,0, 10,0, 12,8, 15,9, 18,1, 18,8, 19,8, 20,1, 21,8, 23,7. 4. Кристалічний гідромезилат за п. 2, який відрізняє ться тим, що має рентгенодифракційну картину (=XRPD), наведену на фіг. 1. 5. Кристалічний гідромезилат за п. 2, який відрізняє ться тим, що має інфрачервоний (=ІЧ) спектр, зафіксований у затухаючому повному коефіцієнті відбиття (=ATR), що має характерні смуги поглинання, виражені у см -1, приблизно при: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743. 6. Кристалічний гідромезилат за п. 2, який відрізняє ться тим, що має повний інфрачервоний спектр (=ІЧ), наведений на фіг. 2. 7. Кристалічний гідромезилат за п. 2, який відрізняє ться тим, що має точку плавлення при приблизно 248 °С. 2 (19) 1 3 81806 Цей винахід стосується нової сполуки гідромезилату 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін2-феніл-7Н-пірол[2,3d]піримидину, його різних поліморфних форм та способу одержання зазначених сполук. 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл7Н-пірол[2,3d]піримидин описаний [у WO 99/62518 (сполука 18 на стор.53)] і є селективним агоністом рецептора аденозину-1, який може застосовуватися для лікування стійкої гіпертензії, серцевої недостатності та ниркової недостатності. У ході подальшої розробки зазначеної сполуки для цих показань виявилося, що сполука, описана [у WO 99/62518], має серйозний недолік, а саме погано розчиняється у шлунково-кишкових рідинах. Завданням цього винаходу є створення солі 4(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину, яка є кристалічною, гомогенною та стабільною і має достатню розчинність. Це завдання згідно з винаходом вирішується гідромезилатною сіллю 4-(4-transгідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину. У межах цієї заявки сполука надалі називається мезилатом 4-(4-transгідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину. Сполука має наступну структур у: У протилежність камфорсульфонату, моноетандісульфонату, моноізетіонату, фосфа тним та сульфатним солям мезилатна сіль добре розчиняється у воді. Далі, мезилат 4-(4trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину виявляється дуже стабільним в умовах оточення. Виявилося, що кристалічний мезилат 4-(4trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину існує у дво х поліморфних формах, які надалі йменуються поліморфними формами α та β. Обидві поліморфні форми мають добру розчинність, хоча форма α розчиняється краще, ніж форма β. Форма α є метастабільна відносно форми β. Форма β на даний момент відома як стабільна. По суті чисту форму α можна одержати у лабораторних умовах, додаючи розчин метансульфонової кислоти у метанолі до суспензії 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину в метанолі з наступним доданням ізопропанолу. По суті чисту форму β можна одержати, додаючи розчин метансульфонової кислоти в етанолі до розчину 4(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину в етанолі з наступним доданням води та перемішуванням. Чисту форму 4 β можна також одержати перемішуванням зразків чистої форми α у суміші етанолу з водою. Термін "по суті чистий" означає чистоту принаймні 90%, переважно принаймні 95%, краще 97%, а оптимально принаймні 99%. Поліморфна форма α мезилату 4-(4-transгідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину згідно з винаходом відзначається наступними фізико-хімічними характеристиками: (і) Рентгенодифракційна картина зразка (=XRPD) характеризується відбиттям (вираженим у градусах к ута дифракції 2q) при: 9,0, 10,0, 12,8, 15,9, 18,1, 18,8, 19,8, 20,1, 21,8, 23,7. Кути дифракції виражаються як середні значення (±0,1°) шести незалежних замірів. Повна картина XRPD для поліморфної форми α представлена на Фіг.1. (іі) Інфрачервоний (=ІЧ) спектр, зафіксований у затухаючому повному коефіцієнті відбиття (=ATR), має характерні смуги поглинання, виражені у см -1, приблизно при: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743. Повний ІЧ спектр для поліморфної форми α представлений на Фіг.2. (ііі) Точка топлення приблизно 248°С (температура початку процесу) визначена диференційною скануючою калориметрією (DSC). Повний запис DSC для поліморфної форми α представлений на Фіг.3. Поліморфна форма β мезилату 4-(4-transгідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину згідно з винаходом відзначається наступними фізико-хімічними характеристиками: (і) Рентгенодифракційна картина (=XRPD) характеризується відбиттям (вираженим у градусах кута дифракції 2q) при: 9,3, 11,6, 12,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 20,8, 23,4, 26,5. Кути дифракції виражаються як середні значення (±0,1°) чотирьох незалежних замірів. Повна картина XRPD для поліморфної форми β представлена на Фіг.4. (іі) Інфрачервоний (=ІЧ) спектр, зафіксований у затухаючому повному коефіцієнті відбиття (=ATR), має характерні смуги поглинання, виражені у см -1, приблизно при: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732. Повний ІЧ спектр для поліморфної форми β представлений на Фіг.5. (ііі) Точка топлення приблизно 220°С (температура початку процесу) визначена диференційною скануючою калориметрією (DSC). Повний запис DSC для поліморфної форми β представлений на Фіг.6. Відомо, що 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін2-феніл-7Н-пірол[2,3d] тримидин може використовува тися для лікування та/або профілактики стійкої гіпертензії, серцевої недостатності та ниркової недостатності у ссавців. 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидин можна також застосовувати у вигляді його гідромезилату. Він виявляється дійовим у широкому інтервалі дозировок. Термін "терапевтично ефективна кількість" у межах цього 5 81806 винаходу означає кількість, здатну зменшити шкідливі симптоми тієї чи іншої хвороби у об'єкта. Під "об'єктом" мається на увазі людина будь-якої статі або віку, але також і інші тварини, зокрема, свійські або хатні тварини (як то кішки, собаки, мавпи, корови або коні). Переважні дози знаходяться у межах від коло 0,01 до коло 200мг на кг маси тіла на добу. При лікуванні дорослих людей бажана доза становить від біля 0,1 до біля 100мг один або кілька разів на добу. Конкретна доза сполуки, яка вводиться згідно з винаходом, однак, визначається конкретними обставинами випадку, в тому числі вагою тіла, віком, гостротою симптомів та індивідуальною реакцією хворого, а також від шляху введення. Отже, наведені вище інтервали дозування ніяким чином не обмежують обсяг застосування винаходу. Мезилат 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол[2,3d]піримидину може вводитися різними шляхами, а саме орально, трансдермально та/або парентерально. У разі гострого серцевого нападу сполуку переважно вводять парентерально. Композиції, призначені для орального, трансдермального та/або парентерального введення, можна готувати будьяким способом, відомим в одержанні фармаційних композицій. Такі композиції можуть містити один або кілька матеріалів, обраних із групи, що містить фарбники, смакові добавки, підсолоджувачі та консерванти. Для орального введення можуть застосовуватися таблетки у складі діючої речовини з підмішаними фармаційно прийнятними наповнювачами, як то зв'язуючі (наприклад, крохмаль, акація, желатин), мастильні агенти (наприклад, стеаринова кислота, стеарат магнію, тальк), гранулюючі речовини або дезінтегранти (наприклад, кукурудзяний крохмаль, альгінова кислота) та інертні розбавники (наприклад, фосфа т кальцію, карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза). Композиції для орального введення можуть також являти собою м'я кі желатинові капсули, де діюча речовина змішана з водою або оліїстою масою, як то рідкий парафін, арахісова олія, або тверді желатинові капсули, де діюча речовина змішана з інертним твердим розбавником - каоліном, карбонатом кальцію або фосфа том кальцію. Наступні приклади лише докладніше ілюструють винахід, ніяким чином не обмежуючи його обсяг. Приклад 1. Одержання поліморфної форми α мезилату 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол[2,3(1]піримидину 701г 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол [2,3d]піримидину, одержаного за способом, описаним [у WO 99/62518], суспендують у 4,5л метанолу, додають при перемішуванні розчин 240г метансульфонової кислоти у 750мл метанолу та одержують прозорий розчин. Суміш концентрують до 1900г, додають 5,5л ізопропанолу при кімнатній температурі та перемішують суміш 44год. Продукт фільтрують, промивають чотири рази кожний раз по 0,5 л ізопропанолу та суша ть 40год. при 95°С у 6 вакуумній сушарці, одержуючи 780г зазначеної сполуки кристалічної модифікації а. Приклад 2. Одержання поліморфної форми α мезилату 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол[2,3d]піримидину 2,00г 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амш-2феніл-7Н-пірол[2,3(1]піримидину (=6,50ммолів) розчиняють у 70мл ацетону при температурі флегми. Туди додають із перемішуванням при температурі флегми розчин 0,62г метансульфонової кислоти (=6,50ммолів) у 7мл ацетону. Реакційну суміш перемішують при температурі флегми 10хв. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, знявши нагрівальну сорочку. Одержану суспензію перемішують 1 год. при 2°С. Продукт відфільтровують, двічі промивають 5мл ацетону та сушать під вакуумом при 50°С 24год. Одержують 2,49г кристалічної модифікації α (вихід 95%). Поліморфну форму α також одержують із розчинників ацетонітрилу та 2-бутанону за аналогічною методикою. Приклад 3. Одержання поліморфної форми β мезилату 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол[2,3d]піримидину 2,00г 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол[2,3d]піримидину (=6,50ммолів) розчиняють у суміші 45мл ацетону та 5мл води при температурі флегми. Туди додають із перемішуванням при температурі флегми розчин 0,62г метансульфонової кислоти (=6,50ммолів) у 5мл ацетону. Реакційну суміш перемішують при температурі флегми 10хв. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, знявши нагрівальну сорочку. Одержану суспензію перемішують 45год. при кімнатній температурі. Продукт відфільтровують, двічі промивають 5мл ацетону та сушать під вакуумом при 50°С 24год. Одержують 2,26г кристалічної модифікації β (вихід 86%). Поліморфну форму β також одержують із розчинників ацетонітрилу з водою та 2-бутанону з водою за аналогічною методикою. Приклад 4. Перетворення поліморфної форми α мезилату 4-(4-trans-гідроксіциклогексил)амін-2феніл-7Н-пірол[2,3d]піримидину на поліморфну форму β 5302г поліморфної форми α мезилату 4-(4trans-гідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину перемішують у 20л етанолу та 2л води протягом 5 діб при температурі оточення. Продукт фільтрують та сушать при 70°С 40год. у сушарці з циркулюючим повітрям, одержуючи 3444г сполуки кристалічної модифікації β. Приклад 5. Методи аналізу Картини XRPD вимірюють на дифрактометрі з використанням монохроматичного випромінювання (напруга у трубці 40кВ, стр ум у трубці 40мА). ІЧ спектри записують на ІЧ спектрометрі з перетворенням Фур'є як затухаючий повний коефіцієнт відбиття (на кремнієвому кристалі) зі спектральним розділенням 2см -1 із використанням детектора з дейтерованим тригліцинсульфатом. 7 81806 Точки топлення визначають на диференційному скануючому калориметрі як температури початку ендотерми топлення, використовуючи алюмінієві тиглі на 40мкл із проколотою кришкою. Температурна програма: нагрівання від 25 аж до 300°С із темпом 10К хв.-1 в атмосфері N2 із витратою 60мл хв.- 1. Розчинність вимірюють методом трясіння у колбі за директивою ОЕСР при 25°С [OECD Guideline for testing of chemicals, №105 від 12 травня 1981p.]. Приклад 6. Розчинність 4-(4-transгідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину та поліморфних форм α та β його мезилатів Вимірювання розчинності 4-(4-transгідроксіциклогексил)амін-2-феніл-7Нпірол[2,3d]піримидину та поліморфних форм α та β його мезилатів в очищеній воді дає наступні результати: Сполука Основа Поліморф α Поліморф β Розчинність, мг/л 0,0059 77 18,5 8